盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展
盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展
张晓光张侠（北京军区总医院肿瘤科，北京100700）
中图分类号：R994.11;R979.1文献标识码：B 文章编号：1672-8629（2012）
08-0535-04作者简介：张晓光，女，硕士在读，恶性肿瘤防治。
摘要：目的综述伊立替康致迟发性腹泻发生机制以及预防和治疗药物的研究进展。方法检索PUBMED 和中国知网2001-2011年国内外相关文献，对伊立替康致迟发性腹泻进行分析。结果伊立替康体内代谢过程受多种代谢酶、基因、蛋白的影响，多种药物对迟发性腹泻有不用程度的治疗作用。结论了解伊立替康致迟发性腹泻的机制，可进一步提高该药的临床有效性和安全性。
关键词：
伊立替康；腹泻；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）；防治Study on the Development of the Mechanism of Action,Prevention and Treatment for Irinotecan-induced Diarrhea ZHANG Xiao-guang ZHANG Xia (Department of Oncology,the Military General Hospital of Beijing PLA,
Beijing 100700,China)
Abstract:Objective To review the mechanism of irinotecan-induced type diarrhea and the prevention and therapy for it.Methods Analyze the irinotecan-induced diarrhea based on the relevance literature searched on the PUBMED and CNKI from 2001to 2011.Results Metabolic processes of irinotecan is affected by a variety of metabolic en －zymes,genes and proteins.Many drugs have different therapeutic effects for the delayed diarrhea.Conlusion Make an in-depth understanding of the mechanism of irinotecan-induced delayed diarrhea,which can further improve its safety and efficacy.
Key words:irinotecan;diarrhea;UGT1A1;prevention and treatment
伊立替康（CPT-11，7-乙基-10-[4-（1-哌啶）-1-哌啶]），属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，是一种强效DNA 拓扑异构酶I 抑制剂，
是细胞周期特异性药物，主要作用于S 期，也可以引起其他周期细胞的死亡。DNA 拓扑异构酶I 抑制剂可使拓扑异构酶I 失活、引起DNA 单链的断裂、抑制DNA 的复制，从而抑制细胞的增值[1]。
CPT-11最早被用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌，目前其与5-FU 、亚叶酸钙联合用于治疗晚期大肠癌，同时对其他恶性肿瘤如肺癌、卵巢癌等也有较好的疗效。但其主要的不良反应是剂量相关性毒性-迟发性腹泻，既影响了药物的疗效又降低了患者的体质和生活质量，甚至危及生命。笔者利用PUBMED 和中国知网检索2001～2011年国内外相关文献，就其迟发性腹泻方面的研究进行了综述。
1迟发性腹泻的概念及表现
伊立替康发生迟发性腹泻的中位时间通常为单药治疗3周方案的第5天和联合治疗每周方案的第11天[2]迟发性腹泻是指使用伊立替康24h 之后出现的与药物相关的腹泻，可导致虚弱、脱水、电解质紊乱、血容量减少、休克甚至危及生命。迟发性腹泻的表现：
①每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数；
②出现软便、稀便或水样大便；③频繁的腹痛和（或）腹部胀气；④胃部疼痛；
⑤感觉乏力、虚弱。腹泻的分级是依据NCI CTC ν4.02[3]标准，分0～5级。
2迟发性腹泻的发生机制
2.1迟发性腹泻发生的药代动力学机制
研究较多的代谢途径有两种：一是在体内经羧酸酯酶（CES
）转化为活性代谢产物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），其活性比CPT-11强100～1000倍[4]。二是CPT-11经细胞色素P450酶
（CYP ）3A4代谢为APC （7-乙基-10-[4-N-（5-氨基戊酸）
-1-哌啶基]-基喜树碱）和NPC （7-乙基-10-（4-氨基-1-哌啶基）-基喜树碱）。其中部分APC 可经羧酸酯酶代谢为SN-38[5]。而NPC 几乎可以完全转化为SN-38。
肠道内的CES 参与了CPT-11向SN-38的转化，SN-38经过肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）转化为无活性的SN-38G ，三者均随胆汁排泄，然后随粪便排出体外。而SN-38G 又可以被肠道内的β-葡萄糖苷酸酶转换为有活性的SN-38，同时CPT-11和SN-38被肠道再次吸收形成肝肠循环从而造成SN-38在肠道内的累积。
SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键，可以引发肠结构和功
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能的改变，导致严重的结肠损害，如上皮细胞坏死，细胞凋亡的增加、隐窝发育不全和扩张，以及通常化疗药物引起的小肠损伤，如绒毛萎缩和隐窝数量减少，伪膜的形成等。结合肠道杯状细胞数量的过度表达，SN-38导致小肠隐窝细胞有丝分裂停滞和凋亡的启动与SN-38能够导致表皮吸收绒毛脱落和造成吸收和分泌细胞数量之间的平衡发生变化有关，继而肠壁炎症细胞渗透性增加，大量分泌水和电解质,可能导致腹泻。而内环境的改变，又可能有利于不同种属的细菌大量、混杂的繁衍，致使菌群失调，从而导致腹泻的发生[6，7]。
伊立替康的药代动力学可以用胆指数（BI）、转化的相对程度（REC）、葡萄糖醛酸化率（GR）、代谢率（MR）这些参数表示[8]BI（即CPT的AUC乘以SN-38和SN-38G两者AUC的比值）是最早研究的与伊立替康肠毒性相关的指标。胆红素与SN-38同是UTG1A1的底物，因此体内胆红素是间接预测CPT-11肠毒性的指标[9，10]。REC（SN-38的AUC和CPT-11的AUC比值），其值越大，也就意味着CPT-11向SN-38转化活性增加，可以被认为是一种研究CE的活动和CPT-11药理学作用的合适的药代动力学参数。GR（SN-38G的AUC和SN-38的AUC比值）越低，越易引发肠毒性[8]。Iyer等[11]发现SN-38的GR在基因型为纯合子（TA）7/（TA）7和杂合子（TA）6/（TA）7时比野生的基因型（TA）6/（TA）6明显降低，分别减少50％，25％。各种亚型的活性最大与最小的相差17倍，那些有较低的葡萄糖醛酸化率的患者因积累SN-38而引发肠毒性。
2.2迟发性腹泻发生的药理遗传学机制
CPT-11需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用。活性SN-38主要是通过肝脏UGT1A1转变为无活性的SN-38G，UGT1A1是决定肠内SN-38浓度和肠毒性大小的关键指标[12]。UGT1A1基因启动子具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。其中，以含有6个TA重复序列的基因型最为常见。TA重复序列数目增加的同时，UGT1A1表达下降。
UGT1A1的变异型-UGT1A1*28启动子是不典型TATA 盒区域，包含7个TA重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关，并导致SN-38G水平降低[8]。在应用CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致了活性代谢产物SN-38的显著增加，从而引起腹泻发生几率显著增加[13]。Glimelius等[14]回顾性的分析了Nordic VI临床试验中的140名应用CPT-11联合5-FU治疗结肠癌的患者，以UGT1A1、ABCB1、TYMS和MTHFR这些基因型为参数发现患者有UGT1A1*28纯合子型相比于没有*28的发生腹泻的几率增加。亦有研究表明[15]患者UGT1A1*28基因型不管是纯合子型还是杂合子型与CPT-11的毒性没有相关性。
UGT1A9和UGT1A7的基因多态性和腹泻也有紧密关联[16]。
粘蛋白（mucin简称MUC）是由体内多种上皮细胞分泌的大分子量糖蛋白，是黏液的主要成分。而CPT-11导致粘蛋白（MUC）分泌增加，与腹泻紧密关联[17]。最新研究[18，19]ABC（ATP结合盒式膜转运蛋白）参与了肿瘤细胞的多药耐药性，ABCB1，ABCC1，ABCC2and ABCG2属于ABC家族，是药物代谢转运通路中的主要基因。有研究证明ABCB1不同的基因型和单体型增加了CPT-11和SN-38的生物利用度[20，21]，ABCB1（3435）T/T比其他两个基因型（C/C、C/T.）与CPT-11的腹泻更密切相关增加了患者早期毒性的风险[22]。而法国的一项研究[23]报道ABCB1与伊立替康毒性和无病生存期之间无统计学意义。这可能是与种族、生活环境等一系列因素有关。同样Han等[24]在应用伊立替康的107例患者中应用多变量分析这些患者的基因型，其中发现ABCC（23972）CC和ABCG（234）GA or AA基因型可作为独立预测腹泻的指标。
有机阴离子转运多肽OATP1B1（又称OATP-C，OATP2，LST1，编码基因SLCO1B1）是一种特异性分布于肝细胞基底膜上的一种转运蛋白，和体内诸多内源性或外源性物质的肝脏摄取作用关系密切。例如胆汁酸，硫化和葡萄糖醛酸化结合物。HAN[25]等报道应用CPT-11的患者中SLCO1B1-11187AA或GA基因型发生3级腹泻的几率较少，而有趣的是在所有发生3级腹泻的患者中均存在SLCO1B1-388GG基因型，由此可以得知SLCO1B1-388GG在迟发性腹泻中发挥了重要作用。
3迟发性腹泻的防治策略
3.1治疗药物
在Benson其同事管理的CID共识会议上，治疗指导里只推荐了3种药物：洛哌丁胺、奥曲肽、阿片酊剂[26]。
3.1.1洛哌丁胺标准疗法洛哌丁胺（易蒙停），已经被当作治疗CPT-11所致腹泻的标准疗法，同时也作为化疗相关性中重度腹泻的标准药物，其是人工合成的阿片类衍生物，可直接干扰肠壁神经末梢乙酰胆碱的释放，抑制肠蠕动，增加肠内容物通过的时间，同时可以抑制TNF-α诱导的腹泻的发生。用法：首次稀便出现后服用4mg洛哌丁胺，以后每2h服2mg，末次稀便后继续服12h，不得连续用药超过48h。此方案被中华人民共和国药典临床用药须知（2010）版采用。
3.1.2长效奥曲肽醋酸奥曲肽（善得定）是一种生长抑
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素类似物,可抑制多种胃肠素的分泌，从而抑制消化液的分泌及胃肠运动，达到止泻的作用。研究报道可用于治疗使用洛哌丁胺无效的腹泻，Rosenoff统计147例患者主动或之前接受长效奥曲肽，分别使用剂量30mg/4周和40mg/4周的治疗后，发生腹泻患者的比例减少，但是剂量之间并无明显统计差异[27]。
3.1.3阿片酊剂该药主要是具有止痛作用，但其可以减少胃肠蠕动，提高胃肠张力，可以作为腹泻二线治疗药物的选择之一。阿片酊类药物中最好的制剂是除臭阿片酊，成份相当于10mg·L-1吗啡治疗腹泻的推荐剂量是在水中滴10～15滴，每3～4小时一次。还可选用复方阿片樟脑酊，其含量相当于0.4mg·mL-1吗啡。推荐剂量是5mL加入水中，每3～4小时一次。由于这二种药物含有不同的吗啡成份，因此不能混用[26]。
3.2预防并减轻迟发性腹泻的药物
3.2.1β-葡萄糖醛酸酶抑制剂研究[28]揭示了细菌β-葡萄糖醛酸酶在迟发性腹泻发生中的作用,肠道微生物菌群能在肠道中将SN-38G转化为SN-38，从而导致肠黏膜损害。抗生可以杀死肠道内的细菌而减少β-葡萄糖醛酸酶的生成，从而达到止泻的目的。Kehrer等[29]临床研究给予患者CPT-11剂量每3周350mg，在第一周期中输注药物前半小时先给洛哌丁胺4mg，以后每2h 2mg，12h以后仍然出现2度或更严重的腹泻，再给予新霉素1000mg每天3次口服，d2～5。研究表明，应用新霉素抑制肠道菌群，治疗期间口服新霉素能够降低腹泻的发生率，减轻腹泻程度。但是，这个研究结果是不是受到选择研究对象的数量或体质的不同等多方面影响，我们不能轻易得出结论，同时长期使用抗生素有可能导致细菌耐药或者肠道菌群失调，从而导致药物口服吸收下降并且易引发二次腹泻。然而一项随机的研究显示在减少3度腹泻的方面抗生素并没有表现出显著地差异[30]。
3.2.2沙利度胺沙利度胺是一种人工合成的谷氨酸衍生物，能够缓解CPT-11诱导的肠组织病变，同时能够抑制肠道炎性细胞因子的产生，如：肿瘤坏死因子-α，IL-6，IL-1β和干扰素-γ，减轻肠上皮细胞凋亡，具有一定的抗血管生成和免疫调节作用。研究报道动物实验中大鼠模型给予CPT-11（60mg·kg-1）前腹腔注射沙利度胺100mg/kg等预处理，然后观察动物发生腹泻、肠道病变、体重降低等情况，研究者发现其可以显著降低胆汁排泄量，可以抑制SN-38的累积，从而减轻肠道毒性[31，32]。另有临床研究表明沙利度胺对于腹泻的治疗没有任何意义。21名患者进入试验（8例最终完成），给予CPT-11剂量每3周350mg·m-2，沙利度胺口服每天400mg，1例发生了3度腹泻，3例发生了1～2度的腹泻。表明患者没有从沙利度胺中获益，但这个结果是否因为样本量小而没有观察到沙利度胺对于治疗腹泻的潜在作用，需要更进一步研究[33]。
3.2.3羧酸酯酶抑制剂CPT-11经羧酸酯酶水解为活性SN-38，可以通过抑制肠腔内羧酸酯酶，降低SN-38的浓度，从而降低延迟性腹泻的发生。Yoon K J等[34]利用细胞实验研究羧酸酯酶选择性抑制剂的分子机制，从而为伊立替康肠毒性的治疗提供理论依据。Hicks[4]利用预测模型和三维定量构效关系分析羧酸酯酶抑制剂苯磺胺类药物，该类药物能明显降低SN-38的生成率，从而降低胃肠道毒性反应。磺胺类衍生物，目前还只是先导化合物，还需要进行实验研究和临床方面的验证。3.2.4细胞因子调节剂TNF-α等细胞因子，已经被证明表达刺激诱导型一氧化氮合酶异构体[35]。IFN-γ，IL-1β，和TNF-α能够增加iNOS的表达从而损伤肠组织。高浓度的一氧化氮是抑制性神经递质，促进突变的DNA 损害，改变铁含硫功能酶，并破坏线粒体呼吸，此外一氧化氮水平与肠屏障功能的伤害和损失有关。RDP58是一种新型的抗炎药物，小鼠实验中通过不同剂量（每天2.5、5和10mg·kg-1）口服给药后发现腹泻发生率减低，其可通过抑制IFN-γ，IL-1β，和TNF-α的产生而明显降低腹泻的发生率[36]。
3.2.5前列腺素合成抑制剂前列腺素E2（PGE2）是一种较强的致炎因子，主要抑制Na+-K+-ATP酶，这个酶与电解质和水的吸收有关。Trifan等[37]用CPT-11诱导小鼠腹泻试验中，可以检测到环氧化酶2（COX-2）的高表达及PGE2的含量增加。动物试验中，CPT-11单独给药组的2和3度腹泻发生率较高，而同时给予塞来考昔组（每天0.1、0.3、1、3、10、30、50、150mg·kg-1），腹泻程度的降低与塞来考昔剂量有关，呈剂量相关性，最大获益的剂量是30mg·kg-1。所致腹泻的原因与PGE2水平上调有关，认为塞来考昔能够抑制PGE2的活性并推测塞来考昔能预防CPT-11所导致的腹泻。
3.2.6碳酸氢盐CPT-11和SN-38结构中有一个易变的α-羟基-内酯环，不同Ph值下会发生可逆性水解；酸性条件下，则易形成高效的内酯型。碱性环境则偏向形成低效的羧基型。若通过碳酸氢盐升高肠道pH值，降低肠道内SN-38内酯型浓度，可降低SN-38的对肠道的毒性，可预防伊立替康的迟发性腹泻[38]。
3.2.7活性炭（预防性应用）活性炭可吸附肠道中活性代谢产物SN-38，降低CPT-11的肠毒性，改善疗效，从而可减少腹泻的发生。一项有34例患者（28例最终完成试验）的临床研究发现应用活性炭组与对照组发生3/4度腹泻分别为7.1%vs.25%，具有良好的顺应性和耐受性[39]。
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3.2.8丙磺舒丙磺舒是CPT-11和SN-38的胆汁分泌抑制剂，近30%CPT-11原型药物分泌进入胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度提高。大鼠动物实验中口服丙磺舒剂量定为300mg/kg，d0-5，2/日，单独给予CPT-1110mg与合用丙磺舒组发生腹泻机会无差异，而给药20mg合用丙磺舒组相比于单独给药20mg组引起的水样腹泻有统计学意义，该方案需进一步临床研究验证[40]。
3.2.9中药
（1）中医认为，药物引起的腹泻是由于各种原因导致脾胃的运化失司，肠传导功能失常所致。治疗上以健脾化湿为基本治则。已有实验研究证明[41]，它具有保护胃肠道黏膜、调节全身免疫功能、抑制COX-2、清除活性氧作用等，具有多途径和多靶点的作用。Shivaani等[42]在一项I期试验研究中报道用黄芩、芍药等成分组成的“PHY906”可预防伊立替康的的肠毒性。
3.2.10其他药物
（1）间苯三酚[43]可用于易蒙停治疗无效后的迟发性腹泻，其直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，不具有抗胆碱能作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样作用，孙等研究分析了3例行含伊立替康联合方案化疗的老年男性患者，3例患者血常规均大致范围，生化提示血钾、血钠、血氯偏低，患者发生腹泻时继服易蒙停，并给与间苯三酚80mg+5%葡萄糖250mL静滴。结果提示3例患者均痊愈，起效快，未出现明显的不良反应，但具体效果还需进一步探索和研究。
（2）白杨黄素（chrysin）可降低迟发性腹泻的发生率和减少易蒙停的使用率，其机制可能是使活性代谢物SN-38大量转化为无活性的SN-38G。Tobin[44]研究中20例进展性结直肠癌患者，给予CPT-11每3周350mg·m-2，同时给予白杨素1周，每天2次，结果发现只有10%的患者发生了3度腹泻，其作用比较温和，但该研究尚需要进一步临床随机化研究验证。
（3）圣约翰草也有一定的止泻作用，建立大鼠模型，CPT-11连续4天静脉注射60mg/kg，在其前一天即口服圣约翰草400mg/kg/day，连续8天，观察发现其可明显降低CPT-1导致的腹泻和肠道损伤，机制可能是抑制肠道内TNF-α等细胞因子水平，同时还可以抑制肠道上皮细胞死亡[45]。
4结语
伊立替康现已被广泛用于大肠癌、肺癌、胃癌、宫颈癌等肿瘤的治疗，但副反应肠毒性限制了其更为有效的利用。我们已开始了解其一小部分的遗传药理学机制，在关注UGT1A1预测肠毒性的同时，也需要探讨酶、蛋白组学对伊立替康的作用，以此来获得更小的毒性和更好的疗效，遵循这些证据我们就可以制定高效低毒的个体化治疗方案。在用药方面研究发现多种药物可以防治迟发性腹泻，如奥曲肽、阿片酊剂、丙磺舒等，但它们对于腹泻的治疗作用还是有限的，多数只是在动物试验或小临床研究中看到疗效，还需要进行前瞻性的临床研究，这样方能提高使用伊立替康的安全性，从而扩大其应用范围，延长患者生存期。
参考文献：
[1]Zhou Y,Gwadry F G,Reinhold W C,et al.Transcriptional regula-
tion of mitotic genes by camptothecin-induced DNA damage: microarray analysis of dose and time-dependent effects[J].Cancer Res,2002,62(6):1688-95.
[2]孙华君，王翠松.伊立替康肠毒性预防研究进展[J].世界临床药
物,2005,26(5):286-291.
[3]Stein A,Voigt W,Jordan K.Chemotherapy-induced diarrhea:
pathophysiology,frequency and guideline-based management[J].
Ther Adv Med Oncol.2010,2(1):51-63.
[4]Hicks LD,Hyatt J L,Stoddard S,et al.Improved,se-lective,human
intestinal carboxylesterase inhibitors designed to nodulate7-ethyl-
10-[4-(1-p iperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camp tothecin
(irinotecan;CPT-11)toxicity[J].M ed Chem,2009,52(12):3742-3752.
[5]Jessica M.van der Bol,Ron H.J Mathijssen,Geert-Jan M.Creemers,
et al.A CYP3A4Phenotype-Based Dosing Algorithm for Individ-ualized Treatment of Irinotecan[J].Clin Cancer Res,2010,2(16)：736.
[6]Andrea M.Stringer,Rachel J.Gibson,Richard M,et al.Irinote-
can-induced mucositis is associated with changes in intestinal mucins[J].Cancer Chemother Pharmacol,2009,64:123-132.
[7]Stringer A M,Gibson R J,Logann R M,et al.Chemotherapy-induced
diarrhea is associated with changes in the luminal environment in the DA rat[J].Exp Biol MedJanuary,2007,;232(1):96-106.
[8]Antonello Di Paolo,Guido Bocci,Marialuisa Polillo,et al.Pharma-
cokinetic and Pharmacogenetic Predictive Markers of Irinotecan ActivityandToxicity[J].CurrentDrugMetabolism,2011,12:932-943.
[9]Cecchin E,Innocenti F,D'Andrea M,et al.Predictive role of the
UGT1A1,UGT1A7,and UGT1A9genetic variants and their haplotypes on the outcome of metastatic colorectal cancer patients treated with fluorouracil,leucovorin,and irinotecan[J].Clin.Oncol, 2009,27(15):2457-2465.
[10]Ando,Y,Saka,H,Asai,G,et al.UGT1A1genotypes and glu-
curonidation of SN-38,the active metabolite of irinotecan[J].Ann.
Oncol.,1998,9(8):845-847.
（因版面有限，部分参考文献省略，如有需要，请联系编辑部）
（收稿日期：2012-02-08编辑：汤韧）
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盐酸伊立替康,(CPT-11)原料药抗肿瘤类及免疫抑制剂
武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介 中文品名 盐酸伊立替康,(CPT-11) CAS 号 136572-09-3 英文品名 Irinotecan HCl Trihydrate 产品编号 MB1126 三水盐酸伊立替康 分子式：C 33H 38N 4O 6.HCl .3(H 2O) 分子量：677.19 物理性状及指标： 外观：……………………淡黄色或黄色结晶性粉末 熔点：……………………250~256℃ 溶解性：…………………微溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于丙酮 用途及描述：科研试剂，广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面。伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I 结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA 双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN －38可与拓扑异构酶I －DNA 复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA 合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I －DNA 一伊立替康（或SN －38）三联复合物相互作用，从而引起DNA 双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA 双链断裂。 储存条件：2-8℃，避光防潮密闭干燥。 注意：我司产品为非无菌包装，若用于细胞培养，请提前做预处理，除去热原细菌，否则会导致染菌。以上数据仅供参考交流之用。 三水盐酸伊立替康的溶解性，三水盐酸伊立替康在水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在生理盐水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在PBS 缓冲液中的溶解性，三水盐酸伊立替康在DMSO 、乙醇等有机溶剂中的溶解性，三水盐酸伊立替康在细胞实验方面的应用，三水盐酸伊立替康在大鼠等动物实验方面的应用
盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展
盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展 张晓光张侠（北京军区总医院肿瘤科，北京100700） 中图分类号：R994.11;R979.1文献标识码：B 文章编号：1672-8629（2012） 08-0535-04作者简介：张晓光，女，硕士在读，恶性肿瘤防治。 摘要：目的综述伊立替康致迟发性腹泻发生机制以及预防和治疗药物的研究进展。方法检索PUBMED 和中国知网2001-2011年国内外相关文献，对伊立替康致迟发性腹泻进行分析。结果伊立替康体内代谢过程受多种代谢酶、基因、蛋白的影响，多种药物对迟发性腹泻有不用程度的治疗作用。结论了解伊立替康致迟发性腹泻的机制，可进一步提高该药的临床有效性和安全性。 关键词： 伊立替康；腹泻；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）；防治Study on the Development of the Mechanism of Action,Prevention and Treatment for Irinotecan-induced Diarrhea ZHANG Xiao-guang ZHANG Xia (Department of Oncology,the Military General Hospital of Beijing PLA, Beijing 100700,China) Abstract:Objective To review the mechanism of irinotecan-induced type diarrhea and the prevention and therapy for it.Methods Analyze the irinotecan-induced diarrhea based on the relevance literature searched on the PUBMED and CNKI from 2001to 2011.Results Metabolic processes of irinotecan is affected by a variety of metabolic en －zymes,genes and proteins.Many drugs have different therapeutic effects for the delayed diarrhea.Conlusion Make an in-depth understanding of the mechanism of irinotecan-induced delayed diarrhea,which can further improve its safety and efficacy. Key words:irinotecan;diarrhea;UGT1A1;prevention and treatment 伊立替康（CPT-11，7-乙基-10-[4-（1-哌啶）-1-哌啶]），属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，是一种强效DNA 拓扑异构酶I 抑制剂， 是细胞周期特异性药物，主要作用于S 期，也可以引起其他周期细胞的死亡。DNA 拓扑异构酶I 抑制剂可使拓扑异构酶I 失活、引起DNA 单链的断裂、抑制DNA 的复制，从而抑制细胞的增值[1]。 CPT-11最早被用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌，目前其与5-FU 、亚叶酸钙联合用于治疗晚期大肠癌，同时对其他恶性肿瘤如肺癌、卵巢癌等也有较好的疗效。但其主要的不良反应是剂量相关性毒性-迟发性腹泻，既影响了药物的疗效又降低了患者的体质和生活质量，甚至危及生命。笔者利用PUBMED 和中国知网检索2001～2011年国内外相关文献，就其迟发性腹泻方面的研究进行了综述。 1迟发性腹泻的概念及表现 伊立替康发生迟发性腹泻的中位时间通常为单药治疗3周方案的第5天和联合治疗每周方案的第11天[2]迟发性腹泻是指使用伊立替康24h 之后出现的与药物相关的腹泻，可导致虚弱、脱水、电解质紊乱、血容量减少、休克甚至危及生命。迟发性腹泻的表现： ①每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数； ②出现软便、稀便或水样大便；③频繁的腹痛和（或）腹部胀气；④胃部疼痛； ⑤感觉乏力、虚弱。腹泻的分级是依据NCI CTC ν4.02[3]标准，分0～5级。 2迟发性腹泻的发生机制 2.1迟发性腹泻发生的药代动力学机制 研究较多的代谢途径有两种：一是在体内经羧酸酯酶（CES ）转化为活性代谢产物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），其活性比CPT-11强100～1000倍[4]。二是CPT-11经细胞色素P450酶 （CYP ）3A4代谢为APC （7-乙基-10-[4-N-（5-氨基戊酸） -1-哌啶基]-基喜树碱）和NPC （7-乙基-10-（4-氨基-1-哌啶基）-基喜树碱）。其中部分APC 可经羧酸酯酶代谢为SN-38[5]。而NPC 几乎可以完全转化为SN-38。 肠道内的CES 参与了CPT-11向SN-38的转化，SN-38经过肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）转化为无活性的SN-38G ，三者均随胆汁排泄，然后随粪便排出体外。而SN-38G 又可以被肠道内的β-葡萄糖苷酸酶转换为有活性的SN-38，同时CPT-11和SN-38被肠道再次吸收形成肝肠循环从而造成SN-38在肠道内的累积。 SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键，可以引发肠结构和功 535
瑞格菲尼说明书完整版
瑞格菲尼说明书 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】
瑞格菲尼说明书 商品名称:?Stivarga?通用名称:?瑞戈非尼片?英文名称:?regorafenib?汉语拼音:?Ruigefeinipian?? 【产品价格】?40mg×28片×3瓶?? 【适?应?症】Stivarga是一种激酶抑制剂适用于既往曾用基于氟嘧啶，奥沙利铂-和伊立替康化疗，一种抗-VEGF治疗，和，如KRAS野生型，一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。?? 【用法用量】（1）推荐剂量：160?mg口服，每天1次每28天疗程的头21天。????????????（2）与食物服用Stivarga(一种低脂肪早餐)。??? 【不良反应】最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏，减低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR)?[掌足红肿(PPE)]，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难。?? 【注意事项】? （1）出血：对严重或威胁生命出血永久终止Stivarga。? （2）皮肤学毒性：瑞格非尼片价格中断和然后减低或终止Stivarga取决于皮肤学毒性的严重程度和持久性。? （3）高血压：对严重或不能控制的高血压暂时或永久终止Stivarga （4）心脏缺血和梗死：拒给Stivarga对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复。? （5）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止Stivarga。?（6）胃肠道穿孔或瘘管：终止Stivarga。? （7）伤口愈合并发症：瑞格非尼片哪里卖术前停止Stivarga。在伤口裂开患者中终止。?（8）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿潜在风险。??【规??格】40mg，28片/盒。?? 【贮??藏】遮光，密封保存。? 【生产企业】德国拜耳医药公司
伊立替康
艾力用药方案 结直肠癌 单药 每周方案： 伊立替康125mg/m2 i.v. （90min输注）q1w，持续4周休2周，每6周重复 联合用药 联合方案： 方案1： 伊立替康：180mg/m2 i.v. d1 LV：400 mg/m2 i.v. 2h d1 5-FU：400mg/m2 静推d1或2400mg/m2 i.v.（46h滴注）d1 q2w 贝伐珠单抗5mg/kg FOLFIRI方案： 伊立替康：180mg/m2 i.v.（输注90min）d1 LV：200或400 mg/m2 i.v. 2h d1 5-FU：400mg/m2 静推d1或2400mg/m2 i.v.（46h滴注）d1 均q2w，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 IRIS方案： 替吉奥：40 mg/m2 p.o. bid. d1-14 伊立替康：120 mg/m2 i.v. d1，15 IRINOX方案： 奥沙利铂85mg/m2 i.v. （输注2h）d1 伊立替康180mg/m2 i.v.（输注90min）d1 每两周重复 FOLFOXIRI方案： 亚叶酸钙200 mg/m2 i.v. 2h d1 伊立替康165mg/m2 i.v.（输注60min）d1 奥沙利铂85mg/m2 i.v. （输注2h）d1 5-FU：3200mg/m2 i.v.（48h滴注）d1-3 每两周重复 胃癌: FOLFIRI方案： 伊立替康：180mg/m2 i.v.（输注90min）d1 LV：100 mg/m2 i.v. 2h d1 5-FU：400mg/m2 静推d1或1200mg/m2 i.v.（46h滴注）d1,2 均q2w，12个周期或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性
伊立替康引起的腹泻处理方法
开普拓、CPT－11、(伊立替康)引起的腹泻的治疗 早期腹泻：发生于用药24小时内。通常与胆碱能综合征同时或稍早发生，肠內容物突然排空，可自行緩解或阿托品治疗。 延迟性腹泻：发生于用药24小時后到下一治疗周期开始之前。70%发生于CPT－11用药后4-6天。其发生的几率变异很大，同一病人每次治疗不一定都发生。治疗：一旦出現水样性排泄物，立即服用2片易蒙停，随后每2小时服用1片，中途不能更改剂量，持续至最后一次水样性排泄物出现后12小時。如轻微至中等程度之腹泻（每日≦6次，中等痉挛腹痛）在48小時內沒有緩解，应立即使用预防性的口服广谱抗生素。所有患者服用易孟停一方面不得少于12小时，但也不得连续用药超过48小时。除抗腹泻治疗外，应立即大量饮用含电解质的饮料，服用易蒙停同事服用氟哌酸0.3-0.4/8小时,思密达1袋/8小时,以上两药每日三次，连用5-7天。当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症（粒细胞计数<500/mm3）时，应用广谱抗菌素预防性治疗。易蒙停不应用于预防给药，即使前一周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量。 其他化疗药物引起的腹泻（除伊立替康外） 发生腹泻后急查大便常规，必要时急查大便的普通培养和厌氧培养：留取厌氧培养时，应该将大便尽量放满试管，这样培养时可以容易从厌氧区域取材接种。治疗给予活菌制剂，增加肠道内阴性杆菌的数量，整肠生 0.5, tid，表飞鸣 3.0, tid。高度怀疑伪膜性肠炎时，千万不能给予止泻药，这样会加重肠道的中毒症状，可以给予万古霉素0.25g，每日3次口服，或灭滴灵口服，注意维持水电解质平衡。CPT－11伊立替康导致的腹泻处理比较特殊。
伊立替康产品手册
立顺依产品手册 1，伊立替康（irinotecan）是从哪里提取的 伊立替康是从原产中国的喜树中提取的喜树碱半人工合成物 2，伊立替康的作用机制是怎样的 伊立替康和它的活性代谢物SN-38,同拓扑异构酶I-DNA结合成复合物，防止DNA单链断裂的修复。当复制叉同这三个分子组成的复合物相遇时，导致不可逆的双链断裂，使细胞DNA 复制中断而细胞随之凋亡。在所有细胞周期4都能杀死细胞，但对S期DNA能产生不可逆的损伤。 3，伊立替康的药代动力学是怎样的 人体静注伊立替康后，平均消除半衰期为6-12小时，活性代谢产物（SN-38）的消除半衰期为10-20小时(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶)。 4，FOLFIRI的方案是什么 伊立替康：180mg/m2输注2h，LV：200或400mg/m2输注2h，随后5-FU：400mg/m2推注和持续输注46小时，均Q2w。 5，伊立替康的不良反应有哪些 胃肠道（迟发性腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便秘等） 血液系统（中性粒细胞减少、白血病减少、贫血、血小板减少等） 全身系统（乏力、疼痛、感染、发热） 代谢和营养（胆红素增加） 皮肤病（皮炎、皮疹等）、呼吸系统（护膝困难、咳嗽、肺炎） 神经系统（头晕、嗜睡、意识错乱） 心血管系统（血管扩张、低血压、肺栓塞、心机梗塞等）。 最主要的不良反应是：迟发性腹泻（Ⅲ、Ⅳ度）、中性粒细胞减少（Ⅲ、Ⅳ度）。 6，伊立替康常见的不良反应的特点怎样 三“可”一“无”：可预测、可控制、可逆转、无蓄积。 7，中性粒细胞减少的特点及处理方法是怎样 通常在注射伊立替康后8天达到高峰、无蓄积性、可逆性、并发症少。处理方法：1，减少用药剂量2，可使用G-CSF（集落刺激因子）3，如并发腹泻需口服广谱抗生素4，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素。 8，迟发性腹泻的特点及处理方法是怎样 单药出现迟发性腹泻的中位时间为第5天、每周方案出现迟发性腹泻的中位时间为第11天、迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性、仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗、发生率与中性粒白细胞减少症的发生率相关。处理方法：必须立即给以洛哌丁胺治疗。如果腹泻持续较长时间，会导致脱水，电解质紊乱，或败血症，可以危及生命安全。腹泻的患者有必要密切监测，如果出现脱水，必须给以含电解质的液体，出现肠梗阻，发热或严重的中性
伊立替康治疗转移性结直肠癌的临床观察
伊立替康治疗转移性结直肠癌的临床观察 摘要目的探讨伊立替康应用于转移性结直肠癌的临床疗效。方法46例转移性结直肠癌的患者，所有患者均未经放疗和化疗，将患者随机分为治疗组和对照组，每组23例。治疗组给予伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸方案。对照组给予奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案，比较两组患者的临床疗效及两组患者的生存情况。结果治疗组的总有效率（60.9%）明显高于对照组（30.4%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组的总生存情况明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论伊立替康治疗转移性结直肠癌，临床效果显著，可供临床参考与应用。 关键词伊立替康；结直肠癌；转移性；疗效 结直肠癌是全世界范围第三常见的恶性肿瘤[1]。尽管有了先进的化疗、放疗技术来辅助手术切除治疗，患者生存质量及5年生存率仍很低。盐酸伊立替康是喜树碱衍生物，相比喜树碱有较高的水溶性[2]，可在体内代谢为具有生物活性的7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），具有广谱抗肿瘤活性[3]。临床试验表明，伊立替康为主的治疗方案对转移性结直肠癌患者的生存期有明显改善，使其成为治疗转移性的结直肠癌的关键药物。 1 资料与方法 1. 1 一般资料收集本院2012年1月～2014年2月确诊为转移性结直肠癌的患者46例，所有患者均未经放疗和化疗。其中直肠癌19例，结肠癌27例。转移灶部位有肝脏、肺、骨、盆腔、肾上腺、卵巢、脑和淋巴结。初诊即为转移者19例，行姑息造瘘术11例；根治术后复发转移27例，所有患者均有可测量的病灶，患者肝肾功能和骨髓功能均正常。将患者随机分为治疗组和对照组，每组23例。治疗组中男19例，女4例，年龄33～76岁；对照组男15例，女8例，年龄26～80岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均知情同意参与本研究，并签署知情同意书。 1. 2 方法治疗组患者给予第1天盐酸伊立替康180 mg/m2、奥沙利铂10 mg/m2和亚叶酸300 mg/m2持续静脉滴注；第4周重复1次，共使用6个周期。对照组给予奥沙利铂10 mg/m2 和亚叶酸300 mg/m2持续静脉滴注，第l～5天给予5-氟尿嘧啶600 mg/ m2持续静脉滴注。化疗前常规使用格拉司琼止吐，白细胞<3×109/L时使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗，腹泻时用易蒙停或奥曲肽治疗。用药后每周观察血常规和肝、肾功能情况以及胃肠道等不良反应，并动态测量病灶大小。 1. 3 疗效评定标准采用RECIST1.0标准行疗效评定：所有目标病灶消失为完全缓解（CR）；基线病灶长径总和缩小≥30%为部分缓解（PR）；基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶进展（PD）；基线病灶长径总和有缩小但未达PR或
鼻炎康片说明书
鼻炎康片说明书 【批准文号】 国药准字z44021580 【中文名称】 鼻炎康片 【产品英文名称】 【生产企业】 佛山德众药业有限公司 【功效主治】 清热解毒，宣肺通窍，消肿止痛。用于急慢性鼻炎，过敏性鼻炎。 【化学成分】 广藿香、苍耳子、鹅不食草、野菊花、黄芩、麻黄、当归、猪胆汁、薄荷油、马来酸氯 苯那敏。 【药理作用】 【药物相互作用】 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。 【不良反应】 可见困倦、嗜睡、口渴、虚弱感；个别患者服药后偶有胃部不适，停药后可消失。 【禁忌症】 忌辛辣、鱼腥食物。孕妇慎用。 【产品规格】 每片重0.37g 【用法用量】 口服，一次4片，一日3次。 【贮藏方法】 密封。 【注意事项】 1.忌辛辣、鱼腥食物。 2.凡过敏性鼻炎属虚寒症者慎用。 3.本品含马来酸氯苯那敏。 膀胱颈梗阻、甲状腺功能亢进、青光眼、高血压和前列腺肥大者慎用；孕妇及哺乳期妇女慎 用；服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。 4.有心脏病 等慢性病者，应在医师指导下服用。 5.按照用法用量服用，儿童、老年患者应在医师指导下 使用。 6.个别患者服药后偶有胃部不适，停药后可消失；建议饭后服用。 7.急性鼻炎服药 3天后症状无改善，或出现其他症状，应去医院就诊。 8.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎 用。 9.本品性状发生改变时禁止使用。 10.儿童必须在成人的监护下使用。 11.请将本品放 在儿童不能接触的地方。 12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。篇二： 伊立替康说明书 伊立替康编辑声明本词条可能涉及药品内容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代 医嘱。伊立替康【药品名称】通用名称：注射用盐酸伊立替康商品名称：艾力（国产）开 普拓（进口）英文名称：irinotecan hydrochloride for injection 汉语拼音：zhusheyong yansuan yilitikang 性状本品（艾力—江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓—辉瑞 制药产）及（亿迈林—齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。 适应症 用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。
预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展
sis by degradati on ofM cl 1through ERK i nacti vati on [J].C li n C an ce r R es ,2009,15(15):4904 4914. [29] GOODELL J R,M ADHOK A A,H I ASA H,e ta l .S ynthesis and eva l uati on of acri done and acri done based an ti herpes agents w i th topois om erase acti vit y[J].B i oorg M e d Che m ,2006,14(16):5467 5480. [30] LI U Y,KE Z ,CU I J ,et al .Syn t hesis ,i nh i b it ory acti viti es ,and QSAR st udy of xan t hone d eri vatives as a l pha gl u cos i dase i nh i b i tors[J].B i oorg M ed Ch e m ,2008,16(15):7185 7192. [31] SKALLI S,Z A I D A,SO ULAYMANI R .D rug i n teractions w i th h erbal m ed i ci n es [J].Ther D rug M onit ,2007,29(6):679 686. [32] FOT IR S,W A H LSTRO M J L .The role of d ietary s upp le m en ts i n cytoch ro m e P450 m ediat ed drug i nteracti ons [J ].La t Am Bu ll C ari b M e d A ro m P l an ts ,2008,7(2):66 84. (收稿日期:2010 07 12) 作者简介:张程亮,男,药师 研究方向:临床药学 Te:l (027)83663519 E m ai:l ph3719@yahoo co m cn 预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展 张程亮1 ,高静1 ,沈倩 2 (1 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部;2 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心,武汉 430030) 摘要:目的 介绍预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展。方法 以近几年国外有代表性的论文为依据,对伊立替康所致腹泻的机制及治疗药物进行分析和总结。结果 多种药物可通过影响伊立替康及其代谢产物的体内过程或其他机制而预防或减轻该药所致的腹泻。结论 有效地预防和治疗伊立替康所致的腹泻,可以提高伊立替康使用的安全性。关键词:伊立替康;腹泻;羧酸酯酶;环氧合酶2 中图分类号:R 97 文献标志码:A 文章编号:1001-2494(2010)22-1704-04 伊立替康(CPT 11,7 乙基 10[4 (1 哌啶基) 1 哌啶基]羰氧基喜树碱)是喜树碱(CPT )的一种水溶性半合成衍生物。CPT 11具有广泛的抗肿瘤活性,可用于肺癌、胃癌、颈部癌、卵巢癌、血癌和淋巴癌等多种癌症的治疗[1]。DNA 在复制及转录过程中和拓扑异构酶 1(T opo 1)结合,形成DNA T opo 1复合物,而CPT 11及活性代谢产物(S N 38)和该复合物结合,阻断DNA 复制而达到抗肿瘤活性[2]。临床上,CPT 11联合5 氟尿嘧啶(5 FU )作为治疗结直肠癌的一线治疗方案。 CPT 11的主要剂量依赖性毒副反应是骨髓抑制和胃肠道不良反应,其中包括不可预测的严重腹泻。CPT 11所致的腹泻包括急性腹泻(给药后24h 内发生)和迟发性腹泻(给药后24h 后发生)两种[3]。急性腹泻在CPT 11静脉给药后立即出现,主要是由CPT 11对乙酰胆碱酯酶的抑制作用引起。另外,CPT 11所致3级和4级迟发性腹泻发生率高达40%,是限制CPT 11临床使用的主要原因[4]。多种药物可通过影响CPT 11及其S N 38的体内过程或其他机制而预防或减轻该药所致的腹泻。笔者综述了近年来药物预防和治疗CPT 11所致腹泻的研究进展。1 CPT 11导致腹泻的药动学机制 CPT 11的体内代谢过程很复杂,由多种代谢酶参与反应。CPT 11经羧酸酯酶(CES )代谢为活性代谢产物S N 38(7 乙基 10 羟基喜树碱),而S N 38的细胞毒性是CPT 11的100~1000倍[5]。消化道内的CES 参与了CPT 11向S N 38 的转化,而肠道内S N 38的蓄积导致局部细胞毒性反应。 SN 38经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A 1、1A 7和1A9(UGT1A 1、UGT 1A7和UGT 1A9)转化为无活性的S N 38葡萄糖苷酸(S N 38G )[6 7]。而SN 38G 又被消化道细菌内的 葡萄糖苷酸酶转换为活性SN 38,同时CPT 11和S N 38被肠道再次吸收而形成肝肠循环,由于肠道内S N 38浓度增高而导致严重的迟发性腹泻。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因多态性对CPT 11所致的腹泻有重要影响。UGT1A 1分为野生型(6/6)、纯合子(7/7)和杂合子(6/7)三种基因型,其中纯合子(7/7)和杂合子(6/7)的活性明显低于野生型(6/6),从而增加了迟发性腹泻的发生率[8]。另外,UGT 1A 7和UGT 1A9的基因多态性与CPT 11所致腹泻也有紧密的联系。 CPT 11第二条主要代谢途径是细胞色素P450(CYP )3A4和3A 5介导的将哌啶侧链氧化成7 乙基 10[4 N (5 氨基戊炔酸) 1 哌啶]羰氧基喜树碱(A PC )和7 乙基 10 (4 氨基 1 哌啶)羰氧基喜树碱(NPC )[9]。其中NPC 可经羧酸酯酶代谢为SN 38;而代谢物APC 和NPC 的细胞毒性均比较小。 CPT 11多药耐药性的产生是由多种药物转运体参与的。P 糖蛋白(P gp)和有机阴离子转运蛋白[c M OAT,即多药耐药相关蛋白2(M RP2)]可以将CPT 11泵出细胞,从而提高了肿瘤细胞的耐药性[7]。如果肿瘤细胞高表达P gp ,那么肿瘤细胞内的CPT 11和S N 38就会减少。同时CPT 11和S N 38都可以被M RP1和乳腺癌抗癌蛋白(BCRP )泵出细胞,从 1704 Ch i n Pha r m J,2010N ov e m be r,Vol 45No 22 中国药学杂志2010年11月第45卷第22期
伊立替康
小型业务学习题目：伊立替康的相关知识主讲人：王莉 参加人员：
伊立替康的相关知识 本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。 适应症：用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者， 本品可作为二线治疗。同时，伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就已得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 禁忌症：慢性炎性肠病和/或肠梗阻; 对盐酸伊立替康三水合物或本品中的赋 形剂有严重过敏反应史; 孕期和哺乳期; 胆红素超过正常值上限的3倍; 严重骨髓功能衰竭; 不良反应：迟发性腹泻、乙酰胆碱综合征、中性粒细胞减少、恶心呕吐、 粘膜炎、脱发、乏力、皮肤毒性 迟发性腹泻的临床表现及特点： 我们必须知道，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。用药24小时后出现水样便发生率90%，可能危及生命。 中位发生时间为用药后第5天、发生率和严重程度与剂量和给药方案有关 发生腹泻补液是关键。每天至少补充3～4L含有少量盐和糖的液体 禁用各种含有碳酸的饮料及类似饮料当患者不能通过饮食补充液体时，应给予静脉补液和相应治疗。 延迟性腹泻是伊立替康所特有的剂量限制性毒性（1）化疗前对患者及家属进行详细宣教，告知延迟性腹泻的可能及处理方法，在化疗的同时，准备好洛哌丁胺（易蒙停），高剂量的易蒙停是疗延迟性腹泻的主要措施，因易蒙停有导致麻痹性肠梗阻的危险，如果腹泻超过48小时，则停用易蒙停，给予其他治疗。用药前告知患者及其家属延迟性腹泻的可能及处理方法，并备易蒙停于床边。用药后经常巡视，密切观察患者排便情况。当患者出现第一次稀便时或腹痛及异常肠蠕动，立即报告医生，并开始口服易蒙停，首次口服剂量为4mg，以后每2小时口服2mg,持续治疗不少于12小时，但不能超过48小时。向患者及其家属说明服药的重要性，指导患者按时按量服药，严格交接班。对于腹痛患者，可给予阿托品或山莨菪碱注射液肌肉注射，以解除肠痉挛。对于重度腹泻患者，上述处理疗效欠佳时，还可给予盐酸奥曲肽注射液（善宁）0.4～0.5 mg,加入生理盐水250 ml中缓慢静点，速度为10～20滴/min。该药能抑制消化液的分泌，减少消化液的生成（2）监测患者体温变化，每日测体温4次，倾听患者陈诉，当体温高达38℃以上，遵医嘱给予静点抗菌素治疗。 护理： ﹙一﹚化疗宣教：
伊立替康迟发性腹泻的规范处理
迟发性腹泻的规范处理 ●发生第一次腹泻时立刻服用洛哌丁胺4mg口服，以后2h一次， 一次2mg直到稀便后继续使用12h。洛哌丁胺最多使用48h； ●使用洛哌丁胺腹泻次数不减少且加重时，应采取以下措施： 1.抑制消化液分泌，减少消化液生成： 奥曲肽：Ⅱ度腹泻0.1-0.15mg，皮下注射，8-12h一次； Ⅲ-Ⅳ腹泻0.4-0.5mg+生理盐水250ml，缓慢静脉滴 注4h，8-12h一次。 2.减少肠蠕动，增加水、电解质吸收： 复方苯乙哌啶：2片/次，3次/天。 3.吸附肠腔有害物质SN-38：思密达、活性炭等。 通过上述处理，90%以上的患者大便次数显著减少，3-5天基本恢复正常。 IV度腹泻的处理 ●奥曲肽大剂量使用，苯乙哌啶、活性炭等继续使用； ●应及时采取以下措施： ●静脉补液，保持水、电解质和酸碱平衡，对症治疗； ●口服或静脉滴注抗生素： 抑制肠道细菌生长，减少细菌所产生的β- 葡萄糖醛酸酶，使肠腔内的SN-38G 不能转化为SN-38 ，如庆大霉素、喹诺酮类。
●增强肠上皮细胞的修复能力，维护肠道组织结构和屏障功能: 谷氨酰胺：3粒/次，每天3次，连服2周。 ●提高肠腔pH值，碱性环境下SN-38转变为羧酸盐形式，降低 活性： 碳酸氢钠片：2 g/次,每天3次。 ●诱导肠上皮细胞产生UGT1A1，使得排泄至肠道的SN-38经肠 道催化生成无活性的SN-38G：沙利度胺口服100 mg，每晚睡前1次，持续1周。
我科室与山西省肿瘤医院消化肿瘤科建立长期协作关系，由山西省肿瘤医院消化三科科主任，白威主任每月来院坐诊、查房并且指导治疗，同时开展远程医疗服务，造福广大患者。 科室主要开展恶性肿瘤的化疗靶向治疗及微创治疗，诊疗范围：胃肠消化系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肾脏恶性肿瘤、膀胱癌、骨肿瘤、软组织恶性肿瘤、甲状腺癌等恶性肿瘤。 科室在恶性肿瘤的姑息治疗方面具有丰富临床经验，其中在晚期肿瘤疼痛控制、癌痛规范化治疗、恶性转移性骨肿瘤、恶性胸腹水的综合治疗方面取得一定成绩。 在治疗上重视恶性肿瘤的综合治疗，根据不同的病理类型，病种，期别，采用不同的治疗方案，目前病房收治有食管癌、胃癌、大肠癌、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤，每个病种均有诊疗常规，并进行专业细化，水平达到国内先进，省内领先，在全国有一定影响。 以张明智教授为核心的河南省淋巴瘤诊疗中心，开展基础与临床研究，填补了省内的空白，发挥多学科优势，提高了我省淋巴瘤的诊治水平，在全国具有很大影响。王瑞林教授、樊青霞教授等对食管癌进行了深入研究受到同行关注。自行设计联合化疗方案。从分子水平上探讨了影响食管癌化疗敏感性的有关因素，为临床制定个体化的治疗方案提供依据，并在全国推广。王丽萍教授开展多项肺癌的临床研究，通过检测体内和肿瘤组织中的一些分子标志物为患者制定个体化治疗方案。在预测肺癌的化疗和分子靶向治疗效果和判断患者预后方面走在国内的前列。 我科以《NCCN肿瘤临床诊疗指引》和ASCO公布的肿瘤临床治疗指南并参考中国临床肿瘤学会公布的指南为指导实施规范化治疗,同时在遵循循证医学原则的基础上,本科室把传统化疗手段和最新的分子靶向药物相结合，深入开展个体化治疗，积累了丰富的个体化治疗肿瘤经验。为患者提供个体化治疗，做到每种癌症均有系统诊治方案。在常见恶性肿瘤(恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、胰腺癌、鼻咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、子宫癌等)的治疗方面,具备丰富的临床经验和特色。尤其是在恶性淋巴瘤治疗中积累了丰富的经验，对霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤目前开展肿瘤化疗和靶向治疗相结合的诱导、挽救和维持治疗。在工作中，我们一直坚持以病人为中心的原则，以“医者父母心”的信条，
伊立替康注射液细菌内毒素检查法的研究
伊立替康注射液细菌内毒素检查法的研究 发表时间：2014-08-14T09:55:56.857Z 来源：《医药前沿》2014年第18期供稿作者：王正凤翟灵妍吴军陈家香(通讯作者) [导读] 可用细菌内毒素检查法对伊立替康注射液进行热原检查。 王正凤翟灵妍吴军陈家香(通讯作者) (西南药业股份有限公司重庆 400038) 【摘要】目的：建立伊立替康注射液细菌内毒素检查方法。方法：按照《中国药典》2010年版二部附录细菌内毒素检查法，采用2个不同厂家的鲎试剂对伊立替康注射液进行研究。结果：本品稀释20倍以后，可消除对鲎试剂与细菌内毒素凝集反应的干扰；按拟定标准检验，采用2个厂家的鲎试剂分别对3批伊立替康注射液的细菌内毒素检查，其结果和家兔热原检查结果均符合规定。结论：可用细菌内毒素 检查法对伊立替康注射液进行热原检查。【关键词】伊立替康注射液细菌内毒素检查干扰试验【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）18-0124-02 Study on bacterial endotoxin test for Irinotecan Injection Wang Zheng-feng，Zhai Ling-yan，Wu Jun，Chen Jia-xiang (1Institute of Southwest Pharmaceutical Company Ltd. ,Chongqing 400038) 【Abstract】Objective This paper established a method study for bacterial endotoxin test of irinotecan injection. Methods: The experiment was carried out acccroding to the Appendix Ⅱ of Chinese Pharmacopeia (2010 edition, 2 volume) to test bacterial endotoxin. Then, using the different tachypleus amebocyte lysate from 2 manufacturers tested the bacterial endotoxin for irinotecan injection. Results: When the sample was diluted 40 times, this method could eliminate the interference for tachypleus amebocyte lysate and bacterial endotoxin agglomeration reaction. According to the laying standard, the bacterial endotoxin test and rabbit pyrogen test results were accorded with the regulation for 2 manufacturers tachypleus amebocyte lysate testing 3 batch irinotecan injection samples. Conclusion: The bacterial endotoxin test method can be applied in pyrogen test for irinotecan injection. 【Key words】 Irinotecan Injection Bacterial endotoxin test Interference test 伊立替康是经过修饰的天然喜树碱衍生物，是疗效确切，毒副作用较小的抗癌药物，对多种肿瘤如结肠癌，小细胞癌，白血病等都有明显的抑制作用，具有水溶性好，广谱抗癌等特点。对热原物质的检查，《中国药典》2010版附录的检测方法有细菌内毒素检查法和家兔热原测定法，两者比较前者具有方法简便快捷准确的特点，本实验经方法学验证，可用细菌内毒素法代替原质量标准中的家兔热原测定法，控制其热原。 1 试验材料 1.1样品伊立替康注射液3批，规格2ml:40mg，批号120701 120702 120703，生产厂家：西南药业股份有限公司。 1.2 试剂鲎试剂：批号110905，规格0.1ml,λ=0.25EU/ml, 湛江安度斯生物有限公司；批号110301，规格0.1ml,λ=0.25EU/ml, 福州新北生化工业公司。 细菌内毒素工作标准品：批号1101050，效价10EU规格1ml, 湛江安度斯生物有限公司。细菌内毒素检查用水(简称BET)，批号110702，规格5ml/支，湛江安度斯生物有限公司。 1.3 仪器 XW-80A旋涡混旋器，上海隆拓仪器设备有限公司；HH-W21 电热恒温水浴箱，上海医疗器械七厂。 2 试验方法与结果 2.1鲎试剂灵敏度复核按照《中国药典》2010年版二部附录鲎试剂的标示灵敏度进行复核试验，结果见下表1。表1 鲎试剂灵敏度复核试验结果 2.2样品细菌内毒素理论限值(L)的确定及最大有效稀释倍数(MVD)的计算。 2.2.1 样品内毒素理论限值(L)的确定从盐酸伊立替康注射液使用说明书可知，本品静脉滴注最大剂量为350mg/(m2?h)。M为人用每公斤体重每小时的最大供试品剂量，人均表面积体重为1.62m2/60kg，人体致热阀(K)为5.0EU/(kg?h)，则L=K/M=5.0EU?(kg? h)-1÷[350mg/(m2?h)×1.62m2/60kg]=0.5EU/mg。因为供试品的浓度为20mg/ml，所以供试品细菌内毒素限值=0.5EU/mg×20mg/ml=10EU/ml。 2.2.2 最大有效稀释倍数MVD的计算根据公式MVD=[CL/λ=40mg/2ml×0.5EU/mg]÷0.25EU/ml=40倍或MVD=CL/λ=[1.0ml/ml×10EU/ml] ÷0.25EU/ml=40倍 2.3 样品干扰试验 2. 3.1干扰预试验为排除样品自身对鲎试剂与细菌内毒素凝胶反应可能存在干扰，取样品批号为120701的原液，分别按表2所列的稀释倍数稀释，制成样品溶液浓度系列，并制备含2λ细菌内毒素的样品稀释液(PPC)进行干扰预试验，同时作阳性和阴性对照。结果见下表2。 表2 干扰预试验结果
伊立替康说明书
伊立替康编辑声明本词条可能涉及药品内容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代医 嘱。伊立替康【药品名称】通用名称：注射用盐酸伊立替康商品名称：艾力（国产）开普拓（进口）英文名称：Irinotecan Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Yilitika ng 性状编辑 本品（艾力一江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓—辉瑞制药产）及（亿迈林一齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。 4适应症编辑 用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5- Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就已得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 5规格编辑 40mg 100mg的注射用粉针，2ml:40mg、5ml:100mg的注射液（按C33H38N4O6HCI 计）。 6用法用量编辑 本品推荐剂量为350mg/m2静脉滴注30?90分钟，每三周一次。（注：剂量似乎偏大，实际操作中以有经验的医师指导为准。） 剂量调整： 对于无症状的严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜500/mm3，中性粒细胞减少伴发热或感染（体温超过38E，中性粒细胞计数＜1000/mm3或严重腹泻 （需静脉输液治疗）的病人，下周期治疗剂量应从350mg/m2减至300mg/m2若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg/m2减量至 250mg/m2
延迟给药： 患者中性粒细胞计数未恢复至1500/mm3以上前请勿使用本品。当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时，本品的使用必须推迟到这些症状，尤其是腹泻完全消失为止。 疗程： 本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。 特殊人群： 肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过正常值上限由（ULN的1.0?1.5 时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限 1.5倍时，不可用本品治疗。 肾功能受损的患者：本品不宜用于肾功能不良的患者。 老年人：未对老年人进行过特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须谨慎。 不良反应编辑 1 ?胃肠道： 迟发性腹泻： 腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应，在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20滋生严重腹泻。 出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。 恶心与呕吐： 使用止吐药后10%t者仍发生严重恶心及呕吐。 其他胃肠反应： 腹泻及/或呕吐伴随脱水症状已有报导。 少于10%勺患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。 其他轻微反应如：厌食、腹痛及黏膜炎。 2. 血液学： 中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，