化学药品口服固体制剂一致性评价申报资料的要求

附件2

化药仿制药口服固体制剂一致性评价

申报资料要求

(征求意见稿)

第一部分：研究资料信息汇总表

（研究综述部分）

一、目录

1.1 品种概述

1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）

1. 1.2批准及上市情况

1. 1.3临床信息及不良反应

1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况

1. 1.5生物药剂学分类

1.2 剂型与产品组成（CDE格式为

2.

3.P.1）

1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3.

2.P.2 产品开发”）

1.3.1处方组成

1.3.1.1原料药

1.3.1.2辅料

1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3.

2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

1.3.

2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）

1.4 生产（参照CDE资料3.

2.P.3，删去与注射剂相关的叙述）

1.4.1生产商

1.4.2批处方

1.4.3生产工艺和工艺控制

1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制

1.4.5工艺验证和评价

1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况

1.5 原辅料的控制

1.6 包装材料（基本同3.

2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）

1.6.1 包装材料类型

1.6.2 选择依据

1.7 质量控制（基本同CDE资料3.

2.P.6制剂的质量控制）

1.7.1 质量标准

1.7.2 分析方法

1.7.3 分析方法的验证

1.7.4 批检验报告

1.7.5杂质谱分析

1.7.6质量标准制定依据

1.8 对照品

1.9 稳定性（参照CDE资料“3.

2.P.7稳定性”）

1.9.1稳定性总结

1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种）

1.9.3稳定性数据

1.10 参比制剂

1.10.1参比制剂的选择

1.10.2基本信息

1.10.3质量考察

1.10.4溶出曲线考察

1.10.5溶出曲线长期稳定性考察

1.11 体外评价

1.11.1质量一致性评价

1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等）

1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等）

1.11.1.3参比制剂与被评价制剂的检验结果

1.11.2溶出曲线相似性评价

1.11.

2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证）

1.11.

2.2不同溶出仪之间结果差异考察

1.11.

2.3批内与批间差异考察

1.11.

2.4溶出曲线相似性比较结果

1.12 体内评价

1.1

2.1生物等效性（按CDE相关资料要求提供）

1.1

2.1.1 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模

1.1

2.1.2 不同规格产品的生物等效性试验情况

1.1

2.1.3 生物等效性试验设计与实施

1.1

2.1.4 试验受试者

1.1

2.1.5 方案偏离

1.1

2.1.6 安全性评估

1.1

2.1.7 试验结果

1.1

2.1.8 生物样本分析测定

1.1

2.1.9 分析方法验证

1.1

2.1.10 质量保证

1.1

2.2 临床有效性

1.13 综合评价

1.14 参考文献

1.15附件

二、信息汇总表正文及撰写要求

1.1 品种概述

1.1.1 历史沿革

说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。

提供包括原研药或国际公认的同种药物以及被仿制药的质量概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

1.1. 2 批准及上市情况

介绍产品INN名、通用名、商品名等名称批准以及上市后变更情况。

说明再评价品种具体的已上市信息。包括剂型，规格，批准时间（批准文号）、执行标准、标准号、有效期等内容。

简要说明本再评价品种自批准上市以来的生产销售、相关变更及质量稳定性情况。

1.1. 3 临床信息及不良反应

主要不良反应，收集生产企业统计的不良反应情况，对于治疗窗狭窄的药物说明临床治疗安全窗口指数。

1.1. 4最终确定的处方、工艺及标准情况

处方如有变更，应以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。列表方式的示例如下：

再评价品种处方组成变化汇总

工艺如有变化，应以文字或列表方式说明变更前生产工艺，变更后生产过程，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。列表方式的示例如下：

生产工艺变化汇总

对于仅涉及工艺变化、而不涉及处方变化的品种，也应列出制剂处方，并核实与已批准的处方的一致性。列表说明拟定处方组成及关键辅料的控制要素与现行原处方情况的差别及优势，以及与原研产品或参比制剂处方情况的异同及其依据。如无法核实，应说明理由。

列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。

如有关联变更，应说明关联变更的具体事项及变更理由。

1.1. 5 生物药剂学分类

列表说明不同来源的生物药剂学分类，以文献为主，必要时，进行试验研究或验证。

不同来源的生物药剂学分类

1.2 剂型与产品组成

（1）说明具体的剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

说明产品所使用的包装材料或容器。

用流程图简要表述制剂工艺过程，并说明生产工艺关键点（如为包衣制剂，应说明包衣材料)，及与参比制剂生产工艺的主要差异。

1.3产品再评价研究

结合原研药或者参比制剂的质量概况(QTPP)，简要说明产品再评价目标，包括剂型、规格的选择依据，以及处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

1.3.1处方组成

1.3.1.1 原料药

简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、不同pH条件下溶解性、粒度分布、pKa、logP 等等）及其控制。

说明是否进行了原料药和辅料的相容性试验及依据。如进行了原料药和辅料的相容性试验，简述试验情况，包括试验设计、考察指标、试验结果等。

1.3.1.2 辅料

简述辅料是否适合所用的给药途径，结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性。如有变更，对变更处方后新增辅料的合理性进行分析。

1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3.

2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

简述处方研究的主要内容。包括处方再评价与开发的基本思路，试验设计、考察指标和方法，试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，处方的放大和调整等。

示例如下：

某普通片剂的处方研究小结：调研情况表明，本品原处方组成与原研产品存在较大差异，为确保其质量与疗效的一致性，参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等，确定了辅料的基本种类；参考原研药的重量和大小、以及各辅

料常规用量，确定了辅料的用量范围，以××××为指标，采用××××方法，对××××的种类和用量进行了比较筛选，对××××处方进行了研究，以原研药为对照药，结果显示××××，根据以上研究确定了初步的处方；在以上研究基础上，进行了影响因素稳定性考察，与原研药进行了××××的质量对比；在批量放大过程中，对××××进行了调整，确定了最终处方。

以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的研究与验证。示例如下：再评价产品处方组成变化汇总

过量投料：过量投料的必要性和合理性依据。

1.3.

2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）

综述生产工艺评价研究的主要过程、主要内容与关键点。包括生产工艺开发的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，批量放大过程中的调整等。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性研究与验证。

汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以

及其他主要质量指标)。示例如下：

批分析汇总

如果涉及到生产工艺的局部变更，对于分属Ⅱ类变更和Ⅲ类变更的工艺变更情况，应重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。如果处方变更涉及工艺变更，也应提供完整的工艺研究和验证资料。

结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析；起始物料、中间体的质量控制合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模。

1.4 生产（参照CDE资料3.

2.P.3 生产，删去与注射剂相关的叙述）

1.4.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

1.4.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

1.4.3 生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：提供简单明了的工艺流程图。

（2）工艺描述：以目前生产的最大批量(或改变处方后的注册批)为代表, 按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

（3）主要的生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。

示例如下：

（4）现行生产规模及其依据：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品）所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。

（5）列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。

1.4.4 关键工艺步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。简要说明关键步骤确定以及工艺参数的研究情况和确定依据。

示例如下：

列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度。

1.4.5 工艺验证和评价（对于修改处方、工艺的品种需提供）

简述工艺验证方案内容，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。主要内容包括：拟验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。

以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。

1.4.6临床试验/BE试验样品的生产情况

列表比较临床试验/BE试验样品的处方工艺、生产设备、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，说明这些差异是否影响产品的质量，简要说明研究情况。

1.5 原辅料的控制

提供辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。

明确其中的关键辅料，以及对原料药及关键辅料的关键质量属性（CMA）控制情况。

如所用原辅料系在已上市原辅料基础上需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的内控标准及其起草依据。

如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。

提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。

1.6 包装材料（基本同3.

2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）

1.6.1包装材料类型

以表格的方式列出包装材料类型、来源及相关证明文件：

注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

如铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；

复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2：表中配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。

1.6.2选择依据

在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究。一方面应关注包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会迁移至药品中，引起产品质量的变化；另一方面应关注包装材料的密封性是否会吸潮导致药品质量改变，从而引起安全性担忧。

1.7 质量控制（参照CDE资料3.

2.P.6制剂的质量控制）

1.7.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

质量标准如果发生变更，应以文字或列表方式说明质量标准项目变更前后的内容对比，明确主要变化及原因。分析变更对药品质量控制水平的影响，变更质量标准不应引起产品质量控制水平的降低。

标准变更应有充分依据，应对标准变更合理性进行分析。原则上不允许放宽标准要求，如放宽注册标准限度，或删除标

准中任何内容，或变更后的测定方法降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，应提供详细的研究数据及充分的依据。

1.7.2 分析方法

简述各主要质量控制项目（有关物质、溶出度、含量等）的分析方法及其优化、建立的过程，列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

方法学研究与验证中，如有关物质、溶出度、含量等关键质控项目的分析方法有变更，需说明方法来源及方法建立的研究过程，并依据变更程度，进行全面的及针对性的方法学研究与验证，通过研究数据说明拟定分析方法适应于相应的检测。同时，以变更前后的分析方法分别对同三批样品进行检测，比较检测结果的统计学差异，并进行相应分析讨论。

变更后分析方法的检测能力应优于原检测方法，并提供相关对比研究的支持性数据。变更前后分析方法对相同三批样品检测结果如有差异，要进行科学分析，说明新方法对相应检测的适用性及优势。

标准限度变更需提供充分依据，分析方法变更前后标准限度不具可比性时，即使限度数值不变，也需要提供限度确定的依据，包括文献依据及试验依据，包括近效期产品的检测结果。

1.7.3 分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。示例如下：

有关物质检查方法学验证结果

1.7.4批检验报告

三个连续批次（批号：）和临床试验/BE试验样品的检验报告情况小结。示例如下：

1.7.5 杂质谱分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。可以结合原料药的杂质概况和控制情况、处方工艺情况、降解途径和降解产物研究结果、稳定性特点、国内外药典、同品种质量控制参考文献等，进行杂质谱分析。

应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物。以表格形式整理，示例如下：

杂质情况分析

如由于处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新的杂质，应在处方工艺变更后，对方法的适用性进行验证。

列出方法学研究情况。对方法的适用性和所进行的验证工作进行汇总分析。

对于最终质量标准中是否进行控制的杂质以及控制的限度，应提供依据。

1.7.6质量标准制定依据

提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性，综合说明拟定质量标准的整体质控水平不低于国内外药典同品种标准。

拟定质量标准与可参考的同品种质量标准的比较：

重点项目可列出详细比较情况，如有关物质检查，包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。

说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

1.8 对照品

药典对照品：提供来源、批号、使用说明等。

其他来源的外购对照品和自制对照品：来源、简述制备方法和结构确证研究情况，简述含量和纯度标定的方法及结果。

1.9 稳定性（参照CDE资料3.

2.P.7稳定性）

1.9.1稳定性总结（未改处方工艺的品种，仅提供长期稳定

性结果）

（1）试验样品

注：对于修改处方工艺的品种，稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。

（2）研究内容

常规稳定性考察结果

使用中产品稳定性研究结果

（3）研究结论

基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：

1.9.2 后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种）

应承诺对批准后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续稳定性研究方案。

1.9.3 稳定性数据

简述稳定性研究情况，列表提供主要研究结果。

（1）影响因素试验

批号：（一批样品）批量：规格：

（2）加速试验

批号1：（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：

（3）长期试验

批号1：（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：

1.10 参比制剂

1.10.1 参比制剂的选择

按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》的要求，选择和确定参比制剂。

详述参比制剂选择、备案和审核确认情况，并提供参比制剂的处方、制剂工艺、辅料与包材情况，以及对参比制剂的考察等。

1.10.2 基本信息

提供参比制剂的生产企业名称、批号、规格等，并提供获得途径以及相关证明性文件）

1.10.3 质量考察

每个规格需至少提供3批参比制剂的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性，例如晶型、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。以表格形式整理，示例如下：

参比制剂质量考察研究结果

对参比制剂上述表中数据进行批内和/或批间均一性分析

1.10.4 溶出曲线考察

参比制剂每个规格需提供3批样品的溶出曲线，考察溶出行为的批内和批间均匀性。示例如下：

参比制剂批内均一性考察结果

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估

◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大

化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告(2016年 第80号)综述

附件 化学药品新注册分类申报资料要求（试行） 第一部分 注册分类1、2、3、5.1类申报资料要求（试行） 一、申报资料项目 （一）概要 1.药品名称。 2.证明性文件。 2.1注册分类1、2、3类证明性文件 2.2注册分类5.1类证明性文件 3.立题目的与依据。 4.自评估报告。 5.上市许可人信息。 6.原研药品信息。 7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 8. 包装、标签设计样稿。 （二）主要研究信息汇总表 9. 药学研究信息汇总表。

10. 非临床研究信息汇总表。 11. 临床研究信息汇总表。 （三）药学研究资料 12. （3.2.S）原料药（注:括号内为CTD格式的编号，以下同）。 12.1（3.2.S.1）基本信息 12.2（3.2.S.2 ）生产信息 12.3（3.2.S.3 ）特性鉴定 12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制 12.5（3.2.S.5）对照品 12.6（3.2.S.6）包装材料和容器 12.7（3.2.S.7）稳定性 13. （3.2.P）制剂。 13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成 13.2（3.2.P.2）产品开发 13.3（3.2.P.3）生产 13.4（3.2.P.4）原辅料的控制 13.5（3.2.P.5）制剂的质量控制 13.6（3.2.P.6）对照品 13.7（3.2.P.7）稳定性 （四）非临床研究资料 14.非临床研究资料综述。 15.主要药效学试验资料及文献资料。

16.安全药理学的试验资料及文献资料。 17.单次给药毒性试验资料及文献资料。 18.重复给药毒性试验资料及文献资料。 19.遗传毒性试验资料及文献资料。 20.生殖毒性试验资料及文献资料。 21.致癌试验资料及文献资料。 22.依赖性试验资料及文献资料。 23.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。 24.其他安全性试验资料及文献资料。 25.非临床药代动力学试验资料及文献资料。 26.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 （五）临床试验资料 27.临床试验综述资料。 28.临床试验计划及研究方案。 29. 数据管理计划、统计分析计划。 30.临床研究者手册。 31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件；科学委员会审查报告。 32.临床试验报告。 33.临床试验数据库电子文件（原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件）。

化学药品注册-化学药品注册分类

许可事项化学药品注册分类 一、化学药品注册分类 1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、辅料的来源及质量标准。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。

化学药品注册分类与申报资料要求内容

附件2:化学药品注册分类及申报资料要求 一、注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原 料药及其制剂。 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1. 药品名称。 2. 证明性文件。 3. 立题目的与依据。 4. 对主要研究结果的总结及评价。 5. 药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6. 包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7. 药学研究资料综述。 8. 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9. 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10. 质量研究工作的试验资料及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 13. 原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14. 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15. 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料 16. 药理毒理研究资料综述。 17. 主要药效学试验资料及文献资料。

14-仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种2017年第148号)附件1

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）

3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注

(完整版)新旧化学药品注册分类对比2016.3.4

化学药品注册分类对比（仅供参考） 2016年3月4日，食品药品监管总局发布了《化学药品注册分类改革工作方案》。现将《化学药品注册分类改革工作方案》与《药品注册管理办法》（2007版）相比，有以下这些不同之处：

相较于2015年11月6日《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》中提到的2.5含有已知活性成分的新用法用量和新规格的制剂，在此方案中并未体现，可能只能走补充申请了。 相关注册管理要求 （一）对新药的审评审批，在物质基础原创性和新颖性基础上，强调临床价值的要求，其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势。对仿制药的审评审批，强调与原研药品质量和疗效的一致。

（二）新注册分类1、2类别药品，按照《药品注册管理办法》中新药的程序申报；新注册分类3、4类别药品，按照《药品注册管理办法》中仿制药的程序申报；新注册分类5类别药品，按照《药品注册管理办法》中进口药品的程序申报。 新注册分类2类别的药品，同时符合多个情形要求的，须在申请表中一并予以列明。 （三）监测期有变动； （四）可以继续按照原规定进行审评审批，也可以申请按照新注册分类进行审评审批。如申请按照新注册分类进行审评审批，补交相关费用后，不再补交技术资料，国家食品药品监督管理总局药品审评中心要设立绿色通道，加快审评审批。符合要求的，批准上市；不符合要求的，不再要求补充资料，直接不予批准。 （五）新注册分类的注册申请所核发的药品批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）效力与原注册分类的注册申请核发的药品批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）效力等同。 （六）国家食品药品监督管理总局组织相关部门细化工作要求，做好受理、核查检查、技术审评及制定、修订相关国家药品标准等工作。 （七）《药品注册管理办法》与本方案不一致的，按照本方案要求执行。

药品再注册申报资料要求

关于药品再注册申报资料要求 按照《药品注册管理办法》的要求，药品生产企业应当在批准文号有效期满前六个月申请再注册。为落实国家局《关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知》要求，省局受理办定于2007年7月1日前对目前批准文号有效期已满和有效期不足六个月的品种进行集中受理。受理具体要求如下： 一、药品批准文号有效起始日期记算原则 参见辽宁省食品药品监督管理局文件《转发关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知》（辽食药监注发 [2007]71号）中药品批准文号有效期起始日期计算原则。 二、不予再注册的情形及判定原则 参见辽宁省食品药品监督管理局文件《转发关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知》（辽食药监注发 [2007]71号）中不予再注册的判定原则。三、省局受理办实行集中受理制度，申报企业需要一次性申报全部有效期已满和有效期不足六个月的品种。 四、药品再注册申报资料要求 1、药品生产企业证明性文件（该项申报资料为一次性申报品种的共用资料）（1）药品生产企业证明性文件封皮见（附件1）； （2）一次性申请再注册品种的目录（一式五份、并以EXCEL格式存储U盘中），目录格式见（附件2）； （2）药品生产企业营业执照正副本及年检记录页复印件； （3）药品生产许可证正副本及其变更记录页的复印件； （4）涉及再注册品种或剂型的GMP证书的复印件； （5）企业对申报材料真实负责的保证声明（附件3）（法人签字，加盖公章）；上述证明性资料复印件需清晰、有效，每项复印件上均应加盖企业公章。 2、具体品种再注册申报资料目录，按照《药品注册管理办法》再注册申报资料要求的顺序排列各项资料。 3、药品批准证明文件及批准的变更的文件复印件 （1）国家局统一换发批准文号的品种，提供省局转发国家局“关于公布换发药

仿制药一致性评价(答疑)

仿制药一致性评价 （部分答疑） 1.原研为片剂，仿制药为胶囊，如何做一致性评价？ 答：对于该问题还在研究中。（对于这种小改剂型的没有给出明确的答复） 2.参比制剂批间批内差异过大，各点溶出差异变异系数超过相应要求怎么办？ 答：如果排除操作及设备原因，则说明该参比制剂存在问题，不适合，需重新更换参比制剂。（估计是更换欧美日被认可可做为参比制剂的仿制药） 3.如溶出曲线与参比不能完全一致，但BE一致，是否认可？答：一般情况下是可以认可的，但需要建立有区分度的溶出度方法，保证产品的质量稳定（后期所有溶出曲线必须保持与申报时一致）。 4.仿制药一致性评价时的生产验证及动态的样品是否可以销售？ 答：没有规定说不能销售。理论上只要质量合格应该是可以的。 5.参比制剂一定需要随行稳定性研究吗？溶出曲线多1条还是4条？一批还是三批？ 答：参比制剂随行稳定性研究不是必须。仅对于样品稳定性存在担忧的产品，故溶出曲线批次与溶出条件自行判断（如

对于参比批间差异小的，可以进行一批即可；溶出曲线可以仅进行具有区分度的溶出条件）。 6.参比制剂备案及审核时间太长，可否减少相关流程？ 答：目前好多品种参比制剂还不明确，需要专家仔细评估，故需要一定时间。同时也表示，如以后国家已公布了参比制剂的品种，则后期可不用备案（CFDA后期会制定我国的orange book)。 7.一致性评价目前仅针对口服固体制剂，对于其它剂型会不会要求？ 答：口服制剂占化药大半，且具有一个吸收过程；故先进行该剂型的一致性评价，后期会对其它剂型进行要求。 8.对于溶出方法开发时，有听说需要进行不同溶出仪的考察？ 答：有条件的可以在系统适用性中考察，没条件的不强制。 9.药物在某条件下不稳定，是否需与参比制剂进行比较？答：需比较；不管稳定与否，都需保持与参比制剂一致。10.对于生物等效性要求，Tmax有什么具体要求？ 答：生物等效性目前更多要求AUC、Cmax相似；对于药效与时间存在关系的，则需要关注Tmax。 11.生物等效性试验的预试验是否可以不用备案，直接进不？答：不可以； 12.对于无参比制剂的产品，是否无需药学研究，直接申请进

药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考

药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考 发表时间：2014-01-07T14:55:02.543Z 来源：《中外健康文摘》2013年第32期供稿作者：宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君 [导读] 另外还有医嘱与患者病情不相符；配伍输液选择不合理；执行错误的医嘱。 宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君（辽宁省辽阳市食品药品检验所 111000） 【摘要】《国家药品安全"十二五"规划》提出用5-10年时间,对2007年前批准的仿制药进行全面研究,达到仿制药与被仿制药的质量一致性, 本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义,进行了阐述。 【关键词】一致性评价溶出度仿制药 【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）32-0011-02 药品是保证人民群众身体健康的特殊商品，在研发过程、生产阶段、销售环节以及使用过程的各个环节都需要进行不同程度的监管，所以，药品的质量安全至关重要。《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药的质量达到一致，对于提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义。 国外情况： 1998年，日本推出的“药品品质再评价工程”，其目的是为了保证口服固体药物对于不同患者都能有较高的生物利用度（BE）。使不同公司生产的不同批次的相同制剂产品均能具有相同的生物等效性。采用的方法为全面、细致、严格的四条体外溶出度试验来对药品的质量进行评估，内容为： “在严格的溶出度试验条件下，在pH1.2、4.0、6.8和水的介质中均能具有良好的溶出曲线”这一要求，来提高体内外的相关性，从而推动药品研发及生产企业对于制剂处方工艺的充分、详尽研究[1,2]。衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低流速下、在各种pH值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。在研发，生产以及销售过程中，利用溶出曲线严格控制药品的内在品质[3,4]。该项工程实施至今，效果明显，提高了日本的药品质量，同时，也提高了生物等效试验的成功率，降低了试验成本。2000年以后，美国的仿制药的申报数量增加，本土以外的公司，例如，以色列梯瓦、印度南新等公司，申报数量持续增长，为了客观评价仿制药品的品质[3]。美国食品药品监督局，于2004年1月推出“固体制剂溶出曲线数据库”，美国选取其中一条最能体现内在质量的曲线[3]。该溶出曲线pH值选取的出发点一般为：(1）该药物在体内消化吸收部位的pH值；(2）最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线；(3）溶解度最低的那条。同时该体外溶出条件可以与体内生物利用度建立体内外的相关性，且能够有效区分不同产品的质量，并具有一定的耐受性。每一个品种的溶出曲线试验方法，可随着研究的深入与时间的推移适时变更。 国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中的重要意义 我国的新药研发经过几十年的发展已经取得了巨大成就，已经改变了建国初期缺医少药情况，目前我国批准上市的药物有1.6万种，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万，绝大多数为仿制药。随着医改工作的深入开展及公众生活水平的逐步提升，各界对药品质量的要求也日益提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也越来越凸显，影响到公众用药安全[5]。在2007年以前《药品注册管理办法》修改之前，某些制药企业为了使自己的产品提前上市，缩短新药研发进程，导致部分仿制药的质量与被仿制药差距较大，一定程度上影响了仿制药的临床疗效。为提升制药行业整体水平，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，达到或接近国际先进水平。2012年11月国家食品药品监督管理总局发布了《仿制药质量一致性评价工作方案》，利用质量一致性体外评价方法和标准，来评估药品质量。“仿制药质量一致性评价”目标是在2015年前完成口服固体制剂的一致性评价，2020年前完成注射剂及其它剂型的的一致性评价。药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。由药品生产企业起草质量一致性体外评价方法和标准的品种，药品生产企业完成起草后，将相关资料报一致性评价办公室，由药品检验机构进行复核。“仿制药质量一致性评价”工作要求药品检验所，需完成一致性评价的相关培训，还需要完成一致性评价资料的受理、生产现场检查、抽样检验和复核等工作。同时，对于参比制剂的选择、标准的复核均需要做出相关工作。 药品检验所日常工作中，承担药品监督抽样检验和药品检验技术仲裁、药品标准拟定和药品新产品和医院制剂的技术复核工作等。平时的工作量已经十分饱满，此次“仿制药质量一致性评价”工作量大、技术含量高、时间周期短、仪器设备紧缺、经费短缺等问题；药品检验所是保证药品质量安全的技术服务部门，其在此次的“仿制药质量一致性评价”的工作中，将起到非常重要的作用。 参考文献 [1]谢沐风. 改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平--论如何提高我国口服固体制剂的内在品质[J].中国药品标准,2006,7(1)43～47. [2]郭志鑫.黄志禄.姜典财.朱炯.张弛.谢沐风.中日美药品上市后质量评价体系的比较[J].中国药事,2009,23(7)718～720. [3]谢沐风.张启明.陈洁.田颂九. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介[J].中国药事,2008,22(3)257～261. [4]张启明.谢沐风.宁保明.庾莉菊.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志,2009,40(12) 946～955. [5].谢沐风. 提高质量标准,促进品质提升,带动行业发展——议如何促进国产药品的质量[J].中国医药工业杂志,2007,38(11)152～154.

药品注册申报资料模版

注册分类：中药、天然药物第11类 申报资料目录 (一)综述资料 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究成果的总结与评价 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿 （二）药学研究资料 7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料 16、样品及检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 （一）综述资料 １、药品名称： 汉语拼音：

命名依据：根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。 ２、证明性文件： 附件１《药品生产企业许可证》复印件。 附件２《营业执照》复印件。 附件３《ＧＭＰ认证证书》复印件。 附件４《不侵权行为保证书》。 附件５《药品包装材料和容器注册证》复印件。 ３、立题目的与依据 中药“”处方来自《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。处方由、、、、、等十七味中药构成，其中的作用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋；的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经；的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。 因此，具有，消肿止痛的功效。对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，，红肿疼痛均有很好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。 ４、对主要研究成果的总结及评价： “”收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下： 4.1工艺研究 我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚的含量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的，减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

仿制药一致性评价新政对医药产业发展的影响

作为仿制药生产大国，在我国已有批号的18.9万个药品中，仿制药占到95%以上。但由于标准低或操作不规范，多数仿制药的生物等效性与原研药有着较大差距。为提高仿制药质量，国家食品药品监督管理局于2013年初发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注【2013】34号，以下简称《通知》），2015年11月18日又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（2015年第231号，以下简称《意见》）。《意见》明确指出，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，必须在2018年底前完成一致性评价，否则将注销批准文号。其它仿制药则是自首家品种通过一致性评价后，其余相同品种在三年内仍未通过评价的，也将被注销批准文号。此次发布的《意见》具有强制性、可操作性、针对性，且有明确的时间节点要求，业内外对此高度关注。 一、开展仿制药一致性评价具有重要意义 （一）提高我国仿制药整体水平所谓仿制药，是相对原研药而言的。原研药即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常需花费15年左右的研发时间和数亿美元费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药物。仿制药则是指复制了原研药主要分子成分的药物。国产仿制药的质量与疗效与原研药存在明显差异是一个不争的事实，也是阻碍我国仿制药发展的关键因素。患者买药偏向于原研药，治疗过程中医生也倾向于推荐使用原研药。随着《意见》的正式实施，我国仿制药评价工作将实现质的飞跃。为通过一致性评价，所有仿制药生产企业将不得不提高研发和生产标准，进而提高我国仿制药行业的整体水平，实现仿制药质量和疗效与原研药在真正意义上的一致。 （二）推动医药工业创新仿制药一致性评价要求仿制药需与原研药在药学等效性（PE）、生物等效性（BE）和治疗等效性（TE）等方面达到一致，因此，以往仿制药企业那种简单的复制发展模式将不再行得通，而必须投入大量人力、物力和财力，反复进行等效性实验，进一步加强对原研药各项指标以及技术与工艺的再研究。此举对提升我国医药工业的整体创新能力具有重要意义。一方面，部分仿制药企业考虑到仿制药研发成本增加，会转移战略方向，将研发重心转向创新药。另一方面，围绕仿制药一致性评价开展的技术、工艺、疗效等方面的再研究，也有助于提升企业的消化吸收和再创新能力。 （三）提高行业集中度目前，我国医药产业存在多、小、散、乱的现象，仿制药企业数量占到了全部药品生产企业的90%以上。新政颁布实施后，一些中小企业很可能会因为通过一次性评价成本较高而放弃文号甚至放弃生产，进而出现中小企业关闭或被大企业兼并的局面。可见，新政的实施有利于淘汰落后产能，提高行业集中度，完善企业组织结构。（四）推动仿制药走向国际市场我国仿制药市场主要集中在国内，质量不高成为出口的制约性因素，通过世界卫生组织PQ认证、美国cGMP认证、欧盟GMP认证、澳大利亚TGA认证和英国MHRA认证等国际认证的企业目前还较少。例如，在2009年的WHO采购目录中，我国进入目录的品种是6个，而另一仿制药大国印度进入目录的品种则多达194个。通过强制性开展仿制药一致性评价，有助于提高我国仿制药的整体质量与疗效水平，提升国际竞争力，推动国产仿制药的出口。 二、新政实施需关注的三个问题 （一）仿制药格局调整将带来药品供给变化一是大量文号将消失。在仿制药一致性评价新政中，明确要求2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，否则将注销药品批准文号。实际上，我国95%的仿制药上市许可证都是2007年之前批准的，而且，口服固体制剂包括药片、胶囊、颗粒、滴丸、膜剂等剂型，占到了所有化学仿制药的70%以上。这些因素客观上决定了几乎大部分仿制药都要在2018年底前完成一致性评价，否则会被注销文号。企业要通

化学药品注册申报资料指南(试行)(注册分类1、2、3、5.1)

附件1 化学药品注册申报资料指南（试行）（第一部分注册分类1、2、3、5.1类） 可编辑范本

目录 一、适用范围 (3) 二、基本要求 (3) （一）申请表的整理 (3) （二）申报资料的整理 (4) 三、申请表 (8) （一）《药品注册申请表》 (8) （二）《小型微型企业收费优惠申请表》 (14) 四、申报资料 (15) （一）申报资料项目 (15) （二）申报资料要求 (18) 五、其他 (24) 附件：1.申报资料袋封面格式 (25) 2.申报资料项目封面格式 (27) 3.申报资料项目目录 (28) 4.化学药品1、2、3、5.1类注册申报资料自查表 (29) 可编辑范本

化学药品注册申报资料指南（试行） 第一部分注册分类1、2、3、5.1类 一、适用范围 化学药品注册分类1、2、5.1类临床试验/新药生产（含新药证书）/上市申请；化学药品注册分类3类仿制药申请。 二、基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品注册申请表、申报资料情况自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）各四份，一份为原件；药品研制情况申报表（如适用）、药品注册生产现场检查申请表（如适用）各四份，三份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版[以最新发布的公告为准]，所生成的电子文件的格式应为RVT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，申请表及自查表各页边缘应加盖所有申请人或注册代理机构骑缝章。） 3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合可编辑范本

仿制药质量和疗效一致性评价

仿制药质量和疗效一致性评价百问百答 （第2期） 仿制药质量与疗效一致性评价办公室 2018年4月7日

目录 参比制剂相关问题 ................................................................................. 错误！未定义书签。 1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定 还是对持证商限定？............................................................... 错误！未定义书签。 2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个 生产商的，如何确定参比制剂？............................................. 错误！未定义书签。 3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？ ................................. 错误！未定义书签。 4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？错误！未定义书 签。 5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪 些？ ........................................................................................ 错误！未定义书签。标识使用相关问题 . (3) 1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？ (3) 2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？ (3) 一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题 (4) 1、问：仿制药一致性评价的BE试验/临床有效性试验备案平台（以及新报仿制药BE 试验备案平台），在备案先后开展的同一药物的不同试验时，如何备案？ (4)

生物制品、化学药品注册分类及申报资料要求2020

附件 生物制品注册分类及申报资料要求 生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。为规范生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。 预防用生物制品是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的疫苗类生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。 治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；细胞治疗和基因治疗产品；变态反应原制品；微生态制品；人或者动物组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的制品等。生物制品类体内诊断试剂按照治疗用生物制品管理。 按照生物制品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。 药品注册分类在提出上市申请时确定，审评过程中不因其他药品在境内外上市而变更。 第一部分预防用生物制品 一、注册分类 ——1 ——

1 类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗： 1.1 无有效预防手段疾病的疫苗。 1.2 在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式，如新基因重组疫苗、 新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等。 1.3 含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。 1.4 含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。 2 类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的疫苗，包括： 2.1 在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。 2.2 具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/ 细胞基质/生产工艺/ 剂型等的改进。（如更换为其他表达体系或细胞基质的疫苗；更换菌毒株或对已上市菌毒株进行改造；对已上市细胞基质或目的基因进行改造；非纯化疫苗改进为纯化疫苗；全细胞疫苗改进为组分疫苗等） 2.3 已有同类产品上市的疫苗组成的新的多联/多价疫苗。 2.4 改变给药途径，且具有明显临床优势的疫苗。 2.5 改变免疫剂量或免疫程序，且新免疫剂量或免疫程序具有明显临床优势的疫苗。 2.6 改变适用人群的疫苗。 3 类：境内或境外已上市的疫苗： 3.1 境外生产的境外已上市、境内未上市的疫苗申报上市。 ——2 —

药品注册申报资料的体例与整理规范

药品注册申报资料的体例与整理规范 为加强药品注册纸质申报资料的规范管理，特制定本规范。当申报资料同时进行CTD 格式提交时，纸质申报资料的体例设置必须与CTD 申报格式电子文档相一致。 1.2 纸张规格 申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g, 纸张全套双面或全套单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改 1.申报资料的体例要求 1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离 1.1.1 字体 中文：宋体 英文：Times New Roman 1.1.2 字号 申报资料封面：加粗4号；目录：小4号；正文内容格式：小4号字；表格： 5号字，采用三线表；脚注：5号字； 英文： 12号字。 1.1.3 字体颜色 黑色 1.1.4 行间距离及页边距离 行间距离： 单倍。如果文中有分段序号，则序号必须有括号，比如： (1),(2)或①，②等 纵向页面： 左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 横向页面： 上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不 丢失信息。 1.2 公式格式 1.2.1 公式位置 不带编号公式，直接采用居中格式，注意去掉公式前的空格 带编号公式，公式居中，编号右靠齐，编号格式：(各章序号-公式 序号)，例如 1100()2d 2d Z Z n evp sat Z i i i K T T r z H P X r z ππ=-=?∑?? (3-2) 微分符号：所有公式中的微分符号“d”均为正体。 公式为正文内容，通常其后的参数说明应提行顶格

药品补充申请注册申报资料项目及说明

药品补充申请注册申报资料项目及说明 1.药品批准证明文件及其附件的复印件： 包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。 2.证明性文件： （1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。 （2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。 （3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。 除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 5.药学研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。 6.药理毒理研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。 7.临床研究资料： 要求进行临床研究的，应当按照附件1～3中相应的申报资料项目要求，在临床研究前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床研究的，可提供有关的临床研究文献。

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)

附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药

化学药品注册分类及申报 要求

《药品注册管理办法》（局令第17号）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求-------------------------------------------------------------------------------- 一、注册分类 1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6、包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。