乙酰水杨酸的制备及思考题
实验7-2阿斯匹林的制备
一、实验目的：
1．了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。
2．通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。
3．巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。
二、实验原理
水杨酸分子中含羟基（—OH）、羧基（—COOH），具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸[1]为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。反应如下：M=138.12 M= M=
引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂。
副反应有：
+
OH
水杨酰水杨酸
—
制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质。
本实验用FeCl3检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚羟基，遇FeCl3呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的FeCl3，无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。
利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。
三、实验试剂
水杨酸，乙酸酐5mL，饱和NaHCO3(aq)，4mol/L盐酸，浓流酸，冰块，95%乙醇，蒸馏水，1%FeCl3 。
四、实验仪器
150mL锥形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿，药匙， 50mL量筒，烘箱。
O C OH O H
1
2123）、醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解
成乙酸。
4）、要按照书上的顺序加样。否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧化。 5）、水杨酸和乙酸酐最好的比例为1：2或1：3
6）、本实验中要注意控制好温度(85－90℃),否则温度过高将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。
7）、 将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。 3、思考题
1、反应容器为什么要干燥无水？
以防止乙酸酐水解转化成乙酸
2、为什么用乙酸酐而不用乙酸？ 不可以。由于酚存在共轭体系，氧原子上的 电子云向苯环移动，使羟基氧上的电子云密度
降低，导致酚羟基亲核能力较弱，进攻乙酸羰基碳的能力较弱，所以反应很难发 生。
3、加入浓硫酸的目的是什么？
浓硫酸作为催化剂。 ①水杨酸形成分子内氢键，阻碍酚羟基酰化作用。
水杨酸与酸酐直接作用须加热至150～160℃才能生成乙酰水杨酸， 如果加入浓硫酸（或磷酸），氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行，同时
副产物大大减少。 4、本实验中可产生什么副产物？
本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酸酐和聚合物。
5、那么副产物中的高聚物如何出去呢？
用NaHCO3溶液。
副产物聚合物不能溶于NaHCO3溶液，而乙酰水杨酸中含羧基，能与NaHCO3 溶液反应生成可溶性盐。） C O O O OCOCH O OH
6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去，如何检验水杨酸已被除尽？
利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入1～2滴1% FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。
实验改进的可能方法------碱催化
实验原理
M= M= M=
（碱催化）
实验试剂
水杨酸，，乙酸酐，浓盐酸，冰块。
实验仪器
15×150mm试管， 100mL、 250mL烧杯各一只，布氏漏斗，
温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱。
实验原理
M= M= M=
COOH
OH
COOH
OOCCH3
(CH3COO)2O CH3COOH
＋＋
（碱催化）
实验试剂
水杨酸，，乙酸酐，浓盐酸，冰块。
实验仪器
15×150mm试管， 100mL、 250mL烧杯各一只，布氏漏斗，吸量管
温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱。
实验步骤
（1）在15×150mm干净、干燥试管中加入水杨酸，，在通风条件下用吸量管量取乙酸酐，一并
加入。（为使固体都进入试管底部，必须后加乙酸酐）
（2）在250mL烧杯水浴加热，控制80℃-85℃，至溶解后再加热10min。达到既定温度后固体全
部溶解，有气泡生成。事先于100mL烧杯准备12mL冷水，加入4滴盐酸（通风条件下操作，先加水，以免盐酸挥发）
（3）趁热将试管中反应物倒入上述烧杯(操作须迅速，以免固体残留试管，冷水无法洗出，影响
产率) ，冰水浴10min，至晶体完全析出，抽滤，冷水(每次2-3mL) 洗两次，压干。
（4）95℃干燥50min (干燥条件需改进)，称量产品m=
备注:碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高，理论产量，产率达80%。
生产中相关的实验改进：
阿司匹林：老产品期待新工艺
——新合成法集中于改进水杨酸和醋酐的反应过程
阿司匹林是最重要的解热镇痛药之一。目前，全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左右，年产片剂1000多亿片。多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产量达1万多吨；也是我国医药原料药出口的大宗产品，2005年的出口量为7522吨，出口金额达到2055万美元。
经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产已经形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐－醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿司匹林。
多年来，这条生产工艺基本没有什么变化。由于该工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，国内外生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进行生产，国内外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究的工作做得不多，这方面的专利以及研究论文也较为少见。
进入21世纪后，在新的形势下，由于对绿色、环保、节能等的重视程度提高，业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视。近年来，国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正在期待工艺创新。
在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加热，使反应在80℃～90℃温度下进行，反应时间为两小时左右，耗能较大，成本增加。因而，近几年的研究将重点主要集中在水杨酸和醋酐的反应过程，通过添加不同的催化剂，使得反应更容易进行，时间更短，耗能更少，产品质量更好。对此，国内外都有不少研究结果问世。
美国专利局2001年8月公开了Handal－Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利。该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2％游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，制成阿司匹林片。
近三四年来，我国一些大专院校、科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索，发表了不少研究论文。
肖新荣等人在《精细化工中间体》杂志上发表文章认为，在水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约为40分钟，反应温度为80℃～90℃，收率约为％。硫酸氢钠为一种价廉易得、使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。
丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中，反应时间为30分钟，回流温度为85℃，产率为％。该催化剂效果好，不污染环境，且方法简单，快速无污染，产品质量好。
隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》上撰文提出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应物总量的％，反应时间为30分钟，反应温度为75℃，收率约达76％，产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。
王贵全等人在《化学工程师》杂志上撰文提出，以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反应温度为85℃～90℃，反应时间为～1小时，催化剂用量为5％水杨酸投料量，收率约为％。该方法反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便。
陈洪等人在《化学世界》刊物上撰文提出，维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操作简单、无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特
点，且价廉易得。
唐宝华等人在《河北化工》杂志上撰文提出，以水杨酸和乙酸酐为原料，采用无水碳酸钠作为催化剂，经O-酰化反应合成阿司匹林，反应中辅以微波辐射。在比较了微波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响后，他们得出结论：微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、符合绿色化学合成的要求等优点。
冉晓燕在《贵州教育学院学报》杂志上撰文提出，以水杨酸和乙酸酐为原料，无水乙酸钠作为催化剂，微波辐射快速合成阿司匹林。并从实验中得出了最佳合成工艺条件:水杨酸与乙酸酐的摩尔比为1∶，微波功率为200瓦，辐射时间为50秒，催化剂用量与水杨酸质量比为1∶20，产率可达%(重结晶后产品收率可达%)。
随着科学技术的不断发展，阿司匹林的生产工艺也会不断更新，将会变得更趋理想，更趋完美。当然，一条工艺路线要能真正实现工业化大生产，还需经过实践的检验。