免疫抑制剂治疗炎症性肠病(一)
免疫抑制剂治疗炎症性肠病(一) Subjectheadingsinflammatoryboweldisease/therapy;immunosuppressivea gents/therapeuticuse;azathioprine/therapeuticuse;cyclosporins/therapeut icuse
1990 年以前，有关免疫抑制剂治疗炎症性肠病
(in flammatoryboweldisease,IBD)的报道较少，且有争论；此后，关于免
疫抑制剂治疗IBD 的临床及实验研究进展较大；目前对这一问题多数
学者的意见渐趋一致，并认为硫唑嘌呤(azathioprine,AZA、6-巯基嘌呤
(6-mercaptopurine,6-MP)、环孢菌素(cyclosporine,CYC)、氨甲喋呤(methortrexate,MTX)疗效较好.
1AZA和6-MP
1.1临床疗效AZA的分子结构中55%是6-MP, 88%的AZA在体内很快经过亲核酶和巯基反应转变为6-MP,二者作用近似.EweKetal〔1〕报
道应用AZA1.0mg/kgd?3.0mg/kg d和安慰剂治疗42例克隆氏病(Crohn ' sdisease)4i其o有效率分别为76%和38%(P< 0.03), Candyetal
〔2〕治疗45例Crohn'病12mo和安慰剂组对照其有效率分别为56%
和10%(P< 0.001), Presentetal 应用6-MP1.0mg/kg d?1.5mg/kg d 和安
慰剂治疗72例Crohn'病12mo其有效率分别为72%和14%(P<0.01), Hawthorneetal 〔3 〕应用AZA 和安慰剂治疗溃疡性结肠炎
(ulcerativecolitis,UC)67例12mo 其有效率分别为64%和41%(P< 0.04);总之，AZA和6-MP治疗IBD中的Crohn'病和UC有显著疗效，但最少需用3mo~4mo,时间较长为不足之处，Sandbornetal〔4〕提出足够剂量静脉注射可缩短产生疗效的时间.
1.2副作用AZA和6-MP治疗IBD时可产生两种副作用，一是过敏性反应，可能系药物本身引起，有胰腺炎、发烧、皮疹、关节痛、恶心、腹泻等；二是非过敏性反应，可能系所用药物剂量和其他代谢产物所引起，如白细胞减少，血小板减少、感染、肝炎、恶变等.Conneletal 〔5〕在一组大系列治疗后患者的随访中报告：15%的患者发生副作用，其中胰腺炎占3%，骨髓抑制占2%，感染占7%，肝炎占0.3%，其他反应占2%，恶变发生率在3%~ 4%之间（但比对照组之恶变率低）.
1.3用药剂量和对副作用检测AZA和6-MP治疗IBD对照试验提示：产生疗效的药物剂量分别是
2.0mg/kg d ~ 2.5mg/kg d和1.0mg/kg d ~
1.5mg/kgd ?;如患者有白细胞和血小板减少时，应于开始用药之4wk
内每wk 查一次血常规和血小板，于用药之4wk~8wk 内应每2wk 查一次，尔后1mo~ 2mo 查一次;第一年内应每3mo~ 4mo 查一次肝功能，尔后4mo~ 6mo 复查一次，如临床疗效好且无副作用，可对上药连续使用
1a~ 2a 或更长时间.
2CYC
2.1临床疗效FeaganBGetal〔6-8〕应用低剂量CYC5mg/kgdpo，对三组
慢性活动期Crohn'和轻度Crohn'患者进行临床对照试验治疗，仅有35%~ 40%有效率；Brynskovetal〔9〕用高剂量CYC7.6mg/kgdpo，对急性Crohn'病进行临床对照试验治疗，治疗组有效率59%,安慰剂组为
32%，说明其疗效在两组之间有一定差异(P=0.03)；SandbornWJetal 〔10-12〕用po高剂量或ivCYC台疗急性炎症型和瘘管型Crohn'病也有一定疗效，但无对照组；LichtigerSeta〔l 13〕在一小样本报道中应用高剂量CYC(4mg/kgdiv或16mg/kgdpo)治疗经类固醇治疗无效的重症UC,治疗组有效率为83%,安慰剂组为10%,差异显著，说明高剂量CYCpc或注射对此类患者疗效满意，但目前po低剂量CYC治疗UC的
报道尚未见到；产生疗效的时间一般在2wk 之内.
2.2副作用SandbornWJ〔10〕指出：使用高剂量CYC治疗IBD时可产生以下副作用：肾功能不全占6%,高血压11%,机会菌感染3%,癫痫发作1%,感觉异常26%,震颤7%,头痛5%,牙龈增生2%,多毛症13%,静注过敏反应0.3%.
2.3用药剂量和副作用检测po低剂量CYC(< 5mg/kg治疗IBD无效，高剂量(如前所述)治疗IBD则有效，用药剂量应使CYC在血液浓度维持在251 ng/mL?350ng/mL之间；如静滴CYC时应每日一次或多次查血液中CYC 浓度(可用HPLC或单克隆RIA法)和血浆电解质，而poCYC时上述检查1次/wk即可，疗程中应使血肌酐V 30%,肌酐清除率保持在正常范围内，血胆固醇应v 120mg/dl，应用CYC时间不应超过6mo.
3MTX
3.1 临床疗效Chamoit-prieurCetal〔14-17〕报道MTX25mg/wk 肌注连续12wk或15mg/wkpo连续18wk,可使急性UC和Crohn '病得以缓解，且可减少类固醇激素的用量；KozarekRAeta〔l 18,19〕对一组小样本无对照组的研究报告显示：poMTX7.5mg/wk ~ 15mg/wk，于60wk后有40%UC和51%Crohn‘患者症状缓解，一般认为使用MTX2wk?8wk即可见效.
3.2副作用FeaganBGetal〔17〕报道：低剂量MTX(25mg/wk)肌注治疗
94例Crohn '病，出现副作用较早，包括：血清转氨酶升高占5%,恶心4%,皮疹1%,支原体肺炎1%; Aroraetal〔16〕报道poMTX治疗IBD 时经常出现恶心；GoodmanTAetal〔20-22〕报道低剂量MTX长期维持治疗IBD 可能出现肝纤维化/肝硬变；ScullyCJeta〔l 23〕指出长期使用
MTX还可能引起白细胞、血小板减少及骨髓抑制，其发生率约为10%?24%,但多数患者在发生轻度血细胞减少后暂时停用MTX，则即恢复.
3.3 用药剂量和副作用检测MTXpo25mg/wk 或肌注25mg/wk3 次,在12wk ?16wk 内每2wk?4wk 查一次谷丙转氨酶、血常规,尔后每4wk 复查一次血常规, 每4wk?6wk 查一次谷丙转氨酶, 用药仍是较安全的.
4 免疫抑制剂的联合应用
AZA/6-MP和MTX联合应用：由于AZA/6-MP和MTX在细胞内的代谢产
物半衰期太长、合用时会增加骨髓抑制的发生,目前尚未见联合使用
治疗IBD的报道，一般在停用MTX后最少观察2wk才能使用AZA/6-MP; CYC和MTX联合应用：二者合用易导致肾功能减退，故目前也未有二者联合使用的报道；但有学者指出：在用高剂量CYC治疗IBD时，当
病情缓解后可和AZA/6-MP联合进行维持治疗，但由于未见正式公开发表资料，我们认为对这种联合用药应采取慎重态度.
5 免疫抑制剂治疗IBD 的程序多数学者认为：对IBD 治疗应根据病情采用程序化治疗，即：开始时最好使用毒性最小的药物如柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸盐和甲硝唑，病情严重用上述药物无效时可选用激素治疗，如仍无效再用上述免疫抑制剂，如仍无效可考虑手术治疗；由于篇幅所限，现仅以常见的UC 为例，将其程序化治疗方案用图 1 表示于下，可参改. 总之，免疫抑制剂治疗IBD 的意见虽渐趋向一致，但尚未完全统一，多数学者认为对IBD 使用免疫抑制剂对部分患者是有效地安全的；AZA/6-MP在治疗难治性Crohn '病、瘘管型Crohn '病、激素依赖性UC和稳定性UC是有效的，但要特别注意在治疗过程中检测骨髓像；低剂量CYC治疗IBD无效，高剂量CYC治疗严重激素难治性UC严重激素难治性Crohn'、s瘘管型Crohn'病是有效的，CYC一般不用于稳定型Crohn、病或轻型UC的治疗；MTX治疗难治性UC稳定型Crohn's 病或UC的疗效尚不肯定，有待于进一步研究；无论使用哪一种免疫抑制剂，在治疗过程中都应认真观察其副作用，并定期检查血像、骨髓像及肝肾功能，尽量做到既有一定疗效又较安全.