20060418原料药质量研究中无机杂质的控制

原料药质量研究中无机杂质的控制

审评三部审评五室傅萍蒋煜

20060418

摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。

关键词：质量研究无机杂质

任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。

一、引入途径和种类

无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。

从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。

表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分

二、杂质检查

通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。

（一）无机阴离子

中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。

硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。

硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。

氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。

（二）金属离子与重金属

中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。

硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。

砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确测量砷盐的浓度，也可以通过原子吸收、原子荧光、ICP-MS制备标准曲线进行定量，精度可以做到ppm-ppb级。中国药典纳入的几种药物限度分别为：氯化钠（0.00004%）、枸橼酸铁铵（0.0005%）、磷酸氯喹（0.0005%）。

重金属指在pH3.5的醋酸盐缓冲液的条件下能与显色剂（硫代乙酰胺试夜）或硫化钠作用的所有金属盐类的总称。包括银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、镍、钴、锌盐等，生产中遇铅的机会较多，又易在体内积蓄中毒，因此检查时多以铅为代表。中国药典2005年版收载有4种方法：

第一法：一般应用于无机药物。溶剂一般为水、盐酸溶液或氢氧化钠溶液，必要时使用乙醇。适宜pH侄为3.0～3.5。一般均用水溶解后加入醋酸盐缓冲液（pH值3.5）2ml，酸度过大会影响沉淀的产生，降低检测灵敏度。同时以10～20ugPb/35ml与显色剂所产生的颜色为最佳目视比较范围，这在质量研究中对检验方法的指定有指导意义。如高铁盐在弱酸性溶液中会使硫代乙酰胺水解生成的H2S氧化析出乳硫，产生浑浊，影响检查。可加入抗坏血酸。必要时采用内消色法和外消色法两种方法。

第二法：适用于难溶于水、乙醇或与重金属离子配位化合，不能用第一法进行重金属检查的有机药物。须经有机破坏后检测。温度控制：500～600℃。温度过高，会使多数重金属盐都有不同程度的损失。

第三法：适用于能溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。

第四法：微孔滤膜过滤法，用于含2～5ug重金属杂质的检查，比较砷斑，提高检查的

灵敏度。显色剂1ml，显色时间延长为10分钟。以上方法仅能对铅盐作限度控制，铅盐的定量一般采用样品经提取、炽灼、微波消解等适宜的方法处理后通过原子吸收（多采用石墨炉）、原子荧光、ICP-MS制备标准曲线等方法进行定量。定量精度可以做到ppm-ppb级。

限度：一般来说用于口服的原料药控制在小于百万分之20，用于注射用的原料控制在小于百万分之10。注射液的计算一般有二种，如葡萄糖注射液，限度为葡萄糖的百万分之5，折算为按注射用水计算为的百万分之0.25；氯化钠注射液，限度为注射用水的百万分之0.3。二者限度基本一致。

表二各国药典重金属方法比较

同时，重金属问题是近年来国外对中药毒性争议的焦点问题之一。由于我国目前还没有常用中药中重金属残留量的数据库，也还没有对重金属可能的污染来源进行分析和监控。中国药典2005年版一部附录IX B“铅、镉、砷、汞、铜检查法”采用原子吸收法和电感耦合等离子体质谱法，原有的砷盐检查法、总重金属检查法等予以保留。

1）原子吸收法（AAS）分为以下四种：A、火焰原子吸收法(FAAS) ：操作简便，重现性好，但由于其灵敏度和检测限的限制，一般只适用于中药中残留含量相对较高的元素的测定（一般含量应在百万分之5以上）。适用于Cu的测定；B、石墨炉法（GFAAS)：应用最为广泛，其样品用量少，测定灵敏度高，采用适宜的基体改进技术和背景校正技术，可消除大部分杂质的干扰。适用于Pb、Cd、Cu的测定；C、氢化物发生法（HGAAS）：将待测元素在酸性介质中还原成沸点低、易受热分解的氢化物，再由载气导入由石英管、加热器等组成的原子吸收池，在吸收池中氢化物被加热分解，并形成基态原子，氢化物法具有比石墨炉法更好的检测限并且受干扰的程度比较低。适用于As的测定；D、冷原子发生法（CVAAS）：基于汞的独特性质，专用于汞的测定，其仪器装置与氢化物法基本一致。适

用于Hg的测定。

2）电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）可用于绝大多数金属元素分析。检测限低，可同时完成多元素的测定，具有极高的检测效率，是目前痕量元素分析领域中最先进的方法。

表三三种方法比较

（三）炽灼残渣

系指硫酸化灰分，以转化为硫酸盐的重量计算，以考察不挥发各种无机杂质。化合物本身炽灼后应无残留，残留物多为金属的氧化物或硫酸盐，主用于考察阳离子，与阴离子无关。含氟或碱金属的药物采用铂金坩埚检测以避免腐蚀。

三、小结

综上所述，各国药典都收载了经典、简便、行之有效的检测方法。随着技术的发展，原子吸收、原子荧光及采用离子色谱及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等技术广泛的应用，对部分无机杂质的检测精度和专属性大大提高，有助于对该类杂质的进一步控制。有鉴于此，我们认为：申请人在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对无机杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。

上述为个人结合审评中的认识所提出的观点，欢迎药品注册申请人就此问题进行交流和讨论。

非无菌原料药工艺验证方案模版

工艺验证方案 本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准

目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)

原料药杂质管理规程

SMP-QC-01-022 1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ?按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。

SMP-QC-01-022 ①有关物质 -起始原料 -中间体、畐寸产物 -降解产物 -聚合物 -异构体 ②多晶型杂质 (2 )无机杂质 -无机盐 阴离子 阳离子 -重金属催化剂 -过滤介质、活性炭 (3 )有机挥发性物质 残留溶剂 ?按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等) 、其它杂质、外来物质。 ?按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ?原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ?毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两

个特定杂质 SMP-QC-01-022 ?色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ?热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ?拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ?生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 431残留溶剂控制 ?标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ?建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ?应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ?方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ?采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响

软件项目质量控制

项目质量控制 1、软件质量管理? 质量管理是管理者在对软件质量进行一系列度量之后做出的各种决策，促使软件产品符合标准。在软件项目质量管理中，质量管理总是围绕着质量保真该过程和质量控制过程两方面。质量保证是在项目过程中实施的有计划、有系统的活动，确保项目满足相关的标准。质量控制是采取适当的方法监控项目结果，确保结果符合质量标准，还包括跟踪缺陷的排出情况。质量控制是确保项目结果与质量标准是否相符，同时确定消除不负的原因和方法，控制产品的质量，及时纠正缺陷的过程。质量控制是对阶段性的成果进行检测、验证，为质量保证提供参考依据。软件质量控制主要是发现和消除软件产品的缺陷。质量控制的方法有技术评审、走查、测试、返工、控制图、趋势分析、抽样统计、缺陷追踪等。 质量保证的三个要点是：? 1）在项目进展过程中，定期对项目各方面的表现进行评价。 ?2）通过评价来推测项目最后是否能够达到相关的质量指标。? 3）通过质量评价来帮助项目相关的人建立对项目质量的信心。 2、软件管理系统质量计划? 2.1导言? 教务管理系统的质量计划是确定哪种质量标准适合该项目并决定如何达到这些标准的过程。说明了该项目管理小组具体执行它的质量策略，该计划可以作为软件质量工作指南，帮助项目经理确保所有工作按计划完成。 2.2项目组织机构? 在项目实施期间成立项目质量保证组织，该组织由质量保证人员和项目经理等组成。项目经理负责质量监督工作及项目进展过程中各环节的质量把关，开发经理负责质量控制的工作，质量保证人员负责质量保证的工作。组织结构如下图所示：? 2.3项目质量保证组织职责? 2.3.1高层管理? 高层管理是公司负责质量的高级管理，其质量职责如下： ?1）受理项目内不能解决的不符合问题，必要时与项目经理协调。?

原料药分析方法开发流程

原料药分析方法开发流程 分析方法在药物的研发过程中起到的是灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制 的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下 原料药分析方法的开发流程。 原料药的分析方法开发一般分为两大部分：1、起始物料的分析方法开发；2、中间体及API 的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在 实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路 线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺 优化的中期或者中后期，对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进 行逐一介绍。 一、起始物料 1、合成路线的获取 在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以 下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。 2、杂质分析 结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析， 为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。一般涉及杂 质如下： 3、分析方法的开发

起始物料路线中所涉及的杂质种类，进行对应分析方法的开发。以厂家COA及提供的 分析方法为基础，结合自身工艺对起始物料质量的要求，建立适合自己的起始物料内控方法。 4、分析方法的验证 在API工艺进行逐级放大前，取得起始物料供应商提供的不小于3批的中试生产批量 样品，使用一批次进行分析方法验证工作，其余批次进行分析方法重现工作，同时也是为了验证厂家提供起始物料质量的稳定和可控。 5、杂质限度制定的依据 根据多批次起始物料的检测结果，以及API杂质限度的要求，结合工艺路线对杂质的 二、中间体 中间体分为过程控制及质量控制，过程控制主要监控反应进行的程度，质量控制是制定 中间体的中控标准。 1、过程控制方法 1）过程控制方法的开发 根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质，中间体的过程控制方法可以选择TLC 或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的是原料的剩余及产物的生成情 况，所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质，也需确保杂质的 分离度、峰纯度等。

工艺规程模板

xxxxxx工艺规程 湖南迪诺制药有限公司

xxxxxxx工艺规程 目录 一、产品概述 二、原材料、包装材料规格及质量标准 三、生产过程执行文件 四、化学反应过程及生产流程图 五、工艺过程 六、成品的质量标准及检验方法 七、技术安全、工艺卫生及劳动保护 八、综合利用与“三废”治理 九、操作工时与生产周期 十、劳动组织与岗位定员 十一、主要设备一览表及主要设备生产能力 十二、原材料消耗定额和技术经济指标 十三、总摩尔收率计算公式 十四、物料平衡 十五、附录

一、产品概述 1、产品名称 中文名称： 汉语拼音： 英文名称： 2、化学结构 化学结构式： 分子式：l分子量： 3、理化性质：。 二、原材料、包装材料规格及质量标准 1、原材料规格及质量标准 2、包装材料 外包:.

内包:. 三、生产过程执行文件 1、工艺规程 ？？ xxxxx工艺规程 2、管理制度 SMP-PR-02000 生产前检查管理制度 SMP-PR-02100 生产结束操作规程 3、生产SOP SOP-PR-01600 原料车间外包岗位SOP SOP-PR-02001 原料车间内包岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx岗位SOP SOP-PR-？xxxxxx岗位SOP SOP-PR-02302 车间中间站岗位SOP SOP-PR-03602 洗衣岗位SOP 4、设备SOP SOP-EQ-18500 搪玻璃反应釜设备操作SOP SOP-EQ-18600 搪玻璃反应釜设备维护保养检修SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱操作SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱维护保养检修SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-19700 YZG-1400(双开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-19800 YZG-1400(双开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机操作SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机维护保养检修SOP SOP-EQ-18900 SS-1000三足式离心机操作SOP

第三方质控及其应用

第三方质控及其应用 导言：临床检验质量控制分为三个方面：分析前质量控制、分析过程质量控制、分析后质量控制。其中，分析过程质量控制是最重要的一环，这一过程主要是通过实验室质控评价检测系统的可靠性。实验室质控的初衷是通过发现和排除质量问题，实现质量改进和质量保证。这些问题可能来自构成检测系统的“人、机、料、法、环”中的某个或某些环节。所谓“当局者迷”，要想及时、客观、公正地发现任何潜在问题，作为核心的监控手段，室内质控所用的质控品，质控均值和标准差、质控规则的确定，失控处理流程的规范等，必须且只能由实验室根据最佳质量保证的原则，并充分结合实验室的实际情况而定。另一方面，原厂质控无论是从产品设计，产品质量，通用性，售后服务的专业性、客观性等方面，均不利于及时、客观、公正地发现仪器、试剂、校准品可能存在的质量问题。因此，第三方质控的存在，很好解决以上所述问题。 什么是第三方质控品？ 定义：不专为某特定方法或仪器设定或使最佳化、其性能与试剂或试剂盒批号完全无关、可以对检测系统提供相对客观评估的控制品。其最大特点在于独立性，因此，第三方质控亦被称为独立质控。 如何理解第三方质控，我们可以从以下四个方面把握: ①立质控首先要使用独立于校准品的质控品; ②优先选用由非检测系统厂家生产的质控品; ③在应用统计学质控程序时，实验室必须建立自己的均值和标准差，绝不能直接使 用厂家提供的定值; ④实验室必须基于患者和医生对检测质量的要求及其日常工作的不精密度和不正确 度水平，选择恰当的质控规则和质控次数。 第三方质控优势: ①目复合程度高，第三方控制品厂家所提供的产品，其产品内所包含的检测项目往往 复合程度很高，一个控制品通常可以涵盖大部分的检测项目。 ②原材料、生产工艺、生产周期、赋值程序、流通途径完全独立于校准品和试剂的生 产和流通，可更好地发现校准品和试剂本身的质量问题，或因相关环节改变导致的 批间变化; ③不专为特定的方法或仪器设计或特别优化，具有广泛的通用性，可为检测系统提供 相对客观的评估; ④拥有更广泛的客户群，可提供更有价值的实验室间比对数据，为实验室提供更多质 量信息; ⑤专注、专业、独立的质控服务，实验室享有更多的质量知情权和更全面的质量保障 服务; ⑥集成化提供质控产品、质控软件及质控服务，可极大简化实验室质控品采购、库管、 质控数据管理、联系厂家服务的工作流程或管理模式，有效提高实验室质控相关的 工作效率。 配套控制品和第三方控制品各有所长，建议有条件的实验室同时使用配套控制品和第三方控制品。

20060418原料药质量研究中无机杂质的控制

原料药质量研究中无机杂质的控制 审评三部审评五室傅萍蒋煜 20060418 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。

表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分 二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。

原料药杂质管理规程精讲

1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子

－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响

原料药管理制度

1.为加强原料药的质量控制和管理，确保原料药经营过程中的质量，依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》及其《实施条例》、《药品说明书和标签管理规定》特制订本制度。 2.内容： 2.1原料药购进管理： 2.1.1坚持“按需进货、择优选购、质量第一”的采购原则，应从具有生产、经营原料药范围的药品生产、经营企业购进。 2.1.2对首次经营的原料药，应要求供货方提供生产批准证明文件和法定的质量标准。对首次购进的原料药，按首营品种审核制度的要求进行先审批、后购进。 2.13原料药的采购活动应符合公司购进药品的管理制度。 2.2原料药收货管理： 2.2.1收货员应严格按公司收货管理制度、收货与验收操作规程收货。 2.2.2收货员应检查运输方式、随货同行单是否符合要求，并对照随货同行单（票）和采购记录核对药品，符合收货要求的方可收货，对不符合规定的，应予以拒收。2.3原料药验收管理： 2.3.1验收原料药，应严格按照要求进行验收，对其包装、标签进行检查，外包装及封签完整的原料药可以不开箱查看。 2.3.2验收原料药时，每批均应要求供货方提供加盖其质量管理机构原印章的药品出厂

检验报告书，对无药检合格报告书的原料药，应予以拒收。验收结束后，应当将抽取的完好样品放回原包装箱，加封并标示：“验讫”字样。 2.3.3验收进口原料药应当有加盖供货单位质量管理专用章原印章的相关证明文件：《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；《进口药品检验报告书》或注明“已抽样”的《进口药品通关单》。 2.3.4一般情况下原料药到货后二个工作日内验收完毕。 2.3.5验收要做好验收记录。记录内容应符合公司验收管理制度相关要求。 2.4.原料药储存保管管理： 2.4.1按其贮藏条件的要求（常温库：10-30℃；阴凉库不高于20℃；冷库：2-8℃；相对湿度：35%-75%），将验收合格的原料药存放于相应的库区中，原料药应专区存放，并有明显标识。 2.5.原料药养护管理： 2.5.1加强对原料药的储存养护，严格控制温湿度条件。为缩短原料药的在库储存时间，应适当控制其库存，按需购进。 2.5.2养护员根据库房条件、外部性质、在库原料药的性质及流转情况，按公司药品养护管理制度及操作规程养护和质量检查，并按规定填写养护档案。 2.5.3养护过程中发现质量可疑的药品应当立即采取停售措施，并挂待处理标识牌；在计算机系统中锁定，同时报公司质管部确认处理。 2.5.4每季度对原料药进行养护汇总分析。 2.6.原料药销售管理： 2.6.1销售原料药时，应严格审核购货单位资质，只能销售给具有该经营范围的药品生产企业和药品批发企业，对于资质不符合要求的坚决不能销售。 2.6.2按公司销售管理制度销售，并按规定做好相应的销售记录。 2.7.原料药出库复核管理： 2.7.1按照“先产先出、近期先出、按批号发货”的原则出库，如“先产先出”和“近期先出”出现矛盾时，应遵循“近期先出”的原则。

工艺验证的方案模版原料药

工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准

目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)

原料药中有机杂质研究与控制

原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，

室间质量控制标准操作程序

SOP_05-2 室间质量控制标准操作程序 一、目的：规范室间质量控制程序。 二、适用范围：检验科室间质量控制。 三、操作人员：检验科授权工作人员 四、操作步骤： 1.室间质评的申请 根据实验室的级别、规模和国家法律法规申请参加相应的室间质评计划，如卫生部临检中心或省级临检中心质评计划。 2.质控品的接收及登记 实验室在收到质控品时，应有严格的接收及登记制度，具体应包括质控品的种类和质控品的收到时间、收件人签名、质控品测定项目及检测日期、有无破损或漏项等，如有破损或漏项或在规定日期内未收到质控品应及时与室间质评组织者联系，要求重新或及时发放。 3.室间质评样本的检测 实验室必须按测试病人样本一样的方式在规定的时间内检测室间质评样本。实验室主任和样本检测人员必须在由室间质评组织者提供的质评表上签字，表明室间质评的标本是按常规标本处理。实验室进行EQA样品检测时，必须将处理、准备、方法、审核、检验的每一步骤和结果的报告文件化。实验室必须保存所有记录的复印件至少2年，包括室间质评结果的记录表格、EQA计划的说明、实验室主任和分析人员的签字、EQA样本与病人样本一样处理的文件等)。 4.室间质评结果的上报 质评标本检测完毕后，应认真填写室间质评上报表并报请科主任签字，室间质评结果应在规定的时间内按规定的格式上报，同时作好登记，包括检测人、检测日期、检测结果上报表复印件、上报日期、上报方式（邮寄或网络）及上报人等。 5.室间质评回报及分析 5.1实验室在收到质评结果回报后，应对回报结果认真分析并作好登记，同时上报科室主管及科主任签字。室间质评计划的成绩要求： (1)每次活动每一分析项目未能达到80％称为本次活动该分析项目不满意EQA成绩。

软件质量控制保障方案

项目实施保证 为确保项目的顺利开展和实施，我们分别制定了项目组人员保证方案和软件开发质量保证方案以及项目进度保证方案。 1项目组人员保证方案 为确保项目的顺利开展和实施，项目组的人员配备既有高层次的技术带头人，也有中坚力量，还有一般工作人员，并实行项目经理、技术负责人质量负责制，加强技术管理的有效性和研发过程的科学性、准确性。 2软件开发质量保证方案 2.1质量管理内容 2.1.1 编制和评审质量计划 制定质量保证计划：依据项目计划及项目质量目标确定需要检查的主要过程和工作产品，识别项目过程中的干系人及其活动，估计检查时间和人员，并制定出本项目的质量保证计划。 质量保证计划的主要内容包括：例行审计和里程碑评审，需要监督的重要活动和工作产品，确定审计方式，根据项目计划中的评审计划确定质量保证人员需要参加的评审计划。明确质量审计报告的报送范围。 质量保证计划的评审：质量保证计划需要经过评审方能生效，以确保质量保证计划和项目计划的一致性。经过批准的质量保证计划需要纳入配置管理。当项目计划变更时，需要及时更改和复审质量保证计划。 2.1.2 “过程和工作产品”的质量检查 根据质量保证计划进行质量的审计工作，并发布质量审计报告。 审计的主要内容包括：是否按照过程要求执行了相应的活动，是否按照过程要求产生了相应的工作产品。本项目中对质量的控制主要体现在不同阶段的审计当中。 2.1.3 不符合项的跟踪处理

对审计中发现的不符合项，要求项目组及时处理，质量保证人员需要确认不符合项的状态，直到最终的不符合项状态为“完成”为止。 2.2质量管理责任分配 我公司在开发项目上按照规范化软件的生产方式进行生产。每个项目除配备了项目开发所需角色外，还专门配备了质量保证小组、配置管理小组、测试小组来确保质量管理的实施，下面针对这三种角色进行说明： 2.2.1 质量保证小组职责 质量保证小组作为质量保证的实施小组，在项目开发的过程中几乎所有的部门都与质量保证小组有关。质量保证小组的主要职责是：以独立审查方式，从第三方的角度监控软件开发任务的执行，分析项目内存在的质量问题，审查项目的质量活动，给出质量审计报告。就项目是否遵循已制定的计划、标准和规程，给开发人员和管理层提供反映产品和过程质量的信息和数据，使他们能了解整个项目生存周期中工作产品和过程的情况，提高项目透明度，从而支持其交付高质量的软件产品。 质量保证人员依据质量保证计划，通过质量审计报告向项目经理及有关人员提出已经识别出的不符合项，并跟踪不符合项的解决过程，通过审计周报或者审计月报向项目经理提供过程和产品质量数据，并与项目组协商不符合项的解决办法。 质量保证小组的检测范围主要包括：项目的进度是否按照项目计划执行，用户需求是否得到了用户的签字确认，软件需求是否正确的反映了用户的需求，是否将每一项用户需求都映射到软件需求；系统设计是否完全反映了软件需求；实现的软件是否正确的体现了系统设计；测试人员是否进行了较为彻底的和全面的测试；客户验收和交接清单是否完备；对于系统运行中出现的问题，维护人员是否记录了详细的维护记录；配置管理员是否按照配置管理计划建立了基线，是否严格控制变更过程，是否对配置库进行了维护。 2.2.2 配置管理小组职责 配置管理活动的目的是通过执行版本控制、变更控制、基线管理等规程，借助配置管理工具的使用，来保证整个生命周期过程产生的所有配置项的完整性、一致性和可追溯性。配置管理是对工作成果（阶段工作成果和产品成果、进展状态成果）的一种有效保护形式，是反映项目及其工作产品的过去、现在、动态的资料和数据集中管理体现。

原料药质量标准制定指导原则

药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。 一、质量研究 在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报测定的特殊注意事项应明确标明。 1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。 1.1外观、色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。 1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微

溶解、几乎不溶或不溶。 试验法可参照中国药典2000年版二部附录。一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。 1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。如熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。 1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标。对这类

血细胞分析仪使用的室内质量控制的要求

血细胞分析仪使用的室内质量控制的要求 一．分析前质量控制 1.操作人员上岗前必须进行专业培训上岗前应仔细阅读仪器说明书或 接受专业人员培训，要求仪器的原理、操作规程、使用注意事项、细胞 分布直方图、异常报警的含义、引起实验误差的因素及对仪器的维护有充分的了解，掌握用ICSH推荐的标准方法校正仪器的调试，具有高度的责任心和事业心，否则不能上机操作。 2.仪器安装必须符合要求条件血细胞分析仪系精密电子仪器，由于测 量电压低，易受各种干扰不。为了确保仪器的正常工作，必须将仪器安 放在一个远离电磁干扰源、热源的位置，防止仪器的实验台要稳固，工 作环境要清洁，要在防潮、防阳光直射、通风好的条件中。室内温度应 在15～25O C之间，相对湿度<80%。为了安全和抗干扰，仪器应用电子闻压器并妥善接地。 3.做好仪器的维护保养工作 日保养程序： 日常开机：开机后用20%次氯酸钠冲洗一次，然后做空白一次。 ①检查试剂量，根据需要更换新试剂 ②检查打印机。 ③执行背景值计数。 ④执行质量控制程序。 日常关机：下午下班前关机，关机后以稀释管道吸20%次氯酸4ml。 ①视需要，清除或更换废水容器。 每周保养程序：用20%次氯酸纳洗次。 每月保养程序：用浓次氯酸纳洗杯子。 每半年一次的保养：注意打印机的清洁保养。根据情况做不定期保养。 4．仪器校正：仪器j校正方法定值后的新鲜血液或其它人工微粒制品校正仪器的各项参数。在没有标准定值血时，不少于半年进行手工校正

（参考质控图，如果异常或失控时进行校正。） HCG校正（氰化高铁血红蛋白法） 1．721型比色计的校正：去HiCN标准液放在1cm比色杯中，从500～580nm 分几个波段测量其A值，如果最大吸收峰在540nm，证明仪器波长准确，否则检查721比色计的有关部分；将四种50g/L,100g/L,150g/L,200g/L的HiCN标准液分别用721比色计比色，然后根据公式求出该仪器的校正系数（K值）；进一步观察线形，各点连线应呈直线，如有个别点在直线外，做图时应使直线通过尽量多的点，不在直线上的点其吸光度与所代表的浓度在直线上的吸光度比较，如两者之差在5%以内，则可认为仪器符合线形要求。 2．HiCN测定试剂要求： ○1为淡黄色透明液体，如有变混、变绿现象，即不能用。 ○2PH底于7.0时进行调整，否则与Hb混合引起混浊，同时Hi不易与CN 结合，而KCN容易分解，以HCN形式散失。 ○3试剂应放在棕色玻璃瓶中，冰箱保存，但不能结冰。 3．测定一份新鲜全血标本10次去均值，以次均值作为校正仪器的标准值。 WBC、RBC、PLT校正（目测计数法） ○1标本稀释：取校正后的吸血管及试剂吸管，加入血液后应与试剂充分混匀，放置15分钟后充液计数。充满避免摇出过多气泡。 ○2加盖片方式：采用“推式”盖片法。 ○3正规操作：做到采血量要准，吸血要快、放血要慢，如取末梢血要防止用力挤压。（充液过多、继续、产生气泡或充液后盖片移动，要重新操作。） ○4系统误差的质控：系统误差来源于血红蛋白吸管、计数池及盖玻片是否标准化。血红蛋白吸管要用水银法检查校正，误差<+1%,计数池的深度

3.2.S.4 原料药的质量控制(修改版)

他达拉非药学研究资料（CTD）目录3.2.S原料药 (1) 3.2.S.4 原料药的质量控制 (1) 3.2.S.4.1质量标准 (1) 3.2.S.4.2分析方法 (10) 3.2.S4.3分析方法的验证 (26) 3.2.S.4.4批检验报告 (121) 3.2.S.4.5质量标准制定依据 (125)

3.2.S原料药 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1 质量标准 第1页

第2页

第3页

他达拉非药学研究资料（CTD） 3.2.S.4原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 临床研究用药品质量标准草案 他达拉非 Tadalafei Tadalafil 3 C22H19N3O4389.40 本品为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(亚甲基二氧)苯基]吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。按干燥品计算，含C22H19N3O4应为98.0%~102.0%。 【性状】本品为白色至类白色粉末；无臭无味。 在N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，略溶于四氢呋喃和乙二醇单甲醚，微溶于甲醇和乙腈，极微溶解于乙醇和异丙醇，在正己烷、正庚烷和水中不溶。 比旋度取本品，精密称定，加二甲亚砜溶解并定容稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为+78°~+84°。 【鉴别】（1）取本品，加0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈（1:1）制成每1 ml中约含10 μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在221 nm、284 nm和291nm的波长处有最大吸收。 （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 （3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 【检查】有关物质取本品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解并定容稀释制成每1 ml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；取他达拉非对照品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）配制成每1 ml中约含0.4μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.1%三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为285nm。取6R,12aS-非对映体，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解并

Q3A(R2) 新型原料药中的杂质问题2017-10-26

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 新原料药中的杂质 Q3A(R2) ICH第四阶段的版本 2006年10月25日 按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和 美国的药品管理机构采纳。

Q3A(R2) ICH第四阶段的现版本

新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。推荐 给ICH三方管理部门采纳。 附件2于2006年10月25日进行过修订。 目录 1.介绍 (1) 2.杂质的分类 (1) 3.杂质报告和控制的合理性 (2) 3.1有机杂质...................................... . (2) 3.2无机杂质 (2) 3.3溶剂 (2) 4.分析方法 (2) 5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3) 6.质量标准中的杂质检查项目 (4) 7.杂质的界定 (5) 8.术语 (6) 附件1 (8) 附件2 (9) 附件3 (10)

新原料药中的杂质 1.介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： * 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。 * 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。 2.杂质的分类 杂质可分为下列类型： * 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。 * 无机杂质 * 残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： * 起始物 * 副产物 * 中间体 * 降解产物 * 试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括： * 试剂、配位体、催化剂 * 重金属或其他残留金属 * 无机盐 * 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新

化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 2015 737号附件2

附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法

3.2.S. 4.3分析方法的验证 3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资

原料药质量研究中无机杂质控制

2006041 8 栏目化药药物评价 标题原料药质量研究中无机杂质的控制 正文审评三部审评五室傅萍蒋煜 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机 杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息； 2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等； 3、生产过程所 用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂 质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号 杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。 表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分

二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。 砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确