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关于含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素临床评价的几点考虑

发布日期20061122

栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

标题关于含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素临床评价的几点考虑

作者杨进波

部门

正文内容

审评三部杨进波

摘要：本文结合含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素的国外研究

基础和国内开发现状，提出对国内该类抗生素开发临床评价的

几点考虑。

关键词：β-内酰胺酶抑制剂；复方抗生素；临床评价

我国β-内酰胺类抗生素应用非常普遍，针对耐药菌株的该类

抗生素的开发也一直是一个重点，其中包括与β-内酰胺酶抑

制剂组成的复方抗生素（以下简称复方抗生素）。该类抗生素

的研究在世界范围内并非主流，但我国却异常地活跃。现结合

国外该类抗生素的研究基础和进展，对国内复方抗生素开发的现状进行分析，并提出我们对该类抗生素临床评价的几点考虑。

一、复方抗生素的国外、国内现状

1、国外：分别查询FDA网站、57版PDR及Micromedex数据库等，获国外与克拉维酸钾、舒巴坦钠或他唑巴坦钠三种β内酰胺酶抑制剂组方的6种复方抗生素。

2、国内：除以上各品种之外，我国自2001年至2005年还申报了近60种新的组方或配比（不包括重复申报者），目前仍在增加。经查询CDE网站，大致列表如下（仅列出部分品种）。

二、复方抗生素立题依据的重要考虑

针对目前我国复方抗生素的开发现状，认为此类品种临床评价最重要的考虑因素仍在于立题依据，主要包括以下几点。

1、拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药。应提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广

泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。

2、应当考察该类抗生素的耐药机制。该类抗生素主要耐药机制包括细胞壁通透性降低、与青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力与结合率降低、产生β-内酰胺酶，以及细菌自溶酶缺乏。故首先应当深入研究该类抗生素的耐药机制，以表明耐药原因为产生β-内酰胺酶所引起。

此外，因β-内酰胺酶有多种亚型，某一β-内酰胺酶抑制剂只能抑制某些β-内酰胺酶。因此需提供试验数据说明目标耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。

3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。

三、复方抗生素临床试验评价的几点考虑

1、药代动力学的考虑

（1）抗生素与酶抑制剂人体药代动力学的同步性

由于复方抗生素的特殊性，开发时要考虑二者的药代动力学有很好的同步性，具体为：一为有效的比例谱；二为组织内有效的浓度；三为有效浓度所持续的时间。

如国外开发出的阿莫西林、哌拉西林、替卡西林与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方的分布容积、消除速率以及在感染部位的分布都有较好的同步性。

（2）药代动力学研究中对照药的考虑

复方抗生素既要考虑β-内酰胺酶抑制剂对单药的影响，又要考虑到单药对β-内酰胺抑制剂的影响，因此在比较药代动力学研究中应关注对照药的选择。一般认为，抗生素单药与β-内酰胺酶抑制剂最好同时作为对照药。

2、适应症定位

国外阿莫西林钠舒巴坦钠、替卡西林克拉维酸的适应症为：仅用于产β-内酰胺酶细菌引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。哌拉西林他唑巴坦的适应症为：仅用于对哌拉西林单药耐药、对复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。

鉴于复方抗生素的立题旨在解决β-内酰胺类抗生素耐药问题，所以其临床研究适应症应定位于对β-内酰胺类抗生素单药耐药而对复方敏感的产酶菌引起的感染。

3、病例入选标准

由于复方均为在已上市的β-内酰胺类抗生素单药基础之上组

方，而单药对单药敏感菌谱的抗菌作用业已证实，酶抑制剂也不明显增加其抗菌活性。如将单药敏感菌谱纳入临床研究就不能确切评价复方对单药耐药菌的疗效。更由于复方滥用于单药敏感菌谱会产生更大的选择性压力，因此不主张复方抗生素用于对单药敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染患者。

基于以上考虑并经多方讨论，我们在《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》（国食药监注[2006]44号）中对复方抗生素临床试验入选病例提出了几点要求，请结合参阅。

4、对照药的选择

一般认为，应选择国内已上市的、抗菌谱和适应症与试验药基本一致的药物为对照药。如果同品种不同配比制剂已经获准用于该适应症，可选择该制剂作为对照药。

5、疗效结果的分析和评价

FDA采用列表和图示的方式分析各种MIC90值的细菌的分布，评价临床疗效和微生物学疗效，重点评价含β-内酰胺酶的抗生素复方制剂对抗生素单药耐药的细菌的疗效。

因此认为，复方抗生素的疗效评价应包括临床疗效、细菌学疗效和综合疗效的分析和评价。尽量结合图表的形式清晰显示入选病例分离细菌的分布，按分离菌的种类及其MIC90值分别描述药物的临床疗效和微生物学疗效，阐述二者的一致性以及是否支持所申请的适应症。

6、安全性评价

与其它药物基本一致，应关注复方抗生素较单药不良反应的差异,是否存在毒性增大和产生新的毒性。

四、目前存在问题及分析

目前有若干该类复方抗生素已做完临床申报生产，经审评，大致存在以下问题（并不全面，仅供参考）。

1、Ⅰ期试验结果表明抗生素和酶抑制剂在人体内的药代动力学特征不能良好吻合，如消除半衰期等。本人认为应当分析二者人体药代方面的同步性，并分析组成复方制剂是否合理；并进一步分析二者有效浓度能够维持的时间，以保证两药在体内有药效上的协同作用。

2、Ⅱ和Ⅲ期试验中，纳入过多对单药敏感患者入选病例，不符合立题依据和试验入选标准。无法体现对抗生素耐药而对复方敏感感染患者的真实疗效，也会导致后续适应症定位不明。

3、对照药选择不当，如：对照药的抗菌谱和适应症与试验药差异较大；或为片面追求双盲，擅自更改对照药的用法用量等。这些情况均导致无法体现“对照”的作用和意义，影响到疗效和安全性的客观评价。

4、疗效总结和分析中，未分析产β-内酰胺酶阳性菌株分布情况，因此不能分析对这些病例的疗效情况。

5、安全性分析中，出现了抗生素单药没有的安全性问题，但

未予关注和分析。因此不能判定是否复方抗生素是否存在新的安全性问题。

6、同时申报多种规格，适用人群（如分轻、中和重度感染）和用法用量不完全一致，但仅进行一种规格的临床试验。本人认为应当针对不同的适用人群分别进行临床验证。

五、结语

总之，复方类抗生素的开发应遵循其自身的规律，首先应当明晰此类抗生素开发的目的，并在后续充分和系统的临床研究中进行阐明。

本文仅为个人观点，不代表药审中心对该类品种的最终处理意见，如有不妥之处请广大同仁批评指正。

β-内酰胺类抗生素简介

β-内酰胺类抗生素简介 52车间T班翟来生抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。

1.青霉素类抗生素青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N 1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合甲氧西林是第一个耐酸青霉素。耐酶青霉素广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林

β-内酰胺类抗生素

β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素考情分析三十五、β－内酰胺类抗生素 1.青霉素类（1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药注意事项（2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用熟练掌握掌握 2.头孢菌素类各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特点、临床应用及主要不良反应掌握 3.其他β －内酰胺类克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用了解【抗菌机制】繁殖期杀菌药对人类细胞无效一、青霉素类（一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素）【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；

3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）；混悬剂可延长作用时间。【抗菌谱】革兰阳性球菌革兰阳性杆菌革兰阴性球菌螺旋体注意：G－杆菌作用较弱！ 1）G球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。就是没有——G-杆破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清【不良反应】 1.过敏反应——尤其是过敏性休克怎么防？怎么治？（1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用；更换青霉素批号——应重新做皮试； ④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。（2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；

内酰胺类抗菌药物的比较

九、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素在抗菌谱、药动学和适应证上有哪些不同？答：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶是临床上最为常用的三代头孢菌素，抗菌谱均较广，对G—菌和耐酶的葡萄球菌均有较好的抗菌活性。但各自的侧重点不同，对G—菌中的肠杆菌科而言，头孢噻肟作用最强，其次为头孢他啶，头孢哌酮最差。对于铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌等不发酵杆菌来说，头孢他啶、头孢哌酮作用较强，而头孢噻肟最差。在药代动力学上，头孢他啶和头孢噻肟主要经肾排泄，对复杂的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周围炎的疗效优良。而70%的头孢哌酮，30%-40%的头孢曲松经肝胆系排泄，因此，这两药在肝胆中的浓度较高，适用于肝胆系感染。对肾功能不全的病人，这两药在剂量调整上不很严格，但由于经胆道进入肠腔中药物多，易发生消化系统的不良反应、菌群失调及二重感染。除了头孢哌酮外，其余药物对β-内酰胺酶较稳定，头孢噻肟经肝脏代谢后活性下降，在处理严重G—菌感染时需用较大剂量。头孢哌酮分子结构中存在一个四氮唑基团，可抑制肠道细菌合成维生素K，长期应用可因凝血酶原合成不足，有出血倾向。头孢哌酮难以透过血脑屏障。三代头孢菌素中以头孢曲松半衰期最长（7-8h），全日剂量可单次或分两次给药，脑脊液中的浓度较高，特别适用于G—菌引起的中枢神经系统感染，对淋球菌也有良好的抗菌活性，是治疗淋病的良好药物。头孢噻肟临床用于肠杆菌科细菌感染的治疗。头孢哌酮适用于不发酵杆菌引起的肝胆系感染。头孢曲松适用于各种G—菌引起的感染，尤其适用于肝胆系感染或合并有肾功能不全或肝功能不全的病人。头孢他啶临床可用于不发酵杆菌引起的感染，包括免疫缺陷者的感染。六、头孢拉定注射剂是不是一代头孢菌素注射剂中的最好品种？答：供注射用的一代头孢菌素主要有4个品种：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢拉定。总体上看，头孢拉定并不是最好的品种。对G+菌，如耐青霉素的葡萄球菌和某些G—菌来说，作用最强的是头孢唑林和头孢噻啶，其次为头孢噻吩，头孢拉定最差。同样剂量注射给药后，血药浓度最高的是头孢拉定，其次为头孢噻啶，最低的是头孢噻吩。蛋白结合率最低的是头孢拉定，因而，其游离的成分较高，发挥作用快，头孢唑林蛋白结合率最高，因而其作用较慢，但持续时间长。在肾毒性方面，头孢拉定最低，头孢噻啶最高临床已不用此药。头孢唑林与头孢噻啶单用时肾毒性不明显，但与强利尿剂或其他肾毒性抗菌药联用时，具有肾毒性。总的来说，一代头孢菌素注射剂中以头孢唑林为佳。由于目前所用的头孢拉定为精氨酸盐，不含钠离子，因而可安全地用于老人、小孩及心肾功能不全的病人，主要为肺炎和其他轻中度细菌感染。二、羧苄西林与哌拉西林对各种G—杆菌感染有效，为什么羧苄西林的使用越来越少？答：羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西林对G—杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗时，需要大剂量使用，其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用，本品所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄西林的使用越来越少。一、阿洛西林与美洛西林一般都为进口的广谱青霉素，价格较贵，为什么专家们常推荐使用价格较便宜的哌拉西林呢？答：哌拉西林、阿洛西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对不产酶的革兰阳性（G+）菌和各类革兰阴性（G—）菌都具有良好的抗菌作用。由于临床上上述药物主要用于各种G—菌引起的感染，而对G—菌又以哌拉西林的作用为最强，故临床上多选用哌拉西林。

β-内酰胺类抗生素药

β-内酰胺类抗生素药考情分析【抗菌机制】繁殖期杀菌药对人类细胞无效一、青霉素类（一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素）【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度； 3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达

到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）；混悬剂可延长作用时间。【抗菌谱】革兰阳性球菌革兰阴性球菌革兰阳性杆菌螺旋体注意：G-杆菌无效！ 1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。【临床应用】敏感菌所引起的感染—— 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清【不良反应】 1.过敏反应，尤其是过敏性休克怎么防？怎么治？（1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用，更换青霉素批号应重新做皮试；警惕个别人在皮试过程中出现休克； ④备好抢救药品（肾上腺素）； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后观察30min，无反应后方可离去。（2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生； 3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。

详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂

详解β-内酰胺类抗生素和β - 内酰胺酶抑制剂详解β - 内酰胺类抗生素和β -内酰胺酶抑制剂一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β - 内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β -内酰胺酶。β- 内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β - 内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β - 内酰胺类抗生素/ β- 内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。二、主要β -内酰胺酶及β - 内酰胺酶抑制剂 β- 内酰胺酶是由细菌产生的能水解β - 内酰胺类抗生素的一大类酶。β -内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush 分类法），将β - 内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β -内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β - 内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β - 内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述 2 种方法建立的分类方法。

超广谱β - 内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β -内酰胺类抗生素的β - 内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。这类酶可被β - 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。到目前为止，全世界共发现了200 余种ESBLs。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5 大类型。头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头孢菌素酶可以被β - 内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR- 1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β - 内酰胺酶，分别属于Ambler 分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶， B 类为金属酶，以锌离子为活性中心。 A类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括SME、NMC和IMI 酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年

β-内酰胺类抗生素的应用

β-内酰胺类抗生素的应用基础医学院 13级临床本科8班柳智雨201350471 摘要抗菌药物是防治为生物感染的重要物品。微生物感染，大部分疗效是通过抗菌药物治疗获得的；一般也可通过药物来预防感染，但是如果不合理使用，则难以达到防治目的，而且还可能给患者带来不可知的危害。医疗工作中应对基础学科和密切相关的边缘学科做到融会贯通，使之相互依托，以求起到防治感染性疾病的协同作用。抗菌药物是枪炮、弹药，医疗工作者是指挥官，能否打胜仗、能否治好病人，两者都是关键。本篇综述就从多方面讨论一下临床抗菌药物的应用。关键词 β-内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素正文抗菌药物是临床上应用非常广泛的一类药物，可涉及到各个科室。抗菌药物的分类依据不同其名称也不同。根据来源可将抗菌药物分成抗生素和化学合成抗菌药物；根据抗菌效果可以分成抑菌剂和杀菌剂等；本文主要是按照药物的化学结构分类来介绍代表药或最常用药在临床上的应用的。细菌细胞的基本结构为细胞壁、细胞膜、细胞浆（含核糖体、质粒、线粒体等）及核质。不同抗菌药物分别可作用于不同环节，与细菌细胞基本结构发生作用，影响其功能和合成，发挥抗菌作用。基本机制就是1.干扰细菌细胞壁合成，2.损伤细胞膜，3.影响细菌蛋白质合成，4.抑制细菌核酸合成，5.其他机制例如抑制细菌核酸代谢。 β-内酰胺类抗生素是指化学结构式中含有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，感染细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及作用靶位PBPs的亲和力有关。药效特征呈时间依赖性，治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。 1.青霉素类抗生素具有高效、低毒、价格便宜等特点，目前仍是临床上广泛应用的抗生素之一。【适应症】青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌效果较青霉素差，适用于敏感格兰阳性球菌引起的轻症感染。耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素相仿，但对青霉素酶稳定，主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染，如败血症、脑膜炎等。广谱青霉素类使用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染和胃肠道感染等。其中氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。【过敏问题】此类药物易发生过敏反应，无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类药物过敏史、其他药物过敏史以及过敏性疾病史，必须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并

β-内酰胺类抗生素及非典型类

第一节β-内酰胺类基本结构特征：（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。（5）都具有旋光性，青霉素：2S、5R、6R 头孢霉素：6R、7R （6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素钠母核上3个手性碳2S,5R,6R 1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 2、性质不稳定：内酰胺环不稳定酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏（1）不耐酸不能口服（2）碱性分解及酶解（3）半衰期短解决办法有三种： ①排泄快，与丙磺舒合用 ②羧基酯化，缓慢释放 ③与胺成盐延长时间（4）过敏反应生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

交叉过敏，皮试后使用！青霉素的缺点： ①不耐酸，不能口服 ②不耐酶，引起耐药性 ②抗菌谱窄 3、发展半合成青霉素（词干西林）：（1）耐酸青霉素 6位侧链具有吸电子基团（2）耐酶青霉素侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻（3）广谱青霉素侧链引入极性大的基团，如氨基半合成青霉素（二）氨苄西林化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物 4个手性碳，临床用右旋体（1）性质同青霉素，可发生各种分解（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素（三）阿莫西林

内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素第一节β-内酰胺类抗生素一、概述:β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类(Carbapenems)、单环β－内酰胺类(Monobactams) （二）种类： 1．青霉素类与头孢菌素的结构共性及区别均含内酰胺环，张力大、易水解均含COOH，酸性、与碱可成盐不同点：杂环不同侧链改变点位不同药代及抗菌活性区别抗菌谱不同（三）青霉素类： 1．天然：PG、PV、PN 2）化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂

双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)。青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与β-内酰胺环稠合而成. 3）性质：青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末， β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。 β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

β-内酰胺类抗生素的作用机制总结

β-内酰胺类抗生素的作用机制摘要抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用，随着抗生素研究的发展，目前，抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。抗生素不仅用于细菌感染，还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，本文通过介绍β-内酰胺类抗生素的化学结构来说明β-内酰胺类抗生素的作用机理，为β-内酰胺类抗生素的使用提供参考。关键词：抗生素；化学结构；头孢 I

Abstract Antibiotics are generally refers to the chemical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics. Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin II