猪白细胞抗原复合体Ⅰ类和Ⅱ类研究进展
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猪白细胞抗原复合体Ｉ类和Ⅱ类研究进展
综述
莫斯科，房永祥，冯海燕，景志忠
中国农业科学院兰州兽医研究所，家畜疫病病原生物学国家重点实验室，农业部兽医公共卫生重点实验室，甘肃省动物寄生虫病重点实验室。甘肃兰州７３００４６
［摘要】猪主要组织相容性复合体又称猪白细胞抗原复合体（ＳＬＡ），是猪基因组中基因密度最高的区域之一，也是多态性最高的区域。许多研究表明ＳＬＡ在抗原提呈及免疫调节等方面起着重要的作用，其基因及基因组学研究在以猪为替代模型的人一猪器官移植、癌症、变态反应、猪的生产数量性状及对感染性疾病的应答、疫苗研制等方面都是热点。我们就目前Ｉ类和Ⅱ类ＳＩＡ分子功能基因多态性及与机体免疫水平、抗病育种和生产性状的相关性作一综述。
［关键词】猪白细胞抗原；多态性；抗病育种；免疫水平
［中图分类号】￥８５２．４【文献标识码］Ａ［文章编号】１００９－０００２（２００９）０４－０８９５—０６
ＡｄｖａｎｃｅｓｏｎＣｌａｓｓＩａｎｄｌＩｏｆｔｈｅＳｗｉｎｅＬｅｕｋｏｃｙｔｅＡｎｔｉｇｅｎ
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［Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｓｗｉｎｅｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘｏｒｓｗｉｎｅｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ（ＳＬＡ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｇｅｎｅ－ｄｅｎｓｅａｎｄｔＩＩｅｍｏｓｔｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｒｅｇｉｏｎｓｉｎｔｈｅｓｗｉｎｅｇｅｎｏｍｅ．Ｍａｎｙｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｉｎｄｉｃａｔｅｉｔｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａ－ｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．ＳＬＡｇｅｎｅａｎｄｇｅｎｏｍｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｉｎｓｗｉｎｅｍｏｄｅｌｓｏｆｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｃａｎｃｅｒａｎｄａｌｌｅｒｇｙ，ａｎｄｉｎｓｗｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｒａｉｔｓａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｖａｃｃｉｎｅｓａｒｅｈｏｔｓｐｏｔｓｅｕ丌ｅｎｆｌｙ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅ—ｖｉｅｗ，ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｋｎｏｗｌｅｄｇｅｏｆｔｈｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＳＬＡｃｌａｓｓＩａｎｄＩＩｍｏｌｅｃｕｌｅａｎｄｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｔｈｅｏｒｇａｎｉｓｍｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｔｉ—ｄｉｓｅａｓｅａｎｄｂｒｅｅｄｉｎｇａｎｄｅｃｏｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｓｗｉｎｅｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ；ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ａｎｔｉ—ｄｉｓｅａｓｅａｎｄｂｒｅｅｄｉｎｇ；ｉｍｍｕｎｅｌｅｖｅｌ
家畜疾病的频繁暴发，对农业和人类的健康造成了较大的危害。随着世界各国对动物性食品安全要求的不断提高，以及现代化养猪安伞生产的需要，抗病育种已经成为猪育种研究的热点之一。猪白细胞抗原复合体（ｓｗｉｎｅｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＳＬＡ）与猪的抗病性和易感性之间有着十分密切的关系，从而成为疾病抗性和易感性的候选基凶标记，是家畜免疫遗传学和抗病育种最为重要的部分。此外，在人一猪器官移植模型的研究中，免疫系统的移植排斥反应是不可忽视的一个重要问题。近年来，随着抗病育种研究的深入及ＳＬＡ基因组测序工作的完成，我们对免疫系统的调节机理及其相关免疫功能分子的理解也越来越深入。Ｉ类和Ⅱ类ＳＬＡ分子基因在疾病抗性和疫苗创制、等位基因的多态性及其与疾病和其他重要生产性状相关性方面备受关注。
１ＳＬＡＩ类和ＳＬＡⅡ类基因组区域的结构
ＳＬＡ基因组位于７号染色体，包括３个主要的基因簇，即ＳＬＡＩ类、ＳＬＡⅢ类和ＳＬＡＩＩ类区域，它们的跨度分别为１．１、０．７和０．５Ｍｂ，是哺乳动物主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）基因组中最小的一个，也是一个跨越着丝粒的ＭＨＣ（图Ｉ）。ＳＬＡＩ类和ＳＬＡⅢ类区域位于７ｐ１．１短臂，ＳＬＡＩＩ类区域定位于７ｑ１．１长臂。研究发现，整个ＳＬＡ基因组区域含有超过１５０个基因位点，其中１２１个基因具有功能Ｉ”。
在ＳＬＡＩ类基因区域中，基囚的基本排列顺序为ＳＩＡ－４、ＳＬＡ一２、ＳＬＡ一３、ＳＩ。Ａ一９、ＳＩ．Ａ一５和ＳＬＡ—ｌ，而ＳＬＡ一６、ＳＬＡ一７和ＳＬＡ一８则位于ＳＬＡＩ类基因区域末端，ＳＬＡ一１１位于经典的Ｉ类基因簇，但具有功能且持续表达的只有ＳＬＡｌ类经典基因ＳＬＡ一１、ＳＬＡ一２、ＳＬＡ一３，其他多为假基因。越来越多的证据表明，一些ＳＬＡ单倍型具有ＳＬＡ一１重复位点１２１。ＳＬＡＩ类区域与人ＭＨＣＩ类区在整个基因组结构上存在较大的差异。
ＳＬＡＩＩ类区域存在几个能表达ＳＬＡｌＩ类抗原蛋白的基因位点，为ＳＬＡ—ＤＲ、ＳＬＡ—ＤＱ、ＳＬＡ—ＤＭ和ＳＩ．Ａ—ＤＯ，分别编码Ｏｔ和Ｂ链。基因表达的顺序分别为ＤＲＢｌ、ＤＱＡ、ＤＱＢｌ、ＤＯＢｌ、ＤＭＢ、ＤＭＡ和ＤＯＡ。而ＤＲＢ２、ＤＲＢ３、ＤＲＢ４、ＤＲＢ５、ＤＱＢ２、ＤＯＢ２和ｗＤＹＢ为假基因。遗传进化分析发现，ＳＬＡ１１类基因与人ＨＬＡⅡ类基凶具有较高的同源关系［３１。
［收稿日期］２００９－０５－１９
［基金项目］国家内然基金（３０８７１８８４）；
中央级公益性科研院所专项资金
［作者简介］莫斯科（１９８３一），男，硕士研究生
［通信作者］景志忠，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｚｈｉｚｈｏｎｇｊ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎｌ．ｃｎ
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图ｌＳＬＡＩ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因物理结构图
２ＳＬＡＩ类和Ⅱ类基因的组织表达及与机体免疫水平的相关性
ＳＬＡＩ类和Ⅱ类基因在不同组织的表达谱与机体免疫水平有直接的相关性。ＭＨＣＩ类抗原广泛分布于大部分有核细胞的表面，但近年来发现胰腺的外分泌区、滋养层细胞、角膜内皮细胞却不含ｌ类ＭＨＣ分子。此外，在不同的器官、组织和细胞上ＭＨＣ分子浓度也有较大的差别，在器官中的含量由高到低依次为脾、肺、肝、肾和心脏。而ＳＬＡⅡ类抗原的分布有较大局限性，主要集中分布在具有免疫调节－作用的Ｂ淋巴细胞和抗原递呈细胞（ＡＰＣ）。
ＳＬＡ在免疫细胞巾具有较高的浓度足机体免疫水平的直接表现，巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞的活性越高，经典的ＳＬＡ基因的表达水平越高。巨噬细胞和Ｂ细胞都表达ＳＬＡ—ＤＲ和ＳＬＡ—ＤＱ，而前Ｂ细胞表达高水平的ＳＬＡ—ＤＲｌ４Ｊ。Ｔ淋巴细胞则表达高水平的ＳＬＡ—ＤＲ和ＳＬＡ—ＤＱ，ＣＤ８＋Ｔ细胞偏好于表达Ⅱ类抗原基因。而且Ｔ淋巴细胞表达ｓＬＡ—ＤＲ要比ＳＬＡ—ＤＱ多，在ＣＤ８＋Ｔ细胞中Ⅱ类抗原还优先表达。此外，ＣＤ４一ＣＤ８＋和ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ细胞也表达Ⅱ类抗原基因。骨髓母细胞低水平表达ＳＬＡＨ类分子，而ＳＬＡＩ类分子则同时表达于分化和未分化的细胞四。外周血单核细胞和抗原递呈细胞则主要表达ＳＬＡｌＩ类抗原分子，但体内的一些黏膜如小肠固有层的抗原递呈细胞，通过产生相关的细胞刺激凶子而表达ＳＬＡⅡ类分子［６１。
经典的ＳＬＡ基因主要高表达于免疫系统和消化系统，尤其在免疫系统中，脾、胸腺、支气管淋巴结等组织富含免疫细胞。消化道肠道黏膜也高表达经典ＳＬＡＩ类和ＳＬＡⅡ类基因。姜范波等ｒ７ｌ通过比较丹麦长亡Ｊ猪和中国二花脸猪若十组织的不同发育阶段ＳｌＡ表达水平，发现经典的抗原递呈基因高表达于免疫组织和消化道的中段。除空肠外，二花脸猪的其他组织抗原呈递基因的表达水平均高于丹麦长白猪。此外还发现二花脸猪淋巴腺的经典ＳＬＡⅡ类基因、脾的ＳＬＡＩ和经典ＳＬＡＨ类基因表达水平均明显高于丹麦长白猪。这可能证明了ＭＨＣ基因在多种组织的
高表达是二花脸猪高抗逆性的基础，而丹麦长白猪ＭＨＣ基因在空肠的高表达可能是高生长速度的基础。正是由于经典ＳＬＡＩ和ＳＬＡⅡ类基因高表达于免疫细胞中，二花脸的淋巴腺和脾脏中免疫细胞的数量和活件都高于长白猪，从而表明，在免疫细胞中ＳＬＡ的高浓度表达是机体免疫水平的直接表现。此外，Ｇｏｎ．ｚａｌｅｚ—Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ等［ｓｌ的研究也证实，肾上腺皮质表达ＭＨＣⅡ类分子的细胞主要是巨噬细胞，ＳＬＡ基因在猪肾上腺的高表达反映ｒ该组织中巨噬细胞的高数量和高活性，通过巨噬细胞影响肾上腺的功能，从而影响猪的抗逆性和免疫水平。
总之，ＳＬＡＩ类和ＳＬＡＨ类分子在免疫系统相关的器官、组织和细胞中都具有较高水平的表达，是机体免疫水平的重要表现，也町能是影响猪的抗逆性、高生长率和免疫水平的主要因素。这对于抗病育种至关重要。彳日不同的免疫细胞间对ＳＬＡ的表达具有一定的偏好性，这可能与不同的器官和组织具有不同的功能有关。
３ＳＬＡＩ类和Ⅱ类基因的多态性
在ＭＨＣ分子抗原递呈方面，杂交优势个体比纯合子个体能递呈范罔更广的抗原肽。受超显性选择或杂合子优势的影响，经过与不同抗原的接触，机体在进化过程中逐渐形成了应对多样性抗原的潜能，于是ＳＬＡＩ类和ＳＬＡｌＩ类分子成为哺乳动物中最具有遗传多态性的基因。近年来的研究表明，具有ＳＬＡ不同基因型的猪对疾病的抵抗能力有差异。因此，研究ＳＬＡ基因型与疾病抗性间的关系，将对猪的抗病育种具有重要的指导意义。
３．１ＳＬＡｌ类基因的多态性
ＩＰＤ—ＭＨＣＳＬＡ数据库共收录了１１６个经典的ＳＬＡＩ类等位基因和１３个非经典的ＳＬＡＩ类基冈，其中ＳＬＡ—ｌ、ＳＬＡ一３和ＳＬ～一２具有高度多态性。在１２个ＳＬＡ一１等位基因簇中含４４个等化基因，在１４个ＳＬＡ一２等位基因簇中含４６个等位基因，在７个ＳＬＡ一３等位基因簇中含２６个等位基因。ＳＬＡＩ类基因的高度多态佗点主要集中在第２和３外显子，组成了ＳＬＡＩ类分子绑定抗原肽的结合槽，主要参与抗原肽递挚或与Ｔ细胞受体结合。
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莫斯科等：猪白细胞抗原复合体Ｉ类和Ⅱ类研究进展
此外，还发现在一些ＳＬＡＩ类等位基因中存在着序列长度的多变性。
自从１９８７年，Ｓｉｎｇｅｒ等在ＮＩＨ小型猪纯合近交系中得到了７个ＳＬＡＩ类基因，且其中３个得到Ｒｅｎａｒｄ等证实为ＳＬＡ一１、ＳｌＡ一２、ＳＬＡ一３的等位基因后，ＳＬＡＩ类等位基因的研究得到了较大的发展。Ａｎｄｏ等［９１为了研究ＳＩＡＩ类基因的遗传多样性，通过ＲＴ—ＰＣＲ在３个品种小型猪及１个杂交品种中扩增』，ＳＬ～一ｌ、ＳＩ．Ａ一２、ＳＬＡ一３的第一外显子、第二外显子和大部分的第－－５＇ｂ显子序列。发现了４个ＳＬＡ一１等位基因、８个ＳＬＡ一２等位基因、７个ＳＬＡ一３等化基因，其中１２个为新的等位基冈。通过进化树聚类分析，发现与ＳＩ．Ａ一３相比，ＳＬＡ—ｌ和ＳＬＡ一２基因具有更近的亲缘关系。此外，选择压力作用的主要位点为单个氨基酸化点，其中１０个阳性选择位点化于抗原识别区。结果还表明ＳＬＡＩ类分子与ＨＬＡＩ类分子选择压力相近，但它们在几个抗原结合位点和细胞毒性Ｔ细胞的识别位点上存在差异。Ｓｍｉｔｈ等【１０ｌ用ＲＦＬＰ技术对Ｙｕｃａｔａｎ和ＮＩＨ猪群ＳＬＡ进行了分型，通过构建脾脏细胞ｃＤＮＡ文库，对ＳＬＡ—ｌ、ＳＬＡ一２和ＳＩ。Ａ一３进行扩增。共发现了１６个新的等位基因，其中４个为ＳＬＡ一１基因，５个为ＳＬＡ一３基因，７个为ＳＬＡ一２基因。Ｃｈａｋ等【“１通过ＰＣＲ—ＳＳＰ对Ｍｅｉｓｈａｎ猪群进行分型，共发现１３个新的ＳＬＡｌ类（ＳＬＡ—ｌ、ＳＬＡ一２和ＳＬＡ一３）等位基因，其中５个为ＳＬＡ—ｌ基因，４个为ＳＬＡ一２基因，４个为ＳＬＡ一３基因。Ｔａｎａｋａ等【‘日发现、在不同的单倍型ＳＩＡ中，经典的Ｉ类分子基因中存在着不同的基因他点，特殊的单倍型基因组被命名为Ｈｐ一１．０（Ｈ０１），可能因为受到了Ｉ类基因邻近的重复序列的干扰。Ｃｈｅｎ等【１３１通过Ｒ１ｒ－ＰＣＲ分别扩增了６个巴马猪、贵州香猪、云南版纳猪Ｐｌ和Ｐ１４ｅＤＮＡ序列，其中有６个为新的等位基因，３个猪种各有２个新的等位基因分布。此外，通过与ＨＩ．Ａ—Ａ＊０２０１的氨基酸序列进行问源性比较发现，ＳＬＡＩ类基因与ＨＬＡ的同源性高于小鼠（Ｈ一２Ｄｂ／Ｈ一２Ｋｂ）。
此外，对我国特有的五种山猪的研究也多见报道。吴群等【１４１利用ＲＴ—ＰＣＲ扩增ｒ近交系五指山猪ＳＬＡ经典Ｉ类Ｐｌ和Ｐ１４共２个新的等位基冈。孙俊丽等【ｌ习就了ｊ＝指山猪近交系群体ＳＩＡ一３基因的分布结构及特性进行了探讨，利用４对引物，采用ＲＴ—ＰＣＲ进行扩增，发现ｒ９个新的ＳＬＡ一３等位基因，但它们的核苷酸变异较少，氨基酸序列与人相比具有较高的保守性。
非经典ＳＬＡ一６基因具有单态性，Ｉｆｌｉ９个ＳＬＡ一６等他基因问存在罕见的核苷酸置换现象。目前ＳＬＡ一７和ＳＬＡ一８基因分别只有２个等位基因，但ＳＬＡ一７有８个核昔酸位点存在着多态性，ＳＬＡ一８有７个核苷酸位点存在多态性。
３．２ＳＬＡⅡ类基因的多态性
迄今共发现了１６７个ＳＩ．ＡⅡ类等ｆ诳基因，其中１２８个编码１３链，３９个编码ｄ链，其多态性主要集中在第二外显子的编码序列。ＳＬＡ—ＤＲＢｌ和ＳＬＡ—ＤＱＢｌ基因组位点具有很高的多态性。１４个ＤＲＢｌ基因簇中含有８２个等位基因，９个ＤＱＢｌ基因簇中含４４个等位基因。ＳＩＡ—ＤＱＡ处于中等程度的多态性，具有２０个等位基因。与ＨＬ＾Ｌ—ＤＲＡ相似，ＳＬＡ—ＤＲＡ具有有限的多态性（仅１３个等化基因）。与ＳＬＡＩ类基因组相似，在一些ＳＩ．ＡＩＩ类等位基因中存在着序列长度的多态性【１６１。
Ｓｍｉｔｈ等ＩｌＯｌ利用ＲＦＬＰ技术对Ｙｕｃａｔａｎ和ＮＩＨ猪群进行了分型，通过构建脾脏细胞ｅＤＮＡ文库，扩增了ＳＬＡ—ＤＲＢＩ、ＳＬＡ—ＤＲＡ、ＳＬＡ—ＤＱＡ和ＳＩＡ—ＤＱｍ，共发现ｒ２５个新的等位基因。
其中６个ｓＬＡ—ＤＲＡ、６个ｓＬＡ—ＤＲＢｌ、７个ＳＬＡ—ＤＱＡ、６个ＳＬＡ—ＤＱ８１。Ｃｈａｋ等ＩｌｌＪ通过ＰＣＲ—ＳＳＰ技术对Ｍｅｉｓｈａｎ猪群ＳＩ．Ａ进行分型，共发现６个新的ＳＬＡⅡ类（ＳＬＡ—ＤＱＢｌ和ＳＬＡ—ＤＲＢｌ）等佗基因，其中３个为ＳＬＡ—ＤＱＢＩ，３个为ＳＬＡ—ＤＲＢｌ，为准确深入研究ＳＬＡ的等位基因和单倍型提供了良好的技术支持。吴群等嗍利用ＲＴ—ＰＣＲ扩增了近交系五指山猪ＳＬＡ经典Ⅱ类ＤＱＡ、ＤＱ８、ＤＲＡ和ＤＲＢ共４个新的等位基因。孙俊丽等【１７１利用ＰＣＲ扩增ＳＬＡ—ＤＲＡ和ＳＬＡ—ＤＲＢ基因的第２外娘子序列，并用ＳＳＣＰ检测其等位基因数，发现１个新的ＤＲＢ等位基因，ＤＲＡ第２外显子有很强的保守性，而ＤＲＢ基因呈现出高度的多态性。
此外，ＳＬＡｌＩ类基因外显子２直接编码抗原结合区，该区具有高度多态性，是ＳＩ．ＡⅡ类等位基因的研究晕点。Ｆｅｄｅｒｉｅａ等嗍就欧洲野猪ＳＬＡ—ＤＲＢｌ外显子２等位基因进行了克隆，在５７个野猪个体中共克隆了１８个不同的等位基因序列，高度的非同义置换率表明，ＳＩ。Ａ—ＤＲＢＩ外显子２位点上受到平衡选择的作用，具有丰富的等位基因。丁栋等㈣对中国大陆野猪ＳＬＡ—ＤＲＢ基因外显子２序列的变异进行了分析，在１３５头野猪样本中检测到１５种ＳＬＡ—ＤＲＢ基因外显子２序列，此位点受到平衡选择的强烈作用。在野猪群体中还发现了许多独有的等位基因。方美英等［２０１利用ＰＣＲ—ＲＦＬＰ技术对３８个中国猪种、２个中国野猪种和３个外国猪种的ＳＩ．Ａ—ＤＱＢ基因外显子２进行了检测，发现在ＳＬＡ—ＤＱＢ基因外显子２的位点上具有高度多态性，１０个基因型中共有４个等位基因。李华等田Ｊ运用ＰＣＲ—ＳＳＣＰ和克隆测序对中国部分猪种的ＳＬＡ—ＤＱＢ基因外显子２进行多态性分析，发现有功能的ＤＱＢ基因有６８个新等位基因。
总之，关于ＭＨＣ多态性研究所得到的数据都在很大程度上表明，ＭＨＣ的多样性是在长期进化的过程中，对作用于脊椎动物免疫系统的识别并清除外来侵入的寄生虫及微生物能力的一种选择压力反应。抗原呈递的分子，无论是ＭＨＣＩ类还是Ⅱ类，都是由多个基因位点所编码的，而这种多等位基因多态性有利于各物种对其所处的恶劣环境及病原微生物的抵抗。在长期的病原微生物威胁和特殊的地理环境的双重选择压力下，形成了与各种环境相适应的各地方猪种，也形成了各物种所特有的等位基因多态性现象。
４ＳＬＡＩ类和Ⅱ类基因与疾病的相关性
动物个体对疾病的易感性或抗性差异很大，具有ＳＬＡ不同基因型的猪对疾病的抵抗能力有差异，寻找不同ＳＬＡ基因型与疾病抗性能力之间的关系，找出与疾病抗性的相关候选基因，在分子水平上对动物进行选择及疾病的控制，对猪的抗病育种具有重大指导意义。
ＳＬＡ与自身免疫水平和抗感染能力具有相关性。人类约３０％的ＭＨＣ功能基因与疾病相关，它们分别编码相应的功能免疫分子。相关性研究表明，人和猪及其他脊椎动物Ｉ类和Ⅱ类分子等位基冈在抗病毒性、细菌性和寄生虫性等疾病中起着间接或直接的作用。研究表明，人ＣＤ４＋Ｔ细胞通过间接的抗原递呈途径识别猪的异种抗原，且主要为ＳＬＡＩ类分子所识别。此外，ＳＬＡ与自身免疫性疾病及免疫系统的发育方面的相关性研究都是一个很好的参照模型，如食物源性过敏性反应和以脂质体或其他类脂（化合）物来源为基础的毫微粒超敏性反应研究等［２２－２３］。
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ＳＬＡ基因是免疫反应、疾病感染和疫苗应答反应等方面的最蕈要的决定因素，ＳＬＡ对免疫反应和疾病感染有着广泛的影响。揭示不同的ＳＬＡ单倍型与动物抗病力的强弱、免疫应答能力问的关系，对于各种动物的抗病育种研究具有极为重要的作用。Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ等阻ｌ证实，美国５个猪种对支气管败血巴氏杆菌的免疫应答处于ＳＥＡ的控制下。Ｍａｌｌａｒｄ等１２．５１发现，８周龄的ＮＩＨ小型猪血清中ＩｇＧ水平的５６％～６２％的变化来自遗传囚索，具有ｄｄ、ｄｇ和鹄单倍犁的猪与血清ｉｓＧ高水平相关，且能对绵羊红细胞、鸡蛋白溶菌酶及一种提纯的结核菌素蛋白衍生物产生更多的抗体。这些单倍型的猪都具有Ⅱ类基因的ｄ单倍型，这些证实了Ⅱ类基闪在调节免疫应答上可能具有重要作用。Ｌａｃｅｙ等１２６１使用离体培养技术研究发现，ＮＩＨ小型猪的某些单倍型与４和８周龄仔猪外周血单核细胞吞噬和杀伤鼠伤寒沙门菌和金黄色化脓葡萄球菌的效应显著相关。Ｌｕｍｓｄｅｎ等［２７１进行的体外试验证明，ＳＬＡ控制着抗细菌性反应。Ａｐｐｌｅｙａｒｄ等【捌用放线肺炎杆菌疫苗进行免疫，发现与注射小剂量放线肺炎杆菌相比，效果明显不一样，后者得到ｒ完伞的保护，且ＳＬＡ—ＤＲ和ＳＬＡ—ＤＱ在ＣＤ４：ＣＤ８Ｔ细胞的表达有显著变化。有利于得到相关的保护。
越来越多的证据表明ＳＩＡ与各种寄牛虫的感染及对其免疫应答的强弱具有相关性。Ｂｕｇａｒｓｋｉ等１２９１发现ＳＬＡ相关基因调节着食物源性旋毛虫等肠道性寄生虫的首次和二次免疫应答，但对鼠弓形虫的感染却没有类似的调节．。Ｄｕｂｅｙ等【螂证实ＮＩＨ小型猪对旋毛虫具有抗性。Ｍａｄｄｅｎ等口１Ｊ观察到了具单拷贝的ａ单倍型与幼虫景降低有关，但似乎还存在一个第二位点，且对第二次感染介导增强抗包囊肌肉幼虫活性的机理还不清楚。Ｓｏｌａｎｏ等阎在人刚地弓形虫感染猪的模型中发现，在早期感染实验中ＳＩＡ—ＤＱ显著增加表达，与抗寄生虫的免疫反应水平警正相关性。
ＳＬＡ表达的强弱与其控制病毒感染的能力同样具有相关性。Ｇｏｎｚａｌｅｚｔ３４进行的离体试验表明，ＳＬＡ控制着疾病的感染，如非洲猪瘟。但在经典猪瘟病毒（ＣＳＦＶ）感染动脉上皮细胞的模型中，并没有导致ＳＬＡ一１１、黏附分子及共刺激分子的变化，而增加了ＩＬ－ｌａ和ＩＬ－６ｍＲＮＡ的表达，但Ｂａｕｈｏｆｅｒ等跚证明致病性ＣＳＦＶ能刺激树突状细胞（ＤＣ）的成熟及ＣＤ８０／８６和ＳＬＡⅡ的表达。Ｂａｕｔｉｓｔａ等阿在口蹄疫病毒（ＦＭＤＶ）感染试验中发现，感染病毒的猪皮肤ＤＣ卜ＳＬＡ的表达并没有变化，而攻毒后未造成感染的猪体内发现，ＤＣ贮存和分泌ＩＦＮ一仪抵抗病毒的感染。Ｇｅｍｅｒ等１３６１用ＦＭＤＶ特异抗原肽刺激了ＳＬＡⅡ类限制性辅助Ｔ细胞的增殖。Ｆｌｏｒｉ等网利用微点阵技术研究ＳＬＡ与伪狂犬病病毒及其相应症状的关系，发现包括ＳＬＡｌａ在内的ＳＬＡＩ类分子表达被下调，这可能与病毒的免疫逃避有关。Ｎｉｅｌｓｅｎ等哪Ｉ用猪牛殖与呼吸综合征病毒（ＰＲＲＳＶ）感染猪的子宫，发现在外周血中表达ＳＬＡ１Ｉ类分子的免疫细胞数萤增加。同时ＰＲＲｓＶ在单核细胞衍生的树突状细胞中的复制导致ＳＬＡＩ类和Ⅱ类分子表达减少，从而阻碍Ｊ，正常的抗原递早。
ＳＬＡ特定的单倍型也与一些癌症的发生有关。Ｂｌａｎｇｅｒｏ等嗍和Ｔｉｓｓｏｔ等［４０ｌ对分离的黑色素细胞的分析证实，Ｓｉｎｃｌａｉｒ猪恶性皮肤黑色素瘤存在一个２位点模型，包括主要的启动基因和特异的ＳＬＡ单倍礤。特异的ＳＬＡ单倍型是皮肤恶性黑素瘤启动基因充分活化的决定性因素，具ＳＩ．ＡＩａ或Ｈ１０的猪大大增加了发病率。但对与慕尼黑Ｔｍｌｌ微型猪杂交后分离的黑色素细胞的分析却表明与ＳＩＡ没有关联。
总之，动物机体对多种疾病的抗性均与ＭＨＣ有关。ＭＨＣ可作为动物抗病能力的遗传标记，在辅助抗病性选择方面发挥作用，若能分离剑或鉴定出与其连锁的抗病单倍型基因，则可为培育抗病转基因动物提供条件，实现对某氆疾病的控制。目前人ＭＨＣ与疾病的相关性研究在以猪为替代模型进行一些探索，其中ＳＩ．Ａ分型背景清楚的猪主要用于同种和异种移植的研究川。随着分子生物学和基因上程技术的发展，畜禽抗病育种逐渐受到关注，许多学者已经在鸡和猪方面开始了研究。
表ｌ歹ｆＪ举了ＳＬ气编码基因区域对免疫反应和疾病性状影响的研究概况Ｉ蚓。
表１ＳＬＡ编码基因区域对免疫反应和疾病性状影响的研究概况免疫参数品种ＳＬＡ区域弓泌反应水平——抗溶菌酶
抗标准抗原
抗绵羊红细胞
支气管败血波氏杆菌疫苗
细胞反应水甲．
沙ｆＪ菌的乔噬效应
结核菌索诱导的
迟发型超敏反应
寄生虫抗原
干扰索的诱导
细菌的乔噬效应
巨噬细胞过氧化物
疾病反应
黑素瘤的启动；肿瘤发病率
旋毛虫的初次感染
旋毛虫的二次感染
弓形虫的初次感染
大白猪
ＮＩＨ小型猪
ＮＩＨ小型猪
ＮＩＩ！小型猪
各种商品化猪
ＮＩＨ小型猪
ＮＩＨ小型猪
高Ｈｐ－１４．０；低８ｐ－２．０
高Ｈｐ－３．３；低Ｈｐ－－４ａ．４
高Ｈｐ－４ａ．４；低Ｈｐ－３．３
高Ｈｐ－４ａ．４
高Ｈｐ一２．０
高Ｈｐ一２。２
高Ｈｐ－－４ａＡ
ＮＩＨ小型猪高Ｈｐ－３．３
ＮＩＨ小犁猪
ＮＩＨ小型猪低Ｈｐ一２．２
近交Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ猪Ⅱ类分子无
Ｓｉｎｃｌａｉｒ猪模型高Ｈｐ一２．２
ｌ，ｉｂｅｃｈｏｖ猪模型ＱＴＬ分布ｊ：ＳＬＡ区
Ｎｌｌｔ小型猪寄生虫含量低８ｐ－－３．３
ＮＩＨ小型猪对寄生虫快速反应Ｈｐ一２．２
ＮＩＨ小型猪
５ＳＬＡ与生产性状的相关性
研究发现，某些特定的ＳＬＡ单倍理广泛地影响着猪的生产性状，如雄烯酮的分泌水平、牛长率、背膘脂肪层的厚度、胴体肌肉的脂肪含量、苹果酸酶活性水平和雌雄生殖器官的发育等。ＳＬＡ区域与其性状问的许多相关性在鼠Ｈ一２区域已观察到，而在牛、鸡等畜禽中较少观察到，其中许多有关性状的关联与繁殖功能相关，包括胚胎发育、窝产仔数、配种偏爱及流产。
早期Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ等报道ｒＳＬＡ单倍型与猪窝仔初生重和断奶重有显著相关。王林云等㈣发现ＳＩＡ特定的单倍型与胴体瘦肉率、板油率的关系十分吻合。进一步对血清单倍型与眼肌面积及胴体瘦肉率的关系进行研究，表明特定的单倍型与眼肌面积及胴体瘦肉率具有正负相关性。吴圣龙等嘲用ＨｏｅＩｉｌ和ＲｓａＩ酶切分析苏太猪的ＳＬＡ—ＤＱＢ基因，其中ＨｏｅⅢ酶切的ＤＤ基凶型和ＲｓａＩ酶切的ＢＢ基因型的个体的初生重、３５月龄断奶重、４月龄体霞、６月龄体重、ｌ一６胎各胎次总产仔数、产活仔数、初生窝重、断奶仔猪数、断奶窝重、断奶成活率等生产性能显著高于ＨｏｅＩＩＩ酶切的ＢＢ和ＲｓａＩ酶切的ＡＡ基因型个体，也高于ＨｏｅＵｌ酶切的ＢＤ和ＲｓａＩ酶切的ＡＢ基闪型个体，但差异不显著。
总之，ＳＬＡ某些等位基因可以作为生产性状选择的标记基因，通过标记辅助选择和基因操作能增加选择的准确性。从而加快对生产性状的选掸进展，缩短世代『日Ｊ隔。
莫斯科等：猪白细胞抗原复合体Ｉ类和Ⅱ类研究进展
６展望
猪白细胞抗原复合物是整个猪染色体中最富有特性、研究最多的区域，是免疫反应、病原感染和疫苗抗原应答反应等方面的重要决定因素，对机体免疫反应、抗病性和生产性能等有着广泛的影响。在以猪为替代模型的人一猪器官移植、癌症、变态反应、生产数量性状、病毒感染和表位肽疫苗等方面的研究更是备受青睐。但与鼠和人的ＭＨＣ相比，对ＳＬＡ基因的研究在许多方面还有待深入，且ＳＩＡ在抗病性及基于该分子的疫苗设计等方面的作用机理还不清楚，使得ＳＬＡ与疾病的发病机理和生产性状间的关联仍很模糊。而且ＳＩＡ分子与表位肽问的相互作用还不甚明了，ＳＬＡ分子表达调节的研究也较少。这些问题亟待解决，以便为抗病育种、细胞介导的病原体免疫及Ｔ细胞特异性表位疫苗的研究奠定基础。此外，我国小型猪种质资源丰富，抗病力强，遗传性状均一、稳定，虽然在特色小型猪培育、特定疾病模型、器官移植和转基因猪等方面都有所研究，但不够深入和系统，特别在ＳＬＡ分子结构与功能研究方面仍停留在简单的基因克隆及生产性状多态性关联分析方面，未在免疫反应中扮演的角色、疾病抗性及疫苗设计应用等方面探讨其功能本质。因此，对猪ＳＬＡＩ类和Ⅱ类基因多态性与疾病抗性、免疫反应相关的研究显得极其重要，这有利于人一猪器官移植、表位肽疫苗创制，以及转基因抗病育种和动物生物反成器研究，以促进我国小型猪种质资源在医学、兽医学和畜牧产业中的开发利用。近年来，ＳＬＡ研究的进一步深入，如ＭＨＣ四聚体的构建及应用、ＳＬＡＩ类和ＳＬＡⅡ类分子的系统命名和分类，为猪ＳＬＡＩ类和Ⅱ类分子的结构与功能、基凼多态性与抗病性、疫苗抗原的加工递呈，以及激发的免疫机理的研究提供了更有效的技术手段。相信随着对猪ＳＬＡＩ类和Ⅱ类基因结构与功能研究的不断深入，在其分子水平上阐明免疫应答的机理和遗传抗病控制机制，将为人一猪器官移植、疾病抗性探讨和安全高效疫苗设计等提供重要的理论指导。
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猪白细胞抗原复合体Ⅰ类和Ⅱ类研究进展
刊名：
生物技术通讯
英文刊名：LETTERS IN BIOTECHNOLOGY
年，卷(期)：2009,20(6)
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