布洛芬合成工艺论文[1]

镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究

摘要

布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。

布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。

本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。

温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。

考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2

保护为最优条件。

总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬，取得了最佳效果。

关键词：布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁氰化钾

THE RESEARCH ON THE SYNTHESIS OF

ANALGESIC ANTI-INFLAMMATORY DRUG

IBUPROFENT

ABSTRACT

Ibuprofen (ibuprofen), a chemical known as 2 (4 a isobutyl phenyl) propionic acid, as a new generation of non-steroidal anti-inflammatory analgesic drugs, with more anti-inflammatory and analgesic effects than aspirin antipyretic.Side effects are much smaller than aspirin. Therefore, since the late 70s of last century on the market, with its high efficacy and fewer side effects for the characteristics of and access to the rapid development, has become one of the largest production and use of

anti-inflammatory anti-inflammatory drugs. In 1987, it is accounted for 18% share in all the 2.3 billion sales for antipyretic analgesic anti-inflammatory drugs. 1993 increased to 30%. Currently, the world's total output of of ibuprofen is about. 8,000 tons.

The synthesis of ibuprofen include: (1) translocation Rearrangement;

(2) alcohol carbonylation; (3) olefin carbonylation; (4) halogenated

hydrocarbons carbonylation; (5) olefin hydrogenation Law; (6) rearrangement of propylene oxide method.

This paper as raw material for iso-benzaldehyde, the synthesis of ibuprofen in 5 steps. The effect of reaction atmosphere, temperature, amount of catalyst, solvent and other reaction conditions on the reaction. Paper in K4 [Fe (CN) 6] reaction the nature and characteristics of benzyl cypermethrin on the basis of the analysis, the introduction of catalytic approach to non-toxic K4 [Fe (CN) 6] as the cyanide reagent to achieve the benzyl Cyanuric chloride reaction in non-toxic cyanide reagent for benzyl chloride to phenyl acetonitrile compounds into the green to explore a relatively new method.

The impact of temperature on the reaction is as follows: as the temperature increases, production rate also increased. However, when the reaction temperature is higher than a certain temperature, the yield have declined. From the dynamic point of view, we can know: With the reaction temperature, the reaction activity of the reaction rate also increased, the catalytic efficiency is increased, the reaction also increased the yield received. Reaches a certain temperature near the optimum, and then continue to heat up some easy deactivation of the catalyst, and other

by-products generated, the reaction yield is lower. Therefore, the optimal reaction temperature is 180 ℃. Under the optimal reaction temperature, the yield of benzene acetonitrile up to 97.8%. .

The effect of reaction atmosphere on the reaction. Found that the reaction of the small amount of substance, in the case of other conditions the same, regardless of whether N2 protection, the basic difference between the yield little. But from the industrial point of view, a large amount of reactants, there may be a variety of situations. So, should be protected for the optimal conditions N2

In short, through a series of studies found that under the protection of the N2 to PMHS as the reducing agent to benzaldehyde on the iso into alcohol,

the role of the SOCl2 its chlorination. Use non-toxic K4 [Fe (CN) 6] as the cyanide reagent in CuI catalyst at 180 ℃for reaction with benzyl chloride benzyl cyanide compounds obtained by hydrolysis to take ibuprofen, and achieved the best results.

KEY WORDS: Ibuprofen,isobutylbenzaldehyde,cuprous lodide，

Potassium ferrocyanide

目录

第1章前言 (1)

§1.1布洛芬性质 (1)

§1.2 铜催化腈化综述 (2)

§1.2.1 铜催化剂简介 (2)

§1.2.2 铜催化腈化反应 (3)

§1.3 布洛芬生产工艺综述 (3)

§1.3.1 转位重排法 (4)

§1.3.2 醇羰基化法 (5)

§1.3.3 烯烃羰基化法 (6)

§1.3.4 卤代烃羰基化法 (6)

§1.3.5 烯烃加氢法 (7)

§1.3.6 环氧丙烷重排法 (8)

第2章实验部分 (9)

§2.1 原料与试剂 (9)

§2.2 实验设备与仪器 (10)

§2.2.1实验设备 (10)

§2.2.2 实验仪器 (11)

§2.3 试剂的纯化和处理 (11)

§2.4 实验过程 (12)

§2.4.1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇 (12)

§2.4.2对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯 (13)

§2.4.3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈 (13)

§2.4.4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈 (12)

§2.5实验数据处理与分析的方法 (15)

第3章结果与讨论 (19)

§3.1反应气氛的影响 (19)

§3.2 反应温度的选择................. 错误！未定义书签。§3.3 腈化反应中反应气氛的选择.. (20)

§3.4 催化剂的选择 (21)

§3.5 催化剂量的选择 (20)

§3.6 溶剂的选择 (21)

第4章结论 (23)

参考文献 (24)

致谢 (28)

第1章前言

布洛芬(ibuprofen)，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。生产布洛芬的方法主要包括：(1) 转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4)卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。比如，在卤代烃羰基化法中，碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4一异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。催化剂价高，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多。醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。但2－(4－异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题，不仅需要改进现有的生产工艺，而且还要开发新的合成方法和路线。

§1.1布洛芬性质

布洛芬(Lbuprofen，Brufen)化学名为：2一[4/一(3//—甲基丙基)一苯基]一丙酸，或2一（4一异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式为C13H18O2，分子量为206.28。它是一种白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点为74.5℃~77.5℃，沸点为157℃。布洛芬是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物，传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低，用药量大(通常以克为单位)、有一定副作

用等缺点．布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多．。布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等各种疾病。其特点是消化不良反应少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。因此，自七十年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而获得迅速发展。

§1.2铜催化腈化综述

§1.2.1铜催化剂简介

无毒、廉价易得、操作简便的K4[Fe(CN)6]做为氰化试剂虽然成功应用于钯催化的氰化反应，但是钯催化剂价格昂贵、反应条件较苛刻，而且大多情况下需要各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性，且配体大多有毒性，价格昂贵并且难以从产物中分离。因此，开发更经济、操作更简便的钯替代催化剂尤为必要。研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化剂，如醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、硫酸铜等。最后发现以K4[Fe(CN)6]为氰化试剂，以CuI为催化剂的催化腈化反应较好。

本文以铜盐CuI作为催化剂。CuI为白色结晶或灰白色粉末，见光易分解变成棕黄色。相对密度5.63，熔点605℃，沸点1290℃。不溶于水和乙醇。溶于浓硫酸和盐酸，亦溶于氨水、碘化钾、氰化钾溶液中，遇浓硫酸和硝酸分解。与氢氧化钠作用生成氧化亚铜。自然界中以碘铜矿形式存在。碘化亚铜的用途很广泛，可用作有机合成催化剂、树脂改性剂、人工降雨剂、阳极射线管覆盖物，以及加碘盐中的碘来源。在1,2-或1,3-二胺配体存在下，碘化亚铜可以催化溴代芳烃、溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应。反应一般在二恶烷溶剂中进行，以碘化钠作为碘化试剂。芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼，因此，碘化亚铜可以催化一系列卤代烃参与的偶联反应，例如Heck反应、Stille反应、Suzuki反应及Ullmann反应。

铜作催化剂的优点：铜与钯、镍等其他过渡金属催化剂相比，价格低廉且较容易得到。从经济学的角度来说，更有利于实现工业化。但是，铜催化剂的催化效率较低，而且工业使用时会产生大量的铁泥，对环境造成破坏。因此，在生成布洛芬的反应中，铜作催化剂的优劣，还在进一步的探讨中[4]。

§1.2.2 铜催化腈化反应

据我们所知，以铜化合物为催化剂、K 4[Fe(CN)6]为氰化试剂的溴苯的氰基化反应是由Beller 等首次报到的[58]。DMEDA/Cu(BF 4)2·6H 2O 催化体系效果最好，在溴苯的氰基化反应中最高能达到 89％的产率。

Br

DMEDA/Cu(BF 4)2.6H 2O K 4[Fe(CN)6]

Catalyst, DMAc, 16 h

CN

Catalyst

Up to 89%Yield DMEDA/Cu(OAc)258%EDA/Cu(BF 4)2.6H 2O

31%

图1-1 首次以铜为催化剂、亚铁氰化钾作为溴苯氰化反应的氰源

Fig.1-15 Beller’s procedure for Cu -catalyzed cyanation of aryl bromides with K 4[Fe(CN)6]

当用 DMEDA/Cu(OAc)2·H 2O 或 EDA/Cu(BF 4)2·6H 2O 做催化剂时，即使反应16个小时产率也不高。但是在EDA/ Cu(OAc)2·H 2O 催化体系中加入KI 可以使反应速率大大地提高 [59-61]，使溴苯的氰化反应在8 h 内，产率由6%提高到91％，可能是溴苯可以先与KI 反应生成活性比较高的碘苯。

§1.3 布洛芬生产工艺综述

早在六十年代初期，英国Boots 公司的Nicholson 等人先后用Willgerodt-Kindler 法、氯甲基化-腈化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬。并提供样品进行了药理临床研究。但因路线长，收率低，某些原料难得，而不能成为工业生产上有价值的方法。此后十余年来，相继报道了许多有意义的合成方法。经过50多年的发展，目前布洛芬的生产主要有六种方法，即(1) 转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4)卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。其中芳基l ，2一转位重排法是

目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料。经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺．

§1.3.1转位重排法

芳基l，2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。反应式为：

李兴泰等对傅克酰化进行了研究，以无水三氯化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下20~40℃反应产生活性络合物，然后15～30℃滴加异丁苯进行酰化．反应结束再加人石油醚，便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。

该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：①合成步骤较多，分4步进行。②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16h。③酰化时以石油醚作溶剂，损耗大，副产物多，安全性不高。④用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03%。存在着原料消耗大，成本高，收率低，三废等缺点，不能体现绿色化学的宗旨。

§1.3.2 醇羰基化法

醇羰基化法即BHC法，由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的以异丁苯为原料，与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、一10℃，甚至一35℃酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少【6】。例如，乙酰氯和异丁苯冷至一30℃以下，少量多批加入无水三氯化铝，保持一30℃以下加料和反应，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙酮含量.8%，间位异构体0.8%，其它高沸杂质0.4%。

Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应：

其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-l-甲酸和异喹啉-3-甲酸。此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或Pd(0Ac)2和过量膦配体，反应速率低，选择性差。Chaudhafi等报道的催化体系具有反应速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，避免使用过量配体，反应可在2相也可在均相条件下温和

地进行。

§1.3.3烯烃羰基化法

早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存．还有报道钯催化剂与膦配体共同完成上述羰基化反应。Wu[8]报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。例如，在相同条件下，1：1的Ph3P 和Ph3PO与氯化钯合用时效果较佳，不仅反应速率快，转化率高，而且几乎没有异构体3－(4－异丁基苯基)丙酸的产生。反应式如下：

§1.3.4 卤代烃羰基化法

肉代烃羰基化法以1－对异丁基苯基－1－氯乙烷为原料，经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物，反应式如下：

该方法在上世纪80年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基产物，即4－异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作【9】。

典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯(3mol)和氯化锌(1mol)加入1L反应瓶中，10℃以下2 h内滴入乙醛(1mol)与异丁苯(0.5mol)的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约2 h，继续反应6 h；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。

羰基化使用的催化剂如PdCl2(PPh3)2，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74％，主要副产物为异构体和聚合的重组分。

§1.3.5 烯烃催化加氢法

Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配合物催化2－(6－甲氧基－2－萘基)丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量(ee)达96％[10]。反应式如下：

也可用于2－(4－异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。具体的手性配体为Figure5中的3,3’-联吡啶双膦化合物。

姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[11]。反应式如下：

重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如一30℃，并且收率中等。

§1.3.6环氧丙烷重排法

陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法，其中制备对异丁基苯乙酮及由2-(4-异丁基苯基)丙醛转为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的应步骤相同[12]。反应式如下：

对异丁基苯乙酮与硫叶立德(由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得)反应得2-(对异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，收率近90%。

综合分析以上不同的丁艺路线，认为仍以l,2-转位重排法比较适合国内生产。醇羰基烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代烃羰基化法选择性低，催化剂价高，氯乙基化时易发基化和双芳基化，杂质多；烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点，但2-(4-异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业

化前景不乐观。

1,2-转位重排法虽也为4步反应，但每步收率高，安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。2-氯丙酰氯的供应充足，价格低廉。为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生，提高溶剂回收率，缩酮时最大限度提高转化率，重排平稳，回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸，则不仅能降低成本，还能减少设备腐蚀，提高操作安全性。

第2章实验部分

§2.1原料与试剂

表2-1 原料与试剂

药品名称规格生产厂家

对异丁基苯甲醛分析纯天津市永大化学试剂开发中心聚甲基氢硅氧烷(PMHS) 分析纯天津市化学试剂三厂

四丁基氟化铵(TBAF) - 上海晶纯试剂有限公司聚乙二醇4000(PEG-4000) 分析纯上海晶纯试剂有限公司二氯亚砜（SOCl2）分析纯安徽金邦医药化工有限公司

碳酸二甲酯(DMC) 分析纯上海市四通试剂有限公司

四氢呋喃(THF) 分析纯上海程欣实业有限公司

无水硫酸钠分析纯上海晶纯试剂有限公司

二氯甲烷分析纯上海晶纯试剂有限公司

无水乙醇分析纯天津市凯通化学试剂有限公司

氢氧化钠分析纯天津市永大化学试剂有限公司

丙酮分析纯天津市凯通化学试剂有限公司K4[Fe(CN)6]分析纯天津市博迪化工有限公司甲苯分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司碘化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

蒸馏水自备

三苯基磷分析纯上海晶纯试剂有限公司

醋酸钯分析纯陕西开达化工有限责任公司

Na2CO3分析纯天津汇中科技发展有限公司

K2CO3分析纯上海晶纯试剂有限公司

溴化铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

醋酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

硫酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

溴化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

硝酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

氧化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司

DMF 分析纯北京百灵威科技有限公司

NMP 分析纯天津市大茂化学试剂厂

§2.2实验设备与仪器

§2.2.1实验设备

表2-2 实验设备

设备名称规格厂商

磁力搅拌器90-1型巩义市英峪仪器厂

旋转蒸发仪RE52CS 上海亚荣生化仪器厂

调压变压器TDGC 中国人民电器集团公司

恒温水浴锅HH-S1s型金坛市大地自动化仪器厂

台式干燥箱202－0型北京市永光明医疗仪器厂

超声波清洗器JK100B型合肥金尼克机械制造有限公司循环水多用真空泵SHB-3型郑州杜甫仪器厂电子天平FA2004型上海精密科学仪器有限公司

真空泵2XZ-0.5 温岭市速力电机厂气相色谱仪CP-3800 美商VARIAN公司自动双重纯水蒸馏器SZ-93 上海亚荣生化仪器厂紫外分析仪ZF-I型上海顾村电光仪器厂

§2.2.2 实验仪器

表2-3实验仪器

仪器名称规格数量

温度计0-200 ℃ 5

容量瓶50 Ml 5

油浴锅- 2

分液漏斗60 Ml 2

恒压漏斗100Ml ２

微量注射器 1 Ml 4 锥形瓶50Ml 4

圆底烧瓶. 100 Ml. 2.

锥形瓶250 Ml 2

烧杯50 Ml 2 厚壁耐压瓶50 Ml 4 铁架台２

§2.3试剂的纯化和处理

1. K4Fe(CN)6·3H2O的预处理

将K4[Fe(CN)6]·3H2O在研钵中研成细粉末后，放在烘箱中，在80℃下烘干24小时，得到无结晶水的K4[Fe(CN)6]。烘干过程中粉末颜色由黄色变为淡黄色。

2. N-甲基吡咯烷酮(NMP)的纯化

将250 mL分析纯NMP倒入500 mL烧瓶中，加入CaH2，室温搅拌24 h。在氮气保护下减压蒸馏出NMP，装入试剂瓶中，密封备用。

3. 甲苯的除水

向500 mL的两口烧瓶中，加入1 g 切成条状的钠，再向烧瓶加入少量甲苯（注意：应根据气泡的溢出情况，控制加甲苯的速度；如果气泡溢出过快，说明甲苯中的含水量较大；此时应降低滴加甲苯的速度，否则会有爆炸的危险）。添加300 mL甲苯后，加入两粒二苯甲酮，回流。待溶液变为天蓝色，在氮气保护下蒸馏出甲苯，密封容器后备用。

4.四丁基氟化铵(TBAF)的配置

1mol/L的TBAF即加入1L的四氢呋喃则需要1mol的四丁基氟化铵。用电子天平称量13.1g（50mmol）的四丁基氟化铵，加入到一个圆底烧瓶中。在圆底烧瓶内放入一个较大的磁子，加快其溶解。将圆底烧瓶密封，放在磁力搅拌器上，在氮气保护的情况下，加入50ml的四氢呋喃，继续搅拌直至溶解。密封，即所需的TBAF溶液。

§2.4 实验过程

§2.4.1 对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇

表2-4-1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇

CHO

PMHS,THF

TBAF

OH

底物PMHS TBAF

溶液

THF 温度时间

对异丁基苯甲醛1mmol

3-3.5当量

5mol%

3ml

先冰浴3小时，常温反应3h

加NaOH 水溶液

在再反应24小时，共30小时

操作程序：用四氢呋喃配制1M/L 的TBAF

在三口圆底烧瓶内，将对异丁基苯甲醛（12mmol ，2.02ml ）用50ml

的四氢呋喃溶解，加入PMHS （3倍，2.3g ）,在冰浴的条件下，用蓝心针管缓慢的滴加TBAF 溶液（5mol%，0.6ml ），搅拌3小时，转为室温下再搅拌3小时，旋蒸除溶剂，剩余残渣用二氯甲烷溶解然后加入氢氧化钠的水溶液（20%,25ml ），接着常温下搅拌24小时。打开三口烧瓶将反应后的混合物转移至分液漏斗，并用适量的二氯甲烷冲洗烧瓶内部，倒入分液漏斗，在通风橱内萃取，静置分层，将下层二氯甲烷层分入锥形瓶。烧瓶再用适量二氯甲烷冲洗2-3次，同样倒入分液漏斗。在通风橱内萃取3次后，将所有二氯甲烷相收集在锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥约20 min(注意：①因为水在上层，干燥过程中应间隔摇动几次以使水充分除去；②当有粉末状无水Na 2SO 4存在时，表明干燥过程已经完成)。过滤，用100 mL 圆底烧瓶接滤液，然后用

旋转蒸发器除去二氯甲烷，最后得到浅黄色的液体。

§2.4.2 对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯

表2-4-2对异丁基苯甲醇合成对异丁苄氯

Cl

常温

SOCl 2

OH

底物 二氯亚砜 温度 时间 对异丁基苯甲醇

1mol

5当量

室温

6h

操作程序：

对异丁基苯甲醇（2.16g ，13mmol ），放置于圆底烧瓶中，滴加二氯亚砜5当量，剧烈搅拌使固体溶解，反应6个小时后用饱和的NaCO 3溶液洗至

中性。用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，静置，滤除硫酸钠，蒸出二氯甲烷后，得到浅黄色的液体。

§2.4.3 对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈

表2-4-3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈

Cl CN

CuI,甲苯

K4Fe(CN)6

底物CuI K

4[Fe(CN)

6

] N

2

甲苯温度时间

对异丁基苯

乙腈1mmol

50% 50% 保护0.8ml 180℃20h 操作程序：

将一个干净的磁子放入高压试管中，在磁力搅拌器上验证一下是否转动正常。转动正常后，在高压试管内加入1mmol的对异丁基苄氯。用电子天平

分别称量50mmol%的CuI0.0571g和K

4[Fe(CN)

6

]0.184g加入到试管内，尽量

不要沾壁。在N2保护下加入甲苯1ml并注意冲洗高压试管内壁。反应物加入完毕后，把高压试管密封紧，放入180℃的油浴锅内反应20h。

§2.4.4 对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈

表2-4-4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈

CN CN

DMC,PEG-4000

K2CO3,190℃

对异丁基苯

乙腈DMC K

2

CO

3

PEG-4000 温度时间

1mmol 16当量 1.8当量0.03g 190℃10h

生产工艺流程图及说明

（1）电解 本项目电解铝生产采用熔盐电解法：其主要生产设备为预焙阳极电解槽,项目设计采用大面六点进电SY350型预焙阳极电解槽。铝电解生产所需的主要原材料为氧化铝、氟化铝和冰晶石，原料按工艺配料比例加入350KA 预焙阳极电解槽中，通入强大的直流电，在945－955℃温度下，将一定量砂状氧化铝及吸附了电解烟气中氟化物的载氟氧化铝原料溶解于电解质中，通过炭素材料电极导入直流电，使熔融状态的电解质中呈离子状态的冰晶石和氧化铝在两极上发生电化学反应，氧化铝不断分解还原出金属铝——在阴极(电解槽的底部)析出液态的金属铝。 电解槽中发生的电化学反应式如下： 2323497094032CO Al C O Al +?-+℃ ℃直流电 在阴极(电解槽的底部)析出液态的金属铝定期用真空抬包抽出送往铸造车间经混合炉除渣后由铸造机浇铸成铝锭。电解过程中析出的O 2同阳极炭素发生反应生成以CO 2为主的阳极气体，这些阳极气体与氟化盐水解产生的含氟废气、粉尘等含氟烟气经电解槽顶部的密闭集气罩收集后送到以Al 2O 3为吸附剂的干法净化系统处理，净化后烟气排入大气。被消耗的阳极定期进行更换，并将残极运回生产厂家进行回收处置。吸附了含氟气体的截氟氧化铝返回电解槽进行电解。 电解槽是在高温、强磁场条件下连续生产作业，项目设计采用大面六点进电SY350型预焙阳极电解槽，是目前我国较先进的生产设备。电解槽为6点下料，交叉工作，整个工艺过程均自动控制。电解槽阳极作业均由电解多功能机组完成。多功能机组的主要功能为更换阳极、吊运出铝抬包出铝、定期提升阳极母线、打壳加覆盖料等其它作业。 （2）氧化铝及氟化盐贮运供料系统 氧化铝及氟化盐贮运系统的主要任务是贮存由外购到厂的氧化铝和氟化盐 ，并按需要及时将其送到电解车间的电解槽上料箱内。

水厂工艺流程设计

水质工程学（一）课程设计说明书 学院：程学院系名： 专业：给水排水姓名： 学号：班级： 指导教师：指导教师： 2012年 6月 15 日

目录 第一章设计基本资料和设计任务 (2) 设计基本资料 (2) 设计任务 (3) 第二章水厂设计规模的确定 (4) 第三章水厂工艺方案的确定 (6) 第四章水厂各个构筑物的设计计算 (8) 一级泵站 (8) 混凝剂的选择和投加 (8) 管式静态混合器 (11) 机械搅拌澄清池 (11) V型滤池 (17) 消毒 (23) 清水池 (24) 二级泵站 (25) 附属构筑物 (26) 第五章水厂平面和高程布置 (27) 平面布置 (27) 高程布置 (27) 附：参考文献 (29)

第一章设计基本资料和设计任务 设计基本资料 设计水量 水厂设计流量根据本人学号确定： 一班同学的设计水量：（学号后两位数值）m3万/d 二班同学的设计水量：（学号后两位数值+）m3万/d 原水水质及水文地质资料 (1)原水水质情况 (2)水文地质及气象资料 a.河流水文特征 位于厂址北侧的河流作为取水水源，河流洪水位:,最河流枯水位: m,常年水位: m b.气象资料 最热月平均气温:°C，最冷月平均气温:°C 风向:冬季主导风向为西北风，夏季主导风向为西南风。

c.地形地质 水厂规划用地面积满足水厂用地指标要求，用地形状自定，地形图如下： 出厂水质、水压要求 出水达到国家生活饮用水卫生标准（GB5749-2006），二泵站出水扬程要求为28米。 设计任务 1.方案选择：根据原水水质水量和处理后水质要求选择并确定给水厂工艺流程。 2.通过经济技术比较选择并确定各水处理构筑物类型。 3.对水厂构筑物进行设计计算,并附有必要的单线草图。 4．确定辅助构筑物尺寸和位置，进行水厂平面布置并绘制水厂 平面布置图 5.计算各净水构筑物和连接管忠的水头损失，考虑水厂地形，确定各净水构筑物的标高，绘制水厂高程布置图。 第二章水厂设计规模的确定 1.近期规模 设计规模为 (29+=万m3 /d（ m3/s），制水能力Q=×=万m3 /d=13152m3 /h，其中水厂自用水5%～10%，取7%。 近期规模万m3 /d.水处理构筑物按照近期处理规模进行设计.水厂的主要构筑物分为8组，每组构筑物类型相同,每组处理规模为万m3 /d(1644m3 /h)。

制造流程及工艺方案设计

目录 摘要 (3) 引言 (4) 1．任务与分析 (5) 1.1确定生产纲领 (5) 1.2确定生产类型 (5) 2.设计的目的、要求和内容 (6) 2.1设计目的 (6) 2.2设计要求 (7) 2.3设计内容 (7) 3．工艺分析 (8) 3.1技术要求 (8) 3.2零件特点 (8) 4.毛坯的选择 (9) 4.1毛坯的选择 (9) 4.2轴类零件的毛坯和材料 (9) 4.3轴类零件加工工艺规程注意点 (10) 4.4轴类零件加工的技术要求 (10) 5.基准的选择 (11)

5.1粗基准的选择原则 (11) 5.2选择精基准 (11) 6.加工余量、工序尺寸和公差的确定 (12) 6.1加工余量概述 (12) 6.2影响加工余量的因素 (12) 6.3加工余量的确定 (12) 6.4零件图的加工余量、工序尺寸和公差的确定 (12) 7.切削用量的确定 (16) 7.1粗车 (16) 7.2半精车 (16) 7.3精车 (16) 8.机床及工艺装备的确定 (17) 8.1机床的选择 (17) 8.2工艺装备的确定 (17) 9.拟定机械加工工艺路线 (17) 9.1选择定位基准 (17) 9.2表面加工方法的选择 (17) 9.3拟定工艺路线 (18) 结论 (20) 致谢 (20) 参考文献 (20)

摘要 车削加工是在车床上利用工件相对于刀具旋转对工件进行切削加工的方法。车削是最基本、最常见的切削加工方法，在生产中占有十分重要的地位车削适于加工回转表面，大部分具有回转表面的工件都可以用车削方法加工，如加工轴类零件的内外圆柱面、内外圆锥面、端面、沟槽、螺纹和回转成形面等，所用刀具主要是车刀。 在各类金属切削机床中，车床是应用最广泛的一类，约占机床总数的50%。车床既可用车刀对工件进行车削加工，又可用钻头、铰刀、丝锥和滚花刀进行钻孔、铰孔、攻螺纹和滚花等操作。按工艺特点、布局形式和结构特性等的不同，车床可以分为卧式车床、落地车床、立式车床、转塔车床以及仿形车床等，其中大部分为卧式车床。 在各种机械产品中，带有螺纹的轴类零件应用很广泛。螺纹切削是加工螺纹件效率最高、经济性最好的加工方法，用车削方法加工螺纹是机械制造业目前常用的加工方法。 在车床上车削螺纹轴可采用成形车刀或螺纹梳刀（见螺纹加工工具）。用成形车刀车削螺纹，由于刀具结构简单，是单件和小批生产螺纹工件的常用方法；用螺纹梳刀车削螺纹，生产效率高，但刀具结构复杂，只适于中、大批量生产中车削细牙的短螺纹工件。普通车床车削梯形螺纹的螺距精度一般只能达到8～9级。在专门化的螺纹车床上加工螺纹，生产率或精度可显著提高。 关键词：车削加工卧式车床螺纹轴工艺

布洛芬的生产工艺规程完整

xxx药业 布洛芬的生产工艺规程 文件编号： 起草人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日批准人：职务：日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：

目录 1产品概述 (4) 1.1.中文名：布洛芬 (4) 1.2.化学名称：2-（4-一定基本集）丙酸 (4) 1.3.俗称：新诺明，新明磺 (4) 1.4.汉语拼音：Buluofen (4) 1.5.英文名称：2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid (4) 1.6.结构式： (4) 1.7.分子式：C13H1O2 (4) 1.8.分子量：160 (4) 1.9.执行标准：BP98/CP2000 (4) 1.10.临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。慢性 发作性偏侧头痛的治疗。奋力性和月经性头痛的治疗。 (4) 1.11. 包装规格及储存：........................................................................... (4) 2.原辅料、包装材料质量标准及规格 (4) 2.1原辅料质量标准 (4) 2.2包装材料质量标准 (4) 2.3包装：纸板桶、铝罐 (4) 2.4包装规格：25kg/纸板桶 (4) 2.5规格：药用 (4) 2.6存储：遮光，密闭保存。 (4) 3. 化学反应式............................................................................. .. (4) 3.1化学反应方程式 (5) 4.. 工艺流程图 (5) 4.1简易流程图 (8) 5.工艺过程 (9) 5.1所有工序的工艺过程 (9) 5.2重点工艺控制点 (10) 5.3异常现象的处理 (10) 5.4注意事项 (10) 6.中间体、半成品的质量标准和检查方法 (10) 6.1中间体质量标准和检查方法 (10) 6.2成品质量标准和检查方法 (10)

印刷工艺课程设计说明书

题目：《2014-2015学年工作校历》手册的 印版制作工艺 学生姓名：尹秉政 学院：轻工与纺织学院 系别：印刷工程系 专业：印刷工程 班级：印刷2011级2班5组 指导教师：穆东明、郭丽娜 2014 年7 月10 日

目录 第一章课程设计的主要内容 (1) 第二章设计作品的印制工艺流程 (1) 2.1 原稿的设计流程 (1) 2.1.1 图像扫描 (1) 2.1.2印前图文制作处理 (2) 2.1.3 拼版，组版 (2) 2.1.4 打样输出 (2) 2.2 胶片输出流程 (2) 2.2.1 RIP处理 (2) 2.2.2 激光照排机曝光与冲洗机定影 (2) 2.3 印版的制作流程 (2) 2.4 印刷流程 (2) 2.4.1 印前准备 (2) 2.4.2 装版试印 (2) 2.4.3 正式印刷 (3) 2.4.4 印后处理 (3) 2.5 印后加工流程 (3) 第三章设计作品的印版制作工艺 (3) 3.1印版制作工艺要求 (3) 3.2 工艺内容 (3) 3.3 工艺过程 (4) 3.4 主要工艺参数 (4) 第四章印版制作工艺中的质量检测与故障排除 (4) 4.1 印版外观质量的检查 (4) 4.2 版式规格的检查 (5) 4.3 图文内容的检查 (5) 4.4 胶印印版色别的区别和检查 (5) 4.5 印版图文和非图文部分的检查 (5) 总结 (5) 参考文献 (6)

第一章课程设计的主要内容 本课程设计针对学生己经掌握的印刷工艺课程的专业理论知识和基本技能，进行 一次综合应用的训练。课程设计中学生要能够完成规定印刷活件的印前制作与处理过程，完成胶片的发排、冲洗显影，制作相应的胶印PS版，并使用该印版进行胶版印刷，完成印刷品的折页、装订及裁切等印后加工工序，最终获得印刷成品。在此过程中使学生更加深入地了解和掌握印前制作、输出、制版、印刷的工作内容、工艺特点和技术处理方法。 课程设计的主要内容的设计工作校历手册，工作校历的成品规格为185X260mm，大度8开单色双面印刷，正度16开骑马钉装钉。我的任务主要内容是印版的制作，总共26张胶片，所准备的印版至少26张未曝光，版面平整，没有折痕，大度8开，470X400mm的阳图光分解型预涂感光板，印版制作前的工艺为胶片输出，对此环节的要求是胶片平整，表面无折痕，如果不符合此要求的胶片将无法晒版在完成印版的制作后将是印刷过程。将印版交于印刷小组。事实上印版制作和印刷是分不开的，所以我们既要制作印版又要印刷，一旦印刷中出现印版损毁，那就重 新制作印版。 第二章设计作品的印制工艺流程 2.1 原稿的设计流程 2.1.1 图像扫描 图像扫描是通过平面扫描仪获取图像的方式。 平面扫描仪获取图像的方式是先将光线照射在扫描的材料上，光线反射回来后由CCD光敏元件接收并实现光电转换(图1). 为：放置原稿——预扫——参数设置——正式扫描。 滚筒扫描仪操作步骤：扫描操作步骤主要分为： 放置原稿——预扫——参数设置——正式扫描。 图1 扫描仪 2.1.2印前图文制作处理 数字印前图文图像制作处理以Photoshop图像处理软件为主。 Photoshop软件是印刷印前处理的主要软件，可以用于色彩管理进行颜色设置， 设置工作空间和色彩管理方案，也可以用于改变图像色彩模式便于印刷输出。 Photoshop是一个功能丰富、性能强大的软件，可以根据需要对图像进行处理。例如：改变色阶、调整明度饱和度、色彩平衡、亮度饱和度等。该软件自带了很多预设的滤

布洛芬合成设计

课程设计说明书 所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级1101班 学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制

摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法

Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process

工艺流程说明书

工艺说明书 工艺流程说明 由空气压缩工序、反应工序、蒸汽发生工序和甲醛吸收工序组成。 1）压缩工序 新鲜空气通过空气过滤器进入罗茨鼓风机升压，风机出口气与吸收二塔(碱洗水洗2塔)顶部循环尾气混合后送到反应工序。 2）反应工序 从罐区来的原料甲醇先送到甲醇贮罐，再通过甲醇泵进入甲醇蒸发器，在此与甲醛循环泵送来的吸收二塔的甲醛循环溶液进行热交换，甲醇吸热而汽化，同时与风机来的气体相混合形成原料气体。原料气体再经过甲醇过热器过热后，进入主反应器。 原料气在这个固定床反应器的铁钼催化剂上发生反应后，生成甲醛反应气。该气体首先经过甲醇蒸发器管间，通过与原料混合气换热而自身冷却，然后进入吸收工序。 3）蒸汽发生工序 当甲醇、空气和水蒸气的原料混合进入反应器，在银催化剂上发生催化剂作用而生成甲醛时，其主要反应是氧化，脱氢反应。 甲醇氧化反应在200℃左右开始进行，因此经预热进入反应器的原料混合器，必须用电热器点火燃烧，当催化床温度升至200℃左右，反应开始缓慢进行，它是一个放热反应，放出的热量使催化床随着温度的升高至使氧化反应不断加快，所以，点火后催化床的温度升高非常迅速。甲醇脱氢反应在低温时几乎不进行，当催化床温度达600℃左右，反应成为生成醛的主要反应之一。脱氢反应是一个强吸热反应，故有反应的发生。对控制催化床的温度升高是有利的。脱氢反应是一个可逆反应，所谓可逆反应就是甲醇脱氢生成醛的同时，甲醛与氢也可向生成甲醇的方向进行，这类反应在化学反应中可用可逆符号来代替的。当原料混合气中的氧与脱氢反应生成的氢化合为水时，可使脱氢反应不断向生成甲醛的方向移动，从而提高了甲醇的转化率。

反应放出的热量，除抵消脱氢所需的热量，反应气体升温和反应器向周围环境的散去热量外，还有剩余。因此生产上不仅不需要外界供热，而且还必须在原料混合气中引进水蒸汽，利用水蒸汽的升温带热作用，将多余的热量从反应系统中移去，使反应能正常进行下去。此外，在反应器中还发生下列副反应。 4）甲醛吸收工序 来自甲醛蒸发器被冷凝的气进入吸收一塔，吸收一塔顶部出来的未被吸收气体进入吸收二塔。工艺水由管网供入，从吸收二塔顶部进入，与气相逆流接触进行甲醛吸收。吸收二塔底部出来的液体由甲醛循环泵经甲醛预热器和甲醛循环冷却器冷却后进入吸收一塔上段及中段，该甲醛液与甲醇蒸发器换热冷却后的甲醛反应气逆流接触得到甲醛溶液，并用甲醛循环泵在该塔下段循环，同时从甲醛循环泵采出一股甲醛溶液经冷却后作为产品送至甲醛装置的中间罐区甲醛溶液贮槽。 吸收二塔顶出来的尾气，一股返回风机入口，另一股进入尾气锅系统处理,处理过的尾气，完全能达到环境保护的要求，由烟囱在高处排放。

布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛 药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自

己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催

新生产工艺管理流程图与文字说明

生产工艺管理流程 生产技术部接到产品开发需求后，进行产品开发策划并起草设计开发任务书，经公司领导审批后，业务部门根据产品设计开发任务书准备纸、油墨、印版、烫金等生产材料及生产工艺设备的准备工作，材料、设备准备完成后，安排在印刷车间进行上机打样；打样过程中，由生产技术部组织业务、品质、车间等部门对打样结果进行评审，打样评审通过后，由生产技术部进行送样、签样工作（送中烟技术中心材料部），若签样不合格，需重新进行打样准备；签样完成后，生产技术部根据打样情况形成临时技术标准，品质部形成检验标准，印刷车间根据临时技术标准进生试机生产，生产产品由生产技术部送烟厂进行上机包装测试（若包装测试不通过，生产技术部需重新调整临时技术标准重新试机生产），包装测试通过后，生产技术部根据试机生产时情况形成技术标准。当月生产需求时，生产技术部按生产组织程序进行组织生产，并同时下达技术标准，印刷车间根据生产技术标准，进行工艺首检，确认各项工艺指标正确无误，进行材料及设备的准备工作，各项工作准备完成后按技术标准要求进行工艺控制，生产技术部对整个生产运行过程进行监督，当工艺运行不符合要求时，通知生产技术部进行工艺调整。生产结束后，进入剥盒、选盒工序，经过挑选的烟标合格的按成品入库程序进行入库，不合格的产品按不合格程序进行处理。

产品工艺管理流程图 业务部生产技术部印刷车间品质部输出记录 接到设计 更改需求 段 阶 } 改 更 计 设 { 发 开 吕 产 不通过 不通过 通过 接到设计 开发需求 产品开发策划 打样准备 送样、签样 通过 不通过 形成技术标 准（临时） 审批不通过 上机打样 形成检验标准 设计开发项目组成立 通知 产品开发任务书 段 阶 制 控 艺 工 产 生 送客户包装测试■试生产 ■ 形成技术标准 ＜接到生 产需求 组织生产 下达工艺标准工艺首检 材料准备设备准备 工艺监督过程质量监督 工艺改进不通过运行判定 成品质量监督 是合格 成品入库 结束 不合格 控制程序 过程检验记录 工艺检查记录表， 匚工艺记录表 工艺运行控制 剥盒、选盒 烟用材料试验评价 报告 印刷作业指导书 生产工作单 换版通知单 生产操作记录表 工艺更改通知单 成品检验记录

布洛芬生产工艺探索

关于布洛芬生产工艺原理的分析 一、概述 布洛芬（Ibuprofen ，Brufen ）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： CH 3CH 3 CH 3 O OH （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。 本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。 本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。 二、合成路线 合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到 下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 ①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生

成布洛芬（故又称一步法）： C H 3CH 3 + C H 3S O O O O H 烃化AlCl 3 CH 3CH 3 CH 3 O OH 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。 ②格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 CH 3 Cl CH 3 C H 3+ Mg （C 2H 6）2O,THF,N 2 n-C 6H 14 C H 3CH 3 Mg Cl CH 3 羧基化CO 2 CH 3CH 3 CH 3 O OH 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 ③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。

面粉厂工艺流程设计说明书

武汉工业学院 课程设计 设 计 说 明 书 设计题目：日处理小麦200吨粉厂工艺流程设计 姓名曾令鹏 学院食品科学与工程学院 专业粮食工程 课程谷物加工工程 指导教师黄学林 2012年 5 月23 日

目录 一、前言 (3) （一）、设计目的 (3) （二）、设计依据 (3) 二、工艺流程分析 (3) （一）、麦路流程分析 (4) （二）、粉路流程分析 (5) 三、设备选型分析及参数确定 (5) （一）、原料接收的方法与设施 (5) （二）、麦路设备的计算选用 (5) （三）、粉路设备的计算选用 (6) （四）、仓的设计与计算 (11) 四、风网组合分析 (11) 五、参考文献 (12) 六、附图 (13) （一）、工艺设备明细表 (13) （二）、流量平衡表 (14) （三）、工艺流程图 (15)

一、前言 （一）、设计目的 1、目的： 通过课程设计的训练，使学生巩固所学到的理论知识，提高解决实际问题的能力，增强运算、绘图和使用技术资料等的技能；培养粮食加工的基本工程素质。 2、任务与内容： 粉厂工艺流程设计（图）、工艺设备明细表、粉厂工艺流程设计说明书。（二）、设计依据 1、生产规模：日处理小麦200吨； 2、原料主要特性：[产地]湖北；[品种]硬麦；[水分]：14%；[含杂总量]： 2.1%（其中：沙石含量0.15％，异种粮粒含量 3.8％）；［小麦容重］760克/升。 3、成品种类与规格：[产品类别]通用面粉；[加工精度]以国标高筋面粉为主，［出粉率］72％（通用面粉66％，次粉6％）。 4、物料垂直提升方式：麦间升运，粉间风运。 5、清理后的净麦质量要求： 含杂总量≤1.0%；其中含矿物质≤0.5%；不完善粒≤8.0%。 二、工艺流程分析 本设计采用三筛两打二去石一精选，两次润麦的麦路流程工艺；粉路采用轻研细分制粉法。 （一）、麦路流程分析 原料→下粮坑→初清筛→计量→毛麦仓→振动筛→头道去石机→精选机→磁选→头道打麦机→平面回转筛→头道着水机→润麦仓→二道去石机→磁选→二道打麦机→平面回转筛→二道着水机→净麦仓→计量秤→磁选→入磨【工艺说明】：考虑到原粮状况，来料含杂总量为 2.1%（其中：沙石含量0.15％，异种粮粒含量3.8％）。清理后的净麦要达到国标要求，含杂总量≤1.0%；其中含矿物质≤0.5%；不完善粒≤8.0%。

布洛芬合成工艺论文[1]

镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2

绿色布洛芬合成方法

绿色布洛芬合成方法分析 1. 布洛芬介绍 布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。 2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法） 早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。 图1 Boots法合成布洛芬 达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction） 醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。

图2 达村斯缩合反应 该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。 3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬 近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。 1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。 图3 BHC法合成布洛芬

布洛芬的合成

布洛芬的合成研究 布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化 1前言 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 合成:卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO 在催化剂和 碱性条件下羰基化生成产物反应式如下：

该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。 典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L反应瓶中，10 ℃以下 2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约 2 h ，继续反应6 h ；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl (PPh ) ，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。 Wi lliam等[28]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下：

车间工艺课程设计说明书_胶囊剂工厂设计_制药工程课程设计说明书

题目年产2.5亿粒胶囊生产车间工艺设计学生姓名 学号 指导教师 学院 专业班级 2010年12月

制药工程设计任务书 专业班级学号姓名 设计题目：年产2.5亿粒胶囊（硬胶囊）生产车间工艺设计 设计时间：2010.11.22-2010.12.10 指导老师： 设计内容和要求： 1.确定工艺流程及净化区域划分； 2.物料衡算、设备选型（按单班考虑、片重按0.5g计；要求有湿法制粒 铝塑包装）。 3.按GMP规范要求设计车间工艺平面图； 4.编写设计说明书。 设计成果： 1.设计说明书一份。包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求； 2.工艺平面布置图一套（1#图纸）； 3.工艺管道流程图

目录 第1章硬胶囊剂生产工艺概述 (4) 1.1 项目概述 (4) 1.2 设计依据 (4) 1.3 设计内容 (5) 1.4 设计指导思想和设计原则 (5) 第2章生产方法及工艺流程 (6) 2.1生产制度、规模及包装方式 (6) 2.1.1 生产制度、规模 (6) 2.1.2 包装形式 (6) 2.1.3工艺流程制定的原则 (6) 2.2 生产工序 (7) 2.3 工艺流程 (8) 第3章物料衡算 (9) 第4章生产设备选型 (10) 4.1 生产设备选型的步骤 (10) 4.1.1 生产设备选型依据 (10) 4.1.2 制药设备GMP设计通则的具体内容 (10) 4.1.3生产设备选型说明 (10) 4.2 主要生产设备选型 (11) 第5章车间（设备）布置 (14) 5.1 车间设计原则 (14) 5.2车间平面布置 (15) 5.2.1车间布置平面图 (15) 5.2.2车间产尘的处理 (15) 5.2.3车间排热、排湿及臭味的处理 (15) 5.2.4参观走廊的设置 (16) 5.2.5 安全门的设置 (16) 5.3设备的安装 (16) 第6章采暖通风与空调公用工程 (17) 6.1 设计要求 (17) 6.2 设计参数 (18) 6.3洁净室换气次数 (18) 6.4 洁净室压力 (18) 6.5正压风量的计算 (19) 6.6 噪声 (19) 6.7 通风量 (19) 第7章结束语 (20) 第8章参考文献 (21)

包装机械生产工艺流程图及说明

钣金件工艺 机加工生产加工工艺 钣金车间工艺要求流程 (1)钣金车间可根据图纸剪板下料,在相应位置冲孔和剪角剪边。以前工序完成后进行折弯加工;第一步必须进行调整尺寸定位，经检查后进行下一步折弯工艺。折弯后经检查合格组焊;组焊要求必须在工装和模型具下进行组焊。根据图纸要求焊接深度和点处焊接。焊点高度不得超过设计要求、焊机工艺要求;2mm以下必须用二氧化碳保护焊和氩弧焊接。不锈钢板必须用氩弧焊。焊接件加工成形后进行校整，经检查符合图纸要求后进行下一步打磨拉丝。打磨必须以量角样

板进行打磨，不得有凸出和凹缺。拉丝面光吉度必须按图纸要求进行。 (2）外协碳钢件表面处理喷漆工艺要求：喷沙或氧化面积不得小于总面积的95%，除去沙和氧化液进行表面防锈喷漆和电镀处理。经底部处理后再进行表漆加工,表漆加工必须三次进行完成。喷塑厚度不得小于０.３5mm。钣金件经检验合格后进厂入半成品库待装。 （3）入库件摆放要求：小件要求码齐入架存放。大件必须有间隔层,可根据种类整齐存放。 机加件加工流程： （1）机加工件工艺要求；原材料进厂由质检部进行检验,根据国家有关数据进行检测，进厂材料必须检测厚度、硬度、和其本几何尺寸。 （2）下料;根据图纸几何尺寸加其本加工量下料,不得误差太大。 （3）机床加工;根据零件图纸选择基本定位面进行粗加工、精加工,加工几何尺寸保留磨量。 （4）铣床加工;根据零件图纸选择基本刀具装入刀库,在加工过程中注意更换刀库刀具，工件要保整公差。 （5）钳工;机加件加工完成后根要求进行画线钳工制做,在加工过程中必须用中心尖定位。大孔首先打小孔定位再用加工大孔。螺纹加工要在攻丝机进加工,不得有角度偏差。螺纹孔加工后螺栓要保证旋转顺利。 （6）机加件加工完成后进行外协电镀加工。电镀加工要按照有

布洛芬制备方法总结

1、查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 2、布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常 用的一两种合成布洛芬的方法。 3、总体分析整篇 4、参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。 各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。 然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反 应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。 此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。

(三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地 与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法 黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱 催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。

新布洛芬合成

(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步 法) 乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。 (2) 格氏反应法 用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。 (3) 氰化物法 以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。 6.2.2 以乙苯为原料 以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。

异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。 6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法) 是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。 各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。 6.3 布洛芬的生产工艺 6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理 在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。 (2) 工艺过程

将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度<5℃。再加入计量的乙酰氯。搅拌反应4h。将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h后，静置分层。有机层为粗酮，水洗至pH6。减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80%。 6.3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成 (1) 工艺原理 第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。 (2) 工艺过程 缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h后，升温至75℃，回流反应1h。 水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h。 酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h后降温，静置2h分层。 有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。收率77~80%。 2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。 脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。 在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。 6.3.3 布洛芬的合成