除菌过滤技术及应用指导原则

除菌过滤技术及应用指导原则

（征求意见稿）

第一章

总则

第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。

第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。

第二章过滤工艺设计

第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。

第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。

第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。

第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。

第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。

第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。

第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。

第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。

第三章过滤系统的设计

第十二条【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除），尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗余过滤，即在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，以防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品损失，增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下，应控制微生物污染水平在冗余过滤器之前已经小于等于10CFU/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。

第十三条【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区外，而第二级过滤器可根据产品批量大小，管路长短，灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或A级区。

第十四条【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负荷，缩短过滤时间，尽可能在除菌过滤后设置无菌储罐。

第十五条【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的风险。过滤器灭菌后，接触下游系统的气体和冲洗液体必须保证是无菌的。

第十六条【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。应用离线方法灭菌时，应充分考虑安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。

第十七条【一次性使用系统设计】一次性使用系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性，下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。

第四章除菌过滤器的使用

第十八条【系统的安放与组装要求】过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间连接应接合紧密，密封良好，能够耐受正常生产操作中的压力，且无泄漏、变形等现象。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，操作人员应戴手套进行操作，避免二次污染。应按照滤器的正确方向及使用说明的要求进行安装。如果现场有多种规格滤器混合使用时，应有第二人对滤器信息进行复核确认。

第十九条【预冲洗】应对安装好的除菌过滤系统进—6——行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异物，并且减少滤器可提取物可提取物。应结合供应商提供的方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用不低于经验证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。

第二十条【系统密闭性确认】除菌过滤系统需进行密闭性确认，过滤器上游系统密封性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认，过滤器下游密封性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。

第二十一条【SIP灭菌考虑因素】除菌过滤应用前过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐照等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤

芯可耐受的最高压力及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中,滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差。灭菌完成后，可引入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。

第二十二条【灭菌釜灭菌的特殊考虑因素】使用灭菌釜进行灭菌时,通常应采用脉动真空灭菌方法，灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高其可提取物水平。

第二十三条【辐照灭菌特殊考虑因素】除菌过滤中可能会用到滤器，一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。如确实需要使用，则应通过验证确保滤器及其连接部件的稳定性。

第二十四条【呼吸器反向灭菌特殊考虑因素】罐体呼吸器采用在线蒸汽灭菌的方式进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但此操作时，应监控滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式不带翅片的滤芯形式。

第二十五条【完整性测试时间】除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点试验、扩散流/前进流试验或压力保持试验。

第二十六条【消毒剂过滤器的完整性测试】进入A和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，需在进行使用后，进行完整性测试。

第二十七条【气体过滤器完整性测试】对于过滤的气体直接接触无菌药液或无菌设备表面的，必须在每批生产结束后对其进行完整性检测；对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可

以使用低表面张力的液体润湿，进行泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试，水侵入法可作为优先选择。

第二十八条【冗余过滤器的完整性测试】对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。

第二十九条【完整性测试方式】实施除菌过滤器在线完整性测试还是离线完整性测试由实际工艺需要决定，但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身，在线测试能更好的保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试，此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。

第三十条【完整性测试设备要求】考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点，使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁、

维护和维修的操作规程，以及定期的预防性维护计划（其中应当包含设备的定期校验要求）。

第三十一条【完整性测试参数来源】对于标准介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。

第三十二条【基于产品润湿的完整性测试】如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试参数如产品起泡点或者产品扩散流必须以实际产品作为润湿介质进行验证获得。

第三十三条【完整性测试标准操作规程的建立】应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、时间和流速）、测试的气体、数据的记录、人员的培训和人员上岗资质的审核等内容。

第三十四条【完整性测试结果判定】对完整性测试结果的判定，不应该直接看“通过/不通过”，应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。

第三十五条【完整性测试失败调查】如果完整性测试失败，需记录并应进行调查，包括故障排除和再测试。故障排除时可考虑的影响因素有润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等。再测试时，应根据分析结果采取以下措施，加强润湿条件、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿，重新正确安装过滤器，检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检查自动化程序设置和检查设备等。再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。

第三十六条【过程参数监控】为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数的进行监控，监控—项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差及过滤级数等；系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果。

第三十七条【过程记录要求】根据生产工艺、用途、过程监控及自身特殊情况等，制定相应的滤器使用及过程记录。记录中应包含过程监控所有参数。

第三十八条【人员培训】应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入年度培训计划中，培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证结论等；操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤参数培训、系统密封性测试培训等。应对人员进行上岗前考核。当系统发生变更或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。

第三十九条【偏差】过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估，以确定是否存在无菌保证和细菌内毒素等相关风险。

第四十条【重复使用定义】液体除菌过滤器设计一般只考虑了在单一批次中的使用，或者在连续生产周期内使用场景。同一规格和型号的除菌过滤器使用时限一般不得超过一个工作日。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为；用于同一液体产品的多批次过滤，以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：（1）批次间进行冲洗

（2）批次间冲洗和灭菌

（3）批次间冲洗、清洗和灭菌

（4）间歇使用并批次烘干

第四十一条【重复使用评估】应对产品工艺进行充分分析，采用风险评估的方式对所使用滤器能否反复使用进行评价，风险因素包括；重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响等。

第四十二条【气体过滤器特殊考虑因素】气体过滤器由于其中滤膜的疏水性可使气体自由通过，但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。应在气体过滤管线上合理位置安装冷凝水排放点，对于罐体呼吸用过滤器还应安装加热套以保证气体顺利通过滤芯。

第四十三条【一次性使用系统操作】因为一次性系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认外包装是否完好，产品仍在有效期内，包装上具有预灭菌标签且能

判断已经过预灭菌处理，以及组件正确性、是否破损、明显的异源物质等。安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。

第四十四条【一次性系统使用前完整性测试】对于一次性系统使用前是否进行完整性测试进行风险评估时，应考虑但不局限于以下因素：?评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性?评估额外增加的组件和操作引入污染的风险?检测潜在破损的可能性?进行使用前灭菌后完整性测试时破坏过滤器下游无菌的可能性?因为工艺流体阻塞过滤器的可能性（颗粒物或微生物负荷）?润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响.

第五章除菌过滤验证

第四十五条【除菌过滤验证内容】除菌过滤验证应包含除菌过滤器本身的性能验证和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器本身的性能验证由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括除菌级滤膜级别、化学、物理与热兼容性、无纤维脱落、细菌内毒素测试以及完整性测试数据等。过滤工艺验证是指针对药品生产企业具体的流体结合特定的工艺条件，对除菌过滤工艺进行充分验证，以确保除菌过滤工艺在预定的工艺条件下可靠地运行。这两种验证不能互相替换，应独立完成。

第四十六条【除菌过滤工艺验证项目及职责】除菌过滤工艺验证包括细菌截留验证、化学兼容性、可提取物和浸出物验证、安全性评估和吸附评估。如果过滤后以产品作为润湿介质进行完整性检测，还应进行产品相关的完整性验证。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或指派的试验检测机构（例如，过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终负责保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已覆盖并有相应证明文件。

第四十七条【细菌截留验证的目的】细菌截留验证研究的目的是模拟实际生产过滤工艺最差条件参数，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

第四十八条【挑战用微生物的选择】缺陷型假单胞菌（例如ATCC收录号19146或中国典型培养物保藏中——15—心CCTCC AB207649）是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌可能不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小至足以挑战除菌级别过滤器的截留性能，并能代表产品及生产工艺中发现的最小微生物。

第四十九条【挑战用滤膜或者滤器选择】在除菌过滤验证中使用滤膜，还是全尺寸工艺过滤器，取决于验证的目的。如果微生物截留试验的目的是验证工艺过滤器中特定膜材的细菌截留效能，那么使用滤膜是满足条件的。微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同。应包括多个批次的滤膜（通常三个批次），其中至少应有一个批次为低泡点（低规格）滤膜。液体用低泡点（低规格）滤膜是指其完整性测试的数值符合但是非常接近（例如，10％之内）过滤器生产商提供的滤器合格规格限值，以在微生物挑战试验中使用最差条件的滤膜。如果在验证中没有使用低泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤芯泡点值必须高于验证试验中所使用滤膜的最小泡点值。

第五十条【试验系统阳性对照】微生物截留试验应选择0.45微米孔径的膜作为每个试验的阳性对照，挑战微生物的尺寸需要能够穿透过0.45微米的滤膜以证明它培养到合适的大小和浓度。三个不同批号的0.22微米（或0.2微米）测试滤膜和0.45微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验。

第五十一条【细菌截留试验条件选择】应尽可能地将挑战微生物在药品中直接培养进行挑战，如果使用替代溶液进行试验需要提供合理的数据。对于具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌

截留试验的结果。应对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，以便为微生物截留试验条件的确定提供依据。

第五十二条【不同过滤器生产商】不同过滤器生产商之间的验证报告是不能相互覆盖的。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，验证应该分别进行。

第五十三条【可提取物和浸出物验证】浸出物存在于最终药品中,通常为可提取物的子集，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据,将其用于药品的安全性评估。可提取物反应了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物验证,可提取物的验证和评估都非常重要。

第五十四条【可提取物试验模型溶剂的选择】在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）配方进行全面的评估，用于测试的模型溶剂必须能够模拟实际的药品配方同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。第五十五条【可提取试验条件确定】可提取物验证影响因素包括灭菌方法、过滤流体的化学性质、工艺时间、

工艺温度、过滤量与面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的全工艺尺寸过滤器来完成，用于试验的过滤器不能进行预冲洗。可提取试验可以用静态浸泡或循环流动的方法。

第五十六条【可提取物和浸出物的检测方法】可提取物和浸出物的测试，应包括非挥发性、半挥发性和高挥发性有机化合物的分析，如果有必要也需要进行微量轻、重金属的分析。分析方法可包括非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）以及电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。

第五十七条【可提取物和浸出物安全性评估】在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径、病人个体差异等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。

【化学兼容性】

第五十八条【化学兼容性研究目的】过滤工艺化学兼容性研究的目的是用来评估在特定工艺条件下过滤装置与料液的化学相容性，以避免可能的过滤器受损或变形，以防止料液受到浸出物或颗粒物的污染。

第五十九条【化学兼容性试验考虑因素】化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑料液性质、过滤温度和接触时间等。按照最差条件选择要求，化学兼容性试验过程中过滤时间应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，试验过滤温度应达到或者超过生产过程的最高工艺温度。

第六十条【化学兼容性试验检测项目】化学兼容性试验检测项目包括：接触料液前后的对过滤器的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性检测数值的变化等。

第六十一条【吸附研究】吸附是所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的构成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、硬件和支撑性材料。吸附试验条件可以根据实际生产条件确定，流速、过滤时间、料液浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。吸附试验中采用的检测方法可以采用产品质量标准中所确定的相关检测方法,如过滤前后产品中目标成分的浓度变化是否在接受标准范围之内。

第六十二条【产品相关完整性测试标准验证】应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行相应的产品相关完整性数值标准的验证以支持该标准的确定。实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性验证的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测实验室产生的最低产品泡点或者最大产品扩散流的趋势，作为性能确认（PQ）的一部分。

第六十三条【再验证】完成过滤工艺的验证之后,还应当定期评估产品性质和工艺条件以确定是否需要进行再验证,以确保其始终能够达到预期结果。产品、过滤器、工艺三个变量中任何一个发生改变均需要评估是否需要再验证，确保其始终能够达到预期结果。通常应至少（但不限于）对以下内容进行评估，已决定是否需要开展再验证：?单位面积的流速高于已验证的流速?过滤压差超过被验证压差?过滤时间超过被验证的时间?过滤面积不变的情况下提高过滤批量过滤温度变化产品配方改变过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变过滤器生产商改变，或者过滤器生产商改变了过滤器的膜材或过滤器的结构性组成材料

第六十四条【气体过滤器的验证】对于气体过滤器的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证指南是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行验证。验证应从下面几个考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、用户的使用点等。

除菌过滤技术及应用指南

除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1. 目的 (1)

2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1 除菌过滤验证概述 (4) 5.2 细菌截留试验 (5) 5.3 可提取物和浸出物 (6) 5.4 化学兼容性 (8) 5.5 吸附 (8) 5.6 基于产品完整性试验 (9) 5.7 再验证 (9) 5.8 气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1 使用 (10) 6.2 灭菌 (12) 6.3 完整性测试 (13) 6.4 重复使用 (16) 6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)

除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。

技术要求编写指导原则

医疗器械产品技术要求编写指导原则 根据《医疗器械监督管理条例》等相关规定，制定本指导原则。 一、基本要求 （一）医疗器械产品技术要求的编制应符合国家相关法律法规。 （二）医疗器械产品技术要求中应采用规范、通用的术语。如涉及特殊的术语，需提供明确定义，并写到“4.术语”部分。 （三）医疗器械产品技术要求中的检验方法各项内容的编号原则上应和性能指标各项内容的编号相对应。 （四）医疗器械产品技术要求中的文字、数字、公式、单位、符号、图表等应符合标准化要求。 （五）如医疗器械产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典，应保证其有效性，并注明相应标准的编号和年号以及中国药典的版本号。 二、内容要求 医疗器械产品技术要求的内容应符合以下要求： （一）产品名称。产品技术要求中的产品名称应使用中文，并与申请注册（备案）的中文产品名称相一致。 （二）产品型号/规格及其划分说明。产品技术要求中应明确产品型号和/或规格，以及其划分的说明。 对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别（必要时可附相应图示进行说明）。 对于型号/规格的表述文本较大的可以附录形式提供。

（三）性能指标。 1. 产品技术要求中的性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标。产品设计开发中的评价性内容（例如生物相容性评价）原则上不在产品技术要求中制定。 2. 产品技术要求中性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平且不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准。 3. 产品技术要求中的性能指标应明确具体要求，不应以“见随附资料”、“按供货合同”等形式提供。 （四）检验方法。 检验方法的制定应与相应的性能指标相适应。应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法。检验方法的制定需保证具有可重现性和可操作性，需要时明确样品的制备方法，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。 对于体外诊断试剂类产品，检验方法中还应明确说明采用的参考品/标准品、样本制备方法、使用的试剂批次和数量、试验次数、计算方法。 （五）对于第三类体外诊断试剂类产品，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。 （六）医疗器械产品技术要求编号为相应的注册证号（备案号）。拟注册（备案）的产品技术要求编号可留空。 三、格式要求 医疗器械产品技术要求格式见附件。 附件：医疗器械产品技术要求格式

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

医疗器械注册技术指导原则编写格式要求-医疗器械技术审评中心

离心式血液成分分离设备非临床注册技术审查指导原则 （征求意见稿） 本指导原则是对离心式血液成分分离设备的一般要求，申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。 本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则也可作为其他血液处理设备的审查参考。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 一、适用范围 本指导原则适用于离心式血液成分分离设备，属于《医疗器械分类目录》体外循环及血液处理设备，类别代号为6845。 二、技术审查要点 （一）产品名称要求 1.产品命名 该产品的命名应为离心式血液成分分离机、血浆采集机。 2.产品种类划分 该产品由于结构、功能、特性不同，种类划分比较复杂，常用种类划分情况如下： 2.1按结构划分

根据不同的结构可划分为便携式、移动式与固定式。 2.2按使用功能划分 按使用功能划分可划分为血液成分分离、血液成分单采。 2.3按使用方式划分 按使用方式划分可划分为离体式、非离体式。 （二）产品描述 产品描述应准确、完整，至少应包括申报产品名称、型号、产品组成、外观结构（相应图示）、各部件名称、尺寸、预期用途、预期使用机构（单采血浆站、血站或其他医疗器械使用单位），产品规格与型号划分的依据以及是否符合国内行业标准、国家标准。说明配合使用的一次性无菌器具产品的名称及型号。并应提供以下内容: 1.提供设备整体说明 建议以框图方式列出各种不同子系统/组件，如：硬件子系统框图、软件子系统框图、零部件或组件结构布局图，并对关键部件进行详细说明。 2.提供工作流程图 应描述液体路径（如血液），并指出每一种路径与各子系统不同零部件之间内在联系。 3.产品特点及与已上市产品的比较 申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报产品与已上市同类器械的创新点、相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目应包括产品名称、结构组成、工作原理、预期用途、灭菌或清洁消毒方式、性能指标、有效期、已上市国家或地区等。包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品。 （三）产品结构与组成

除菌过滤技术及应用指导原则

除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 第一章 总则 第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。 第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章过滤工艺设计

第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。

第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。 第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章过滤系统的设计

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

工程机械液压油过滤技术的应用(2021新版)

工程机械液压油过滤技术的应 用(2021新版) Safety work has only a starting point and no end. Only the leadership can really pay attention to it, measures are implemented, and assessments are in place. ( 安全管理 ) 单位：______________________ 姓名：______________________ 日期：______________________ 编号：AQ-SN-0028

工程机械液压油过滤技术的应用(2021新 版) [摘要]工程机械设备从设计开发到后期使用维护，我们都要应用液压油过滤技术的相关知识与方法。在设计开发时，针对设备的应用场合以及系统特点要求，选用合适的液压油过滤方法。在后期设备使用维护过程中，我们要对其进行定期的维护和保养，定期要对液压油进行过滤和更换，提高工程机械设备的可靠性，减少液压系统故障，本文主要就液压油的过滤方法和应用场合进行阐述。 [关键词]工程机械；液压油；过滤技术；应用 一、前言 液压油做为工程机械液压系统工作的能量传递介质，在液压系统中起着能量传递、系统润滑、防腐防锈以及冷却等重要作用，而液压油的清洁度又直接影响到液压系统的工作性能、液压元件寿命

等，因此在工程机械液压系统中过滤技术的应用较为广泛。液压油的过滤是一项很关键的技术，一旦液压油清洁度出现问题必然会影响到工程机械设备的正常运行。 可再增加或调整内容。 二、液压油过滤技术简介 液压油过滤技术其内利用亲油疏水技术和“气穴”原理，油液在真空分离器中的接触面积扩大为原来的数百倍，而“气穴”系统又使油蒸发表面积不断增大，且蒸发界面不断更新，最大限度地增加了油在真空系统中的行程和静态水分挥发面积，使油中的水分在低热、高真空度、大表面，高抽速的条件下得到快速汽化蒸发并由真空系统排出。由真空分离器上部排出的水、气体，经冷却系统逐级降温除湿后，最后由真空泵排向空中。真空分离器中经真空汽化脱水后的干燥油液，经输油泵由负压升为正压，经过精滤后，净油从出油口排出，完成整个净油过程。 液压油过滤技术是工程机械中进行系统防护的一项重要技术由于液压油在系统中是表示传递压力、保持润滑、能够进行冷却密封

校准品及质控品研究技术指导原则资料讲解

体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则——体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则 （征求意见稿） 体外诊断试剂校准品（物）（包括真实度控制品）、质控品（物）（简称校准品、质控品）是实现体外诊断试剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具，也是保证量值有效传递的计量实物标准。校准品、质控品研究技术资料应包括产品技术要求、试验方法等重要信息，是指导注册申请人（简称申请人）单独申请注册校准品、质控品的重要技术性文件之一。 本研究技术指导原则基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》、《医疗器械标准管理方法》的相关规定。参考国际标准化组织（ISO）、美国食品药品监督管理局（FDA）、临床化学国际联合会（IFCC）等有关体外诊断试剂方面的指南，对编写的格式及各项内容的要求进行了详细的说明。其目的是为体外诊断试剂校准品、质控品单独注册申报进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核体外诊断试剂校准品、质控品提供参考。 由于校准品、质控品种类多、范围广、临床使用重要性强且使用目的差别大，因此，申请人应根据产品特点及临床使用目的编写技术资料，以便于关注者获取准确的信息。 申请人应该提供校准品、质控品产品标准和技术资料，技术

资料的要求参见《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》。产品标准格式和具体内容如下（不限于）： 一、范围 应明确陈述本标准规范的对象和所涉及的方面，指明使用的界限。 二、规范性引用文件 应包括引导语和规范性引用文件的一览表。一览表中引用文件的排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准及规范性文件等。 例如： 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。 GB/T 1.1-2000 标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写规则 GB/T 191-2000 包装储运图示标志 YY 0466-2003 医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 ISO 17511 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和质控物质赋值的计量学溯源性

除菌过滤系统验证方案

除菌过滤系统 验证方案 编制人：编制日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 实施日期：

验证方案目录 1．概述及验证方案说明 (4) 1.1概述 (4) 1.2验证目的 (4) 1.3验证实施条件 (4) 2.预确认 (4) 2.1目的 (5) 2.2项目 (5) 2.3小结 (5) 3.安装确认 (5) 3.1目的 (5) 3.2项目 (5) 3.3小结 (6) 4.性能确认 (6) 4.1目的 (6) 4.2项目 (6) 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6) 4.2.2对药液质量影响的确认 (8) 4.3小结 (8) 5.异常情况处理程序 (8) 6.验证周期的确认 (9) 附表 2.1预确认检查记录 (10) 3.1安装确认检查记录 (11) 4.1最佳泵速确认记录 (12) 4.2过滤能力确认记录 (13) 4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14) 4.4清洗效果确认记录 (15)

4.5过滤效果确认记录 (16) 4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17) 4.7性能确认小结 (18)

1．概述及验证方案说明 1.1概述 ****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。 1.2验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证实施条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 验证相关文件 2.预确认 2.1目的 2.1.1确认验证实施条件符合验证方案要求

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。

（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。

医疗器械产品技术要求编写指导原则(含附件)教学内容

医疗器械产品技术要求编写指导原则(含附 件)

医疗器械产品技术要求编写指导原则 根据《医疗器械监督管理条例》等相关规定，制定本指导原则。 一、基本要求 （一）医疗器械产品技术要求的编制应符合国家相关法律法规。 （二）医疗器械产品技术要求中应采用规范、通用的术语。如涉及特殊的术语，需提供明确定义，并写到“4.术语”部分。 （三）医疗器械产品技术要求中的检验方法各项内容的编号原则上应和性能指标各项内容的编号相对应。 （四）医疗器械产品技术要求中的文字、数字、公式、单位、符号、图表等应符合标准化要求。 （五）如医疗器械产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典，应保证其有效性，并注明相应标准的编号和年号以及中国药典的版本号。 二、内容要求 医疗器械产品技术要求的内容应符合以下要求： （一）产品名称。产品技术要求中的产品名称应使用中文，并与申请注册（备案）的中文产品名称相一致。

（二）产品型号/规格及其划分说明。产品技术要求中应明确产品型号和/或规格，以及其划分的说明。 对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别（必要时可附相应图示进行说明）。 对于型号/规格的表述文本较大的可以附录形式提供。 （三）性能指标。 1. 产品技术要求中的性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标。产品设计开发中的评价性内容（例如生物相容性评价）原则上不在产品技术要求中制定。 2. 产品技术要求中性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平且不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准。 3. 产品技术要求中的性能指标应明确具体要求，不应以“见随附资料”、“按供货合同”等形式提供。 （四）检验方法。检验方法的制定应与相应的性能指标相适应。应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法。检验方法的制定需保证具有可重现性和可操作性，需要时明确样品的制备方法，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

除菌过滤器

除菌过滤器 编辑 除菌过滤器主要是采用大比表面积，过滤精度为0.22μm以上的微滤滤芯，主要用于防止空气中的杂质和有害细菌、微生物等进入罐体、生产线、无菌室等，引起水质、产品和无菌室环境的变化，满足食品、生化、饮料、啤酒、医药、电子等行业的工艺需要。 1简介 用于水处理的罐体的罐内环境保护，防止罐体内水体受到来自空气的污染的过滤器，也叫呼吸器。 2滤芯材料概述 用于过滤器常用的主要过滤材料大致有以下几种： 混合纤维素酯 常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； 聚丙烯(PP) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料；聚偏二氟乙烯(PVDF) 属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； 聚醚砜(PES) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤；

尼龙 做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； 聚四氟乙烯(PTFE) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。 亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 3除菌过滤器的特点 （1）除菌过滤器一般采用十字悬挂式，水平进出。多芯过滤器可设计成落地式。 （2）有些使用场合根据实际需要分成预过滤器、精过滤器两种。 （3）空气流向：从外向内穿过滤芯。 （4）进入除菌过滤器的压缩空气必须先经过至少三级的精密过滤器及干燥机。除油、除水、除尘，油雾浓度应≤0.01PPM，否则将影响除菌滤芯的寿命，达不到预期的除菌效果。 （5）定期杀菌，根据实际使用情况每周或每月1~2次，每次30分钟，采用经过1μ过滤精度的洁净饱和蒸汽杀菌。蒸汽温度<140℃，蒸汽压力<0.3MPa。阀门缓慢开关。 （6）作为罐体、设备的呼吸器使用时，其作用主要在于连通大气防止设备内部负压和隔离开空气中的污染源，过滤方面的功能不大，因此在过滤上基本无要求。 4过滤器的完整性测试 为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效。主要的完整性测试方法有前进流、气泡点和水侵入等测试方法，其主流测试仪有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest两款. 随着98版GMP推行的日渐深入及新的药品GMP认证检查评定标准的实施，过滤器的完整性测试越来越受到企业和药监检查官员的重视，几乎是逢检必查，特别是关键工艺和关键控制步骤的过滤器的完整性测试已经首当其冲成为每次各种类型的检查重点。 在上述材料的过滤器中，混合纤维素酯和聚丙烯(PP)的完整性较难检测，一般视作无法检测，故其无法成为较好的终端除菌过滤器，存在较大的无菌质量风险。

冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理

2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

膜过滤技术及其应用范围介绍

膜过滤技术及其应用范围介绍 北京陶普森膜应用工程技术有限公司孙永杰 过滤是分离液体中固体性颗粒的常用方法之一。我们熟悉的土壤就是一个天然过滤器，池塘、湖泊和河流中的地表水在通过不同类型的土壤之后，渗透聚积成相对洁净的地下水，土壤让水透过的时候截留了其它成分，如颗粒物和污染物等，而渗透到深处的地下水得到了净化。 过滤是实验室常用的物料分离技术。从筛网、滤纸到膜滤器等技术手段的延伸、发展，促进了产品提纯技术的提高，净化效果明显，分离精度大大提高。在能量消耗，过滤效果和操作简便方面，相比于传统的分离方法如蒸馏或结晶，膜过滤技术的表现优于其他分离过程。在许多分离领域，膜过滤克服了传统技术局限性，尤其对生化或药物的加工应用过程，膜技术的应用提高了产品品质和收率，因为其中的蛋白质和有效成分大多是热敏感的。因膜过滤为物理过滤方式，膜材质稳定性强，经验证的实验室过滤工艺，很容易被放大和改进，更易成功应用到实际的大规模生产中。 在生物和制药技术行业的许多领域，包括食品和饮料行业，生物技术和饮用水处理行业，都普遍使用过滤膜用于过滤。 过滤膜的工作原理：膜过滤器的原理类似于上面提到的地下水渗透过程，人工制备的膜相当于地表土层，待过滤的溶液中一部分的小分子物质可以通过薄膜的微孔，其渗透性取决于孔的大小。比滤膜孔更小的颗粒可透过滤膜，而比滤膜孔大的颗粒就被截留下来。

一般情况下，膜的孔径决定了应用，根据孔径的大小，将不同的过滤膜技术分为四类：微滤，超滤和纳滤以及反渗透。 1. 微滤膜技术 过滤膜的孔径一般在5μm和0.1μm之间。在微生物实验中经常被使用孔径为0.1μm至0.2μm的膜，可以分离出酵母菌和细菌，是一种温和快速的杀菌方法。在工业化生产上，这种滤膜技术通常为过滤器的滤芯，广泛应用在医药，食品和饮料工业生产线中。例如，生物制药厂用于生物反应器中微生物生长阶段之后的“收获”和细菌菌体的分离，废水处理或浑浊液的油水分离等。 2. 超滤膜技术 超滤技术常常用于大分子的浓缩和脱水，超滤膜过滤“孔径”在0.1μm和0.01μm之间。由于该技术主要用于分离或浓缩蛋白质分子，所以膜的过滤孔径被定义为“分子量切断”(MWCO)或“标称分子量切断”(NMWC)，单位为道尔顿(质量单位，等于一氧原子的1/16)。MWCO值表示可被膜截留的球状分子的小分子量。为了安全起见，应总是选择MWCO值至少比要分离的大分子的分子量高20%。这种膜过滤技术的应用操作压力，通常在2-10巴之间。 3.纳滤技术 是纳米级过滤技术的简称，纳米级过滤的膜过滤器，其孔径小于0.005μm，可截留更小的有机分子和大部分盐类物质，以及重金属离子等。陶普森纳米级过滤需要更高的外部压力，过滤压力一般在10-80巴之间。

(完整版)医疗器械软件注册技术审查指导原则

附件 医疗器械软件注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导制造商提交医疗器械软件注册申报资料，同时规范医疗器械软件的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械软件的一般性要求，制造商应根据医疗器械软件的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。制造商也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则针对软件的特殊性，在现行法规要求下进一步明确了对医疗器械软件的要求，特别是对软件更新、软件版本的要求。本指导原则是医疗器械软件的通用指导原则，其他涉及软件医疗器械产品的指导原则可在本指导原则基础上进行有

针对性的调整、修改和完善。 一、范围 本指导原则适用于医疗器械软件的注册申报，包括第二类、第三类医疗器械产品，适用的软件开发方式包括自主开发、部分采用现成软件和全部采用现成软件。 医疗器械软件包括独立软件和软件组件。独立软件：作为医疗器械或其附件的软件；软件组件：作为医疗器械或其部件、附件组成的软件。 独立软件应同时具备以下三个特征：具有一个或多个医疗用途，无需医疗器械硬件即可完成预期用途，运行于通用计算平台。独立软件包括通用型软件和专用型软件，其中通用型软件基于通用数据接口与多个医疗器械产品联合使用，如PACS、中央监护软件等；而专用型软件基于通用、专用的数据接口与特定医疗器械产品联合使用，如Holter数据分析软件、眼科显微镜图像处理软件等。 软件组件应同时具备以下两个特征：具有一个或多个医疗用途，控制（驱动）医疗器械硬件或运行于专用（医用）计算平台。软件组件包括嵌入式软件和控制型软件，其中嵌入式软件（即固件）运行于专用（医用）计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如心电图机所含软件、脑电图机所含软件等；而控制型软件运行于通用计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如CT图像采集工作站软件、MRI图像采集工作站软件等。

(仅供参考)除菌过滤工艺验证顿昕

除菌过滤工艺验证
2010年1月 黄山
顿 昕 010********-626 密理博公司市场部高级验证专员 Bill_dun@https://www.wendangku.net/doc/0916272089.html,
欣弗事件的启示
欣弗事件的总结 事情发展过程：结论，处理，后果， 分析原因及解决方案。 反思
–流通蒸汽法安全吗? –您的产品存在热源问题吗？
您的过滤工艺安全吗？
dun
工艺验证
dun
微生物方法验证
取样设备 IQ OQ
生物负荷的确认 预过滤
Filter integrity test
air
operator certification
滤器操作者资格证书
Steritest school 无菌培训
灭菌过程设计,标准操 作程序的培训,
Training Education培训
surfaces
fluids
Extractables 析出物
Compatibility
Bioburden
兼容性
Sterility
生物负荷的降低 Regulatory
Filter performance过
滤器性能
Physical characteristic 物理性质
Compliance法规
Sterility Assurance 无菌保证
Adsorption吸附性
Filterability studies
过滤线的设计
Process design
过滤设计
Engineering 施工,
Filter Sterilisation 过滤器的灭菌
灭菌过程设计,标准操作程 序的制定,灭菌验证
Bacteria retention细菌截留
Filter
integrity
Test过滤器的完
整性检测
Product
specific
产品完整性测
试,标准及 方
法 Tester
IQ OQ检测仪的安
装运行确认
Agenda 目录
1 Filter selection 过滤器的应用与选择
上半部分：基础部分
----生产管理者，工程人员，采购人员
2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证 ----生产管理者，质量管理者 下半部分：提高部分
dun
除菌过滤 在无菌药品生产中的应用
灭菌设备
清洗 设备
干热 灭菌
蒸汽 灭菌
消毒剂
高风险操作区域 混合 灌装 其他
VHP,EO 发生器
冻干机
最终 灭菌
水预 处理
纯蒸汽 发生器
压缩空气
无菌检测
5
认识我们使用的过滤器
dun

体外诊断试剂临床试验技术指导原则

体外诊断试剂临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 3. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 4．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 5．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理的开展。