三氧化二砷在白血病及恶性血液病治疗中的临床应用

急性白血病的中医治疗

急性白血病的中医治疗 陈志雄主任中医师博士生导师 一、概念 急性白血病是起源于造血系统干细胞的克隆性恶性疾病。骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润多种器官、组织，正常造血受抑制，主要表现为贫血、出血及继发感染等。 流行病学情况： 二、中医对白血病的认识 （一）历史沿革 病名：属于虚劳、急劳、热劳、温病、瘀积等范畴。 病因病机：正虚为本，肾精亏虚。病邪为热毒炽盛、伏气温病临床表现的类似记载：多从虚劳、急劳、贫血、恶核、咽喉肿痛等描述。 治疗：张景岳认为深在阴分、不宜温补。 预后：不良，“百日劳”之名。 （二）病因：精气内虚、温热毒邪内盛 热：温热、湿热、痰热、毒热痰浊 外感毒：热毒、温毒、火毒、瘀毒瘀血 劳倦：饥饱不节、房劳、七情所伤内伤小儿：先天不足、遗传缺陷 病位：肾、骨髓，可涉及心、肝、脾诸脏 （三）病理 正气虚弱 邪毒内蕴肾精亏虚、邪毒内蕴 血行瘀滞 痰浊凝阻骨髓受损生血紊乱 （四）关于白血病的伏气温病论 发病方式：伏气温病、邪伏少阴、由血分转气 临床症状 病程归转、预后 （五）对白血病病因病机的几种看法 因虚致病论 从传统中医理论来看，因虚致病论顺理成章。“正气内存，邪不可干”，邪之所凑，其气必虚“。正气虚弱由先天禀赋不足，或后天失养，外感六淫，内伤七情而致。 因病致虚论 从临床上看，白血病以青少年发病率为高，而很多青少年发病前身体多健壮，肌肤丰满。如果说因虚致病，似乎难经解释。青少年多气血旺盛，正气充足，发病前无正气亏虚的表现，受温毒外袭后，起病急骤，热毒入髓伤血引起血瘀；由瘀血而致血不循经；同时，瘀血不去则新血不生而有血虚，为因病致虚。 虚实夹杂论 近年来，大多数学者从实践中总结认识到白血病既非单纯虚证，亦非单纯实证，而是虚实夹杂。本病的发病前提为正不胜邪，本虚标实，正邪斗争贯穿于疾病的全过程。正盛邪退，疾病可完全缓解；邪盛正虚疾病则复发或加重。 三、中医对白血病的治疗概况 中医药在应用单方和专药治疗白血病方面取得了显着成效，尤其是在治疗急性早幼粒细胞白血病。下面是中医治疗白血病的报道： 黄世林等以复方青黛片这主治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）60例。 张亭栋首先报道以癌灵1号配合化疗结合中医辨证治疗急性非淋巴细胞白血病27

CAR-T治疗恶性血液病至今临床数据解读

迄今为止靶向CD19的CAR-T治疗恶性血液病临床试验结果解读 摘要 靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤患者取得令人瞩目的成果。尽管这CAR修饰的T细胞靶向相同的抗原，其CAR分子设计不同，并且临床研究的关键环节已被研究。目前还不清楚这些差异是否会对临床结果和治疗相关毒性产生影响。在此，我们根据CAR分子设计和制备的不同，回顾了靶向CD19的CAR-T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤患者的临床研究结果，比较这些研究之间的内在局限性并进行概述。 引言 嵌合抗体受体修饰的自体T细胞在治疗难治性B细胞恶性肿瘤获得了较高的缓解率。CAR是由胞外单链可变区（scFv）抗体衍生物构成的重组受体，与胞内T细胞受体信号域连接，使T细胞独立于HLA 对肿瘤具有特异性。幼稚T细胞的增殖与分化，需要两种特异性抗原肽的相互作用：MHC与T细胞受体结合（第1信号）以及T细胞表面共刺激受体与靶细胞或特定的抗原呈递细胞相应配体相互作用的共刺激信号。 已经有数代CAR被开发并进行了临床试验研究。第一代CAR为连接在T细胞受体/CD3复合体的CD3ζ内切域的靶向特异性scFv。第一代CAR-T细胞表现出有限的扩增性和持久性，以及有限的抗肿瘤效应，第二代CAR加入了共刺激分子（如CD28、4-1BB）以提供第二信号，第三代CAR则是串联多个共刺激域。

不同机构构建的靶向CD19的CAR-T细胞在治疗儿童和成人复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL），和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）表现出稳定高效的抗肿瘤效力。各机构产品在CAR的设计、T细胞活化与转导方法以及细胞剂量上有所不同（表1）。此外，异质患者群体CAR-T细胞注射剂量，淋巴细胞删除性化疗方案。在本综述中，我们侧重于一些CD19-CAR-T治疗恶性血液疾病成熟和初步的临床研究，注重临床结果，相关毒性和体内T细胞的持久性，并根据治疗方案的差异对观察到的结果进行分析。 CD19-CAR-T在治疗B细胞恶性血液肿瘤中临床疗效 CD19-CAR-T产品特点，淋巴细胞删除性化疗以及相关的临床结果总结与表1. 靶向CD19 CAR-T细胞治疗成人B-ALL 纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和费雷德记癌症研究中心（FHCRC）公布的CD19-CAR-T治疗成人复发性B-ALL研究数据最多。MSKCC团队在美国血液学会（ASH）公布了他们利用CD28共刺激域（19-28ζ）CAR治疗46例成人患者阶段性成果。患者高风险特点包括≥3次的一线治疗（n=26），接受过异基因造血干细胞移植（alloHSCT,n=18）以及费城染色体阳性（n=14）。T细胞输注前，25例患者具有形态学的疾病负荷（骨髓原始细胞≥5%或髓外浸润），21例患者有微小残留(骨髓原始细胞＜5%)，45例可评估患者中有37例达到或维持形态学完全缓解（CR），36例可评估患者中有30例经流

急性髓系白血病靶向治疗药物的研究进展

急性髓系白血病靶向治疗药物的研究进展 【摘要】急性髓系白血病是血液系统常见的恶性疾病类型，属于髓系造血干/祖细胞疾病。该病的主要特征为骨髓和外周血幼稚髓性细胞和原始髓性细胞异常增生，以贫血、感染、发热、出血、代谢异常和脏器浸润为主要临床表现，大多数患者病情汹涌且预后极差。靶向治疗是急性髓系白血病患者临床常用的治疗方法，能够特异性控制病情，改善预后。目前关于此类疾病患者靶向治疗药物的临床研究较多，本文特进行系统性地综述，以供参考。 【关键词】急性髓系白血病；靶向治疗；药物 急性髓系白血病是血液系统恶性肿瘤中一种常见的类型，在所有急性白血病患者中的构成比大约为70%。该病已经被WHO列为第四类恶性肿瘤，死亡风险较高。在我国，急性髓系白血病是十大高发的恶性肿瘤之一，发病率大约为3.4/10万，其中有超过30%比例的小儿病人，并且近年来该病的发病率增长趋势明显[1]。目前现代医学水平条件下，该病的发生原因上不明确，受到地域环境因素、化学接触、电离辐射、吸烟和酗酒等因素的影响均可发生，且基因突变和生物标记研究发现，该病很可能受环境和遗传因素的共同影响。靶向治疗是指在细胞分子水平上针对明确的致癌位点的一种药物治疗方式，能够根据发病机制设计相应的药物，并通过与致癌位点特异性结合控制病情，已经在急性髓系白血病患者治疗中得到了广泛的应用。 1 特异性靶向药物 1.1 CD33单克隆抗体 CD33单克隆抗体已经被批准应用于老年复发性急性髓系白血病患者中，并且在一项单中心随机对照试验中证实[2]，CD33单克隆抗体作为靶向治疗药物对初诊急性髓系白血病患者的完全缓解率与标准柔红霉素治疗方案相近，但是前者2年无病生存率和总生存率均远高于后者，且前者血小板减少发生率为16%，远低于后者的43%，证实该治疗方案的安全性也比较高。另一项国内研究将CD33单克隆抗体与阿糖胞苷联合治疗与传统化疗效果进行对比，得到了相似的结果，证实此类药物在急性髓系白血病患者中的确具有较高的应用价值[3]。1.2 酪氨酸激酶受体抑制剂 索拉菲尼、AC220和米哚妥林等均是急性髓系白血病患者治疗中的常用酪氨酸激酶受体抑制剂，显示出良好的有效性和安全性。据张丽丹等人研究表明[4]，索拉菲尼联合常规化疗对急性髓系白血病患者治疗后的临床获益率可达到70%，而单纯常规化疗方案对此类患者的临床获益率甚至不到50%，证实索拉菲尼的应用价值较高。另一项关于米哚妥林对此类患者的治疗作用的随机对照研究显示[5]，米哚妥林每天100mg，联用28d，配合给予传统化疗方案，能够提高酪氨酸激酶突变型和野生型的完全缓解率（83%和92%），而传统化疗方案的完全缓解率仅为（35%和74%），值得推广使用。 1.3 其他激酶抑制剂 目前临床上常用的急性髓系白血病患者靶向治疗药物还包括亮氨酸重复序列激酶2抑制剂。在既往一项动物实验研究中表明[6]，该药物对多种基因型突变的急性髓系白血病患者的疗效均比较理想。AMG925作为酪氨酸激酶受体和亮氨酸重复序列激酶2双重抑制剂，能够促使细胞从G1期快速进入细胞周期，进而达到理想的疗效。 2 免疫治疗 2.1 双特异性T细胞衔接抗体 此类药物主要是利用DNA重组技术对髓细胞系的双特异单链抗体表达的受体制成，能够特异性识别CD33，并且还可扩充T细胞，促使此类细胞与急性髓系白血病中恶性肿瘤细胞结合，进而杀死肿瘤细胞。值得注意的是，该药物对正常的细胞并无明显的影响。有研究报道显示[7]，取人急性髓系白血病细胞株进行体外培养后加入该药物，结果试验的细胞株大

恶性肿瘤的靶向治疗

恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等

等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。

硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用

硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用 蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶，它能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。硼替佐米对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特异性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。我们将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，PS-341，Velcade）的作用机制、在血液肿瘤的临床应用及其主要不良反应等方面作一评述。 1.抗肿瘤作用机制 研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：①对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞癌药物联合应用具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。抗肿瘤作用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录，增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用；抑制蛋白酶体对tBid的降解，tBid诱导Bak 构象改变，促进线粒体细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞，富集p21和p27，诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡。该药物也能够抑制p53的降解，提高p53蛋白的稳定性以及上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录。 2.血液肿瘤的临床应用 2.1.多发性骨髓瘤 2.1.1.临床前研究研究发现：硼替佐米对于化疗敏感或不敏感、地塞米松耐药的多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖均能起来抑制作用。硼替佐米还能够通过NF-κB途径的抑制使得间质细胞分泌的IL-6水平下降，而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。所以该药物可以从MM细胞和骨髓微环境2个方面入手治疗MM。该药物同样使得CDK抑制因子p21和p27水平上调，并能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，诱导MM细胞的凋亡。小鼠动物实验对于上述观点给予了进一步证实。 2.1.2.临床研究目前，硼替佐米已被FDA批准用于复发或难治的MM患者的治疗。这期间进行了多项临床研究。 在Ⅰ期临床研究中，分别有2种给药模式：每周给药2次连续4周，随后停药2周，此时患者对药物的最大耐受剂量为1.04㎎/㎡；而当改为每周给药2次连续2周，随后停药1周时，患者的药物最大耐受剂量可较前提高。因此，在随后进行的Ⅱ期临床研究中，研究者选用了后一种给药模式。Ⅰ期临床研究得出的2点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能够在治疗MM中取得较好的疗效。 Richardson等随后进行的Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发MM患者有效率达到35%（EMBT标准）。有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清β2-MG水平、13号染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。年龄≤65岁的患者较年龄＞65岁的患者有着更高的有效率。浆细胞比例≤50%的患者在有效率方面高于浆细胞比例＞50%的患者。 Jagnnath等在另外一项Ⅱ期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量时MM患者的有效率。总共有54例一线治疗方案失败的患者，随机接受硼替佐米1.3㎎/㎡或1.0㎎/㎡的治疗。其中接受

项目名称三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略

项目名称：三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略 推荐单位：中华医学会 项目简介： 我国每年新发白血病4万多人，是青少年发病率最高的恶性肿瘤。其中急性早幼粒细胞性白血病（APL）是各型白血病中最为凶险的一型，以往的治疗方案疗效欠佳，患者死亡率高，5 年生存率只有23%-35%。国际上众多的血液病学、药学专家常年致力于寻找高效低毒的药物来治疗这一高危类型白血病。哈尔滨医科大学组织团队，基础与临床多年联合攻关，集中开展了三氧化二砷（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞性白血病疗效、毒性反应发生机制及防治策略研究，主要科技创新如下： 1．国际上首次发现三氧化二砷（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞性白血病，并揭示了其心脏等毒性反应的发生机制，为临床安全合理用药提供了理论依据。我们团队张亭栋教授在70年代国际上首先发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病有效并率先应用于临床，先后获得5项发明专利。90年代获批为国家二类新药，挽救了数以万计患者的生命。1996年世界著名期刊《Science》高度评价了三氧化二砷的发现和应用。路甬祥院士在2000年《科学发展报告》中将三氧化二砷的发现评为中国百年十大发明之一。2007年Nature Medicine发表文章认为哈医大为人类的健康做出不可磨灭的贡献。但三氧化二砷在挽救无数白血病患者生命的同时，存在较大的毒性作用，如高白细胞血症和恶性心律失常，有死亡的报道，限制了其临床应用。对此哈尔滨医科大学组建了以周晋教授领衔的研究团队，在张亭栋教授、杨宝峰教授指导下，又进行了十余年的艰辛攻关，揭示了三氧化二砷毒性反应的发生机制。 （1）首次发现三氧化二砷抑制心肌细胞膜延迟整流钾电流，导致心脏QT间期过度延长，是致死性心律失常发生的重要原因。（2）首次揭示胞浆内钙浓度持续升高是三氧化二砷导致心肌细胞凋亡造成心脏毒性的重要原因之一。（3）首次揭示三氧化二砷使细胞膜上离子通道失衡进而产生心脏等毒性的机制。 2．提出了防治三氧化二砷毒性反应的新策略。 （1）国内外首次提出钙通道阻断剂维拉帕米及抗氧化剂可以作为三氧化二砷治疗APL的联合用药。应用后明显减少长QT间期综合征的发生，取得满意疗效。（2）首次发现心肌M3受体有望成为防治三氧化二砷毒性作用的新靶点。 3．国内外首创持续缓慢静脉输注法。解决了三氧化二砷心脏毒性及高白细胞血症的临床安全用药的科学难题。在不增加砷剂总量的前提下，持续缓慢静脉输注，延长了三氧化二砷促凋亡有效浓度维持时间，减少毒性反应。三氧化二砷是我校70 年代发明的目前我国获国际广泛认可的抗肿瘤药，其疗效确切，但毒性明显。本项目的完成从理论上揭示了三氧化二砷心脏等毒性反应的发生机制，首创的“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”解决了砷剂治疗白血病中的毒性反应的临床应用难点，已在国内推广应用（见应用证明），保证了用药安全，扩大了应用范围，挽救了更多患者的生命，取得良好的社会效益及经济效益。上述成果已编入我们人民卫生出版社研究生《药理学》教材。 主要完成人及技术贡献 周晋，发明了亚砷酸持续缓慢输注法，发现了亚砷酸对细胞膜离子通道及线粒体的影响，提出了心脏不良反应机制及防护策略，发现了不同细胞、不同组织对砷浓度及耐受性的差异，发明了亚砷酸缓释颗粒。 杨宝峰，课题主要设计者并主持完成课题。对三氧化二砷临床应用中存在的毒性

《血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》(2020)要点

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六 次修订版）》（2020）要点 侵袭性真菌病（IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。2017年第五次修订以来，血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据，这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都带来了一些变化。本版诊治原则流行病学部分进行了相应修订；诊断体系上保留了确诊、临床诊断及拟诊、未确定的诊断分层；治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订；新增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。 流行病学 一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征 国内前瞻性、多中心流行病学研究（CAESAR 研究）显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%。 近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险的增高，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。 IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。 二、血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估 导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：导致IFD的危险因素众多，常见因素包括：（1）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解；（2）治疗相关因素：接受异体造血干细胞移植、接受治疗后出现粒细胞缺乏［中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L］、重度粒细胞缺乏（ANC< 0.1×109/L）和长时间粒细胞缺乏（粒细胞缺乏时间持续>10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）、接受小分子激酶抑制剂（如BTK抑制剂）治疗等；（3）患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等；（4）环境因素：未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等。 诊断标准 IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别（表1），具体诊断标准如下。

砒霜治疗白血病作用机理的研究

姓名林世东学号09411078 班级09中西医临床2班 砒霜治疗白血病作用机理的研究 摘要传统中药砒霜主要化学成份是三氧化二砷，在祖国医学中应用砒霜治疗疾病已长达几百年。现代药理研究表明砒霜作为传统中药，具有原浆毒作用，能干扰白血病细胞的核酸代谢，破坏白血病患者细胞胞膜，干扰DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力，从而诱导白血病细胞产生凋亡，抑制肿瘤的新生血管生成，抑制肿瘤细胞生长，临床上砒霜在治疗白血病中取得了突出成绩，疗效确切。 关键词砒霜三氧化二砷白血病 砒霜的主要化学成分是三氧化二砷（As2O3）。药理研究说明砒霜具有直接细胞毒作用,能通过诱导细胞死亡，包括影响凋亡相关基因和干扰线粒体的能量代谢，从而抑制白血病细胞过多地增殖;还可通过,抑制细胞增殖,甚至使其死亡;能强有力地破坏白血病患者细胞胞膜,抑制DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力[1]。现将其治疗白血病的机理研究现状作一综述。 1.诱导细胞凋亡 1.1影响凋亡相关基因及其产物目前已经发现的与细胞凋亡相关的基因有30多种,As2O3可以调节某些基因及其产物而诱导细胞凋亡[2]。Bax的产物可拮抗As2O3对人早幼粒白血病细胞系NB4和HL-60细胞内的TF、PAI-1和PAI-2的表达。Bax的基因产物可拮抗Bcl-2的作用,As2O3作用后可以下调Bcl-2的表达,从而降低Bcl-2/Bax基因比率引起细胞凋亡。1.2线粒体途径 1.2.1诱导线粒体跨膜电位变化位于线粒体内外膜之间的多蛋白复合体(MPT),通过线粒体基质中的Ca2+、pH和电荷形成线粒体跨膜电位,维持线粒体内环境稳定,保证氧化磷酸化通路顺畅。日益增加的研究结果表明,无论诱导因素和细胞类型,线粒体跨膜电位变化在细胞发生凋亡的过程中发挥重要作用。研究发现,细胞凋亡过程中可见线粒体膜电位下降。线粒体基因组COX2的表达可能参与了AS2O3诱导NB4细胞凋亡的过程[3]。 1.2.2调节谷胱甘肽氧化还原系统As2O3作用的生化基础在于与含巯基的化合物相互作用,影响巯基酶活性。谷胱甘肽氧化还原酶(GPx)和还原型谷胱甘肽(GSH)两者都含有巯基,GSH 是细胞在对抗氧化损伤时的关键物质[4]。As2O3与GSH的巯基结合,抑制GSH抗氧化和解毒功能或选择性抑制细胞内活性氧类(ROS)的产生。研究表明,As2O3通过改变线粒体中的氧化还原状态,改变细胞内信号传导,从而导致细胞凋亡[5]。 1.3抑制核因子-κB(NF-κB)NF-κB在肿瘤细胞中发挥着重要的抗凋亡作用,抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤的生长[6]。 2.促进细胞分化 从白血病的发病机制来看,主要为白细胞的无限增殖和分化受阻导致大量的幼稚细胞堆积,最后使正常骨髓造血受到明显抑制。因此,促进白血病细胞分化是白血病治疗的又一方向。砷剂作为一种新的诱导分化剂,不仅安全有效,而且在白血病的治疗中具有极大的潜力。在细胞分化过程中c-myc基因起着重要的调节作用[7]。原癌基因c-myc是myc家族的重要成员,是细胞癌变过程中早期表达的基因。它编码的细胞磷酸化核蛋白参与正常细胞的增殖、分化及凋亡过程。另外,细胞分化的标志性细胞膜抗原淋巴细胞(LT)表面CDllb为髓系细胞分化的重要标志,在髓系细胞逐渐分化成熟过程中CDllb的表达会逐渐升高[8]。研究表明,As2O3通过降低c-myc基因的表达及上调细胞分化抗原CDllb表达,从而促进HL-60细胞分化。 3.抑制细胞增殖 3.1细胞周期阻滞肿瘤治疗的一种策略是干扰肿瘤细胞的细胞周期,从而使肿瘤细胞增殖

靶向治疗恶性肿瘤

靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性

化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使

治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展

治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展 施亚斌　宋绪梅　朱雪红　赵玉国　寇　磊　刘　涛　何景生 作者单位:221131　江苏省徐州矿务集团第一医院血液肿瘤科 通讯作者:施亚斌,电子信箱:JS DTSY B@https://www.wendangku.net/doc/8f14675227.html, 最近几年,新型靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效,实践已表明了靶向治疗理论的正确性与可行性,把血液肿瘤的治疗推向了一个前所未有的新阶段。这里我们想就靶向治疗在白血病和淋巴瘤治疗中的研究进展作一简要综述。 一、慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物应用进展[1] 11慢性粒细胞白血病(C ML )的靶向治疗药物有:伊马替 尼(STI 571)、高三尖杉酯碱、尼基转移酶抑制剂、低甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、新型酪氨酸激酶抑制剂 AMN107等。 21伊马替尼(STI 571)治疗C ML 的原理:C ML 是一种起源 于骨髓内异常多能干细胞的骨髓增生性疾病,以持续表达 BCR /ABL 融合基因为特征。这段融合基因的翻译产物P 210蛋 白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性,可以激活一系列下游信号传导通路。因而伊马替尼成为C ML 治疗的明确靶向。伊马替尼可竞争性结合ABL 酪氨酸激酶催化部位的ATP 结合位点,使该激酶不能与ATP 结合,从而失去催化活性。伊马替尼的临床应用使几乎所有慢性期的患者达到完全血液学缓解(CHR )和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR )。 31高三尖杉酯碱是一种从常青植物中提取的植物碱。 在临床上用于治疗急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征等疾病,疗效显著。有报道,a -干扰素治疗失败的患者用该药治疗后,CHR 达67%,遗传学缓解(C MR )达33%。由于体外实验证实高三尖杉酯碱与a -干扰素或阿糖胞苷联合应用具有协同作用,因而其可分别与二药联合用于早期C ML 的治疗。将高三尖杉酯碱、a -干扰素和阿糖胞苷联合应用于早期的C ML 患者,46%病人获得了主要细胞遗传学缓解 (MCR )。临床前研究表明,高三尖杉酯碱具有抗伊马替尼耐药 细胞的活性。在伊马替尼耐药细胞中,高三尖杉酯碱与联合应用具有协同和增效作用,能降低BCR /ABL 蛋白的表达水平。 41新型酪氨酸激酶抑制剂AMN107,即为将的伊马替尼 的N 甲基哌嗪簇这一环状结构进行替代的产物。研究证实, AMN107抑制BCR /ABL 的活性为伊马替尼的10～30倍。突 变基因的细胞转染实验和动物模型均证实,这一药物可以抑制大多数BCR /ABL 的伊马替尼耐药突变。 二、难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展[2～6] 11急性早幼粒细胞白血病(AP L )靶向治疗药物进展:(1)急性早幼粒细胞白血病(AP L )靶向治疗药物有全反式维甲酸(AT RA )和砷剂。(2)ATRA 治疗AP L 用法为:AT RA 40mg/d,分次口服,60天。1991年全国全反式维甲酸治疗AP L 经验交流会报告显示单用ATRA 治疗AP L 完全缓解(CR )率为85.3%。(3)AT RA 治疗AP L 不良反应有:不同程 度的白细胞增高,有不同程度的口唇干燥、口角皲裂、全身疼、头疼、腹胀、恶心,维甲酸综合征,无肝功能、肾功能、心脏不良反应。 21其他难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展:(1) 其他难治性急性髓性白血病靶向治疗药物:治疗AML 最重要的是C D33单克隆抗体。(2)C D33单克隆抗体治疗恶性血液发病机制及应用:造血细胞在发育分化过程中细胞表面抗原有所变化,有的具有系列特异性。目前已开发出多种抗免疫表型的单克隆抗体,用于治疗恶性血液病,其中有5种单抗获美国F DA 批准用于临床,在AML 治疗中最重要的是CD33。 AML 、正常粒系和单核系均高表达CD33(25%),AML 细胞表 面也有表达,正常HSC 和非造血组织不表达。单抗HUM195是重组人源化未结合抗CD33,I gG 经静脉注射进入体内后可以迅速与靶细胞结合,介导抗体依赖的细胞毒作用。实验证明HUM195无明显不良反应,耐受性好,作为单药治疗复发和难治性具有一定疗效,但局限于肿瘤负荷较小的患者。Siev 2 ers 等报道了142例60岁以上复发和难治性AML 患者用my 2l otarg 进行治疗,CR 率为30%。临床实验证明,myl otarg 在治 疗复发和难治性AML 中疗效确切,且相对标准化疗毒性大为降低,这表明将是继ATRA 和I m atinib 之后靶向治疗复发和难治性的理想选择。 三、多发性骨髓瘤的靶向治疗药物应用进展[7] 11多发性骨髓瘤(MM )的靶向治疗药物为波替单抗。波 替单抗是第一个被批准临床应用的蛋白酶体抑制剂,临床前试验表明其对许多肿瘤细胞株有效。Ⅰ期临床试验确定了最佳剂量与可处理的毒性;Ⅱ期试验(S UMM I T 与CREST )证明波替单抗治疗复发和(或)难治的MM 安全有效;Ⅲ期APEX 试验比较波替单抗与大剂量地塞米松治疗复发的MM ,证实波替单抗能提高有效率、缓解持续时间和总生存期。研究者探索波替单抗与常规化疗和其他新药的联合。继续进行中的试验用波替单抗作为第一线药物治疗MM 结果令人鼓舞。波替单抗是第一个临床应用治疗复发或难治性MM 的蛋白酶体抑制剂。实验与临床研究证明其有抗肿瘤作用。波替单抗与化疗药联合能增强化疗敏感性。Ⅰ～Ⅱ期临床试验证实其有较高的RR 和可处理的毒性,波替单抗联合其他抗肿瘤药可提高 RR 。作为一线方案治疗MM ,初步报告RR >80%。2003年5 ? 89?　?综述与进展? J Med Res,Oct 2008,Vol .37No .10

白血病及靶向治疗

白血病及靶向治疗 随着科学的不断发展，人们的生活水平不断提高，人类的健康问题也就日益重要。而恶性肿瘤排在威胁人类十大疾病的前几位，值得人们高度的重视。而在恶性肿瘤中，白血病更是在年轻人中发病率最高。对于每一个感染白血病的人是痛苦的，而对于每一个白血病家人更是痛苦。一方面只能看着家人受苦，另一方面，还要支付那么四五十万高昂的医药费。这对于一个家庭是很困难的。 但是，为什么会有那么昂贵的医药费呢？因为，为了抑制变异的癌细胞继续扩散，用化疗的方法，把机体的癌细胞杀死，同时它还把人体内的正常细胞杀伤，需要重新构建人体的免疫系统。所以白血病人只能呆在高度消毒杀菌的环境下，费用就因此而成为一个天文数字。 而对于现在来说，化疗后的白血病发病率还是比较高的。为什么呢？据研究表明，白血病复发的根源是LSC的存在，即白血病干细胞。而在化疗过程中，由于它的抗药机制比较好，所以没有完全被杀死，所以它还隐藏在人体中，经过一段时间，它还会重新分化成变异过的白细胞，重新扩散，形成白血病。所以，只有从根本上杀死LSC，才能真正从本质上消除白血病的隐患。 但是，应该怎么去杀死一个抗药性很好的LSC，并且不

对其他的细胞产生危害，尤其是HSC（造血干细胞），防止它的再次变异呢？ 因此要了解LSC的来源。现在很多人认为，LSC实际上是HSC的恶性转化，所以两者在很多方面是有共性的。但是想要只杀死LSC而不去伤害HSC，就要将两者细胞放在一块，进行对比研究，找到两者的差别，利用这个差别，来去杀死LSC。特别是研究两者的表面分子，找到两者表面分子的差异，用一些靶向药物，即只识别表面的那种特定的分子，通过他们的特异性识别，之后运用药物，让其进入细胞中，把那个细胞杀死，这也就是所谓的靶向治疗。 目前科学家们发现，它们两者有三种特异性。 １.TM－３（T细胞免疫球蛋白粘蛋白—３），因为它在大多数LSC表面上，而在HSC上不表达。可能会与LSC变异的基因有关，由它来合成出这些特殊的蛋白。也可能与LSC特殊的微环境有关，因为在很多信号分子和离子相互作用中，会出现很多不同的景象。所以，对于LSC 微环境的研究也是很必要，很有意义的。通过这个差别，就可以用抗TM-3的抗体与它特异性结合，消灭LSC。 ２.NF-KB分子的活性。经过研究发现，NF－KB 在LSC中被活化，处于活跃的状态，对LSC的增殖分化有一定的影响。而在HSC中它却未表达。所以根据它，

全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病的效果

全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白 血病的效果 [摘要] 目的探讨全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病的效果。方法选取本院2009年1月～2014年1月收治的57例急性早幼粒细胞白血病患者作为研究对象，随机分成观察组（27例）与对照组（30例）。观察组采用ATRA联合三氧化二砷进行治疗，对照组单纯采用ATRA进行治疗。比较两组的治疗效果及相关不良反应发生率。结果两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论ATRA联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病效果显著，可以缩短CR时间，提高缓解率，且不良反应发生率与复发率较低，值得临床推广应用。 [关键词] 全反式维甲酸；三氧化二砷；成人；急性早幼粒细胞白血病

[中图分类号] R557+.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（c）-0081-03 [Abstract] Objective To explore the effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Methods 57 cases of acute promyelocytic leukemia from January 2009 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （27 cases）and the control group （30 cases）.The observation group was treated with all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide，the control group was treated with all trans retinoic acid.The therapeutic effect and the incidence rate of adverse reaction in the two groups was compared. Results There was no significant difference in the negative rate of PML-RAR alpha fusion gene between two groups （P>0.05）.The time of achieving CR in the observation group was shorter than that in the control group，the CR rate of the observation group was higher than that in the control group，the peak value of white blood cell in the observation group was less than that in the control group，with significant different （P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）.All patients were followed

中国视角看血液恶性肿瘤治疗的发展

中国视角看血液恶性肿瘤治疗的发展 发布时间：2015-03-17 09:37 文章来源：丁香园 摘要：中国血液恶性肿瘤学科的发展获益于全球医学进步，中国学者的原创成果已经成为推进全球血液恶性肿瘤前行的“原动力”。积极汲取世界学术前沿并学习其研究方法，形成具有中国特色的原创白血病、淋巴瘤等血液恶性肿瘤是严重危害人民生命健康的重大疾病。近年来，血液疾病在发病机制、分子标记、靶向药物等方向均取得了长足的进步乃至重大突破，血液恶性肿瘤患者5 年生存期上升至60%-90%，逐渐由“不可治愈”变为“可治愈”疾病。 一方面，中国血液恶性肿瘤学科的发展获益于全球医学进步，另一方面，在急性早幼粒细胞白血病(APL)、t(8;21)急性髓系白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、造血干细胞移植(HSCT)等领域，中国学者的原创成果已经成为推进全球血液恶性肿瘤前行的“原动力”。 积极汲取世界学术前沿并学习其研究方法，形成具有中国特色的原创性、规范化体系，并通过合作扩大国际影响力，是目前中国血液恶性肿瘤领域的发展核心。 一、APL- 中国特色携手世界潮流 在单纯化疗时代，APL 是最为凶险的一种白血病，容易并发弥漫性血管内凝血(DIC)等异常，早期病死率高达30%，初次治疗的完全缓解(CR)率不足70%。20 世纪80-90 年代在上海血液学研究所的领导及推动下，全反式维甲酸(ATRA)在临床推广应用，使APL 初次治疗CR 率升至90%，早期病死率降至<5%。 哈尔滨、上海、北京等的研究团队从祖国传统医学“砒霜”、“雄黄”中提取有效成分，将砷剂引入APL 治疗，进一步降低了APL 的复发率。 上海血液学研究所通过一系列机制实验证实了砷剂治疗APL 的机制，从而将具有中国特色的原创疗法推向世界。国际Ⅲ期临床试验证实ATRA+ 砷剂优于ATRA+ 化疗，据此，新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南和我国APL 诊治指南均新增维甲酸+ 砷剂作为APL 的一线选择推荐。APL 患者5 年无病生存率由35%-45% 上升至90%，成为第一个通过非移植手段可治愈的急性白血病。 规范化的临床体系的形成有赖于高水平、多中心临床试验。上海血液学研究所及北京大学血液病研究所组织全国7 家中心开展口服和静脉砷剂联合ATRA 治疗APL 的前瞻性随机对照试验，口服砷剂和静脉砷剂组患者 3 年总生存(OS)率分别达到99.1% 和96.6%。 在国际上首次通过前瞻性临床试验证实口服砷剂和静脉砷剂具有相似的疗效和安全性，有希望促成APL 从住院治疗到门诊治疗的重大革命。砷剂耐药患者预后较差，这将是今后APL 的一个治疗难点和研究热点。北京大学血液病研究所在N Engl J Med 报告砷剂耐药时PML 基因"突变热点区域"(C202-S220)，为APL 耐药及敏感的分层治疗奠定了基础。 中国学者对全球APL 的诊疗进展做出了特别贡献，与国际同步的高水平临床研究、深入的机制研究是“中国特色”与世界携手的关键。 二、t(8;21)AML- 分层/ 个体化治疗彰显魅力 伴有t(8;21)的AML( AML-ETO)是一种常见的恶性血液病，NCCN 等颁布的国际权威指南认为该类型疾病属于预后良好类型，首选大剂量化疗而非异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。中国学者对AML-ETO 的发病机制和潜在的化疗新药基础研究做出了系列原创贡献。

急性白血病食谱

白血病是血细胞发生了病理改变所致，这类病人机体内蛋白质的消耗量远远大于正常人，只有补充量多质优的蛋白质，才能维持各组织器官的功能。蛋白质另一功能是构成抗体，具有保护机体免受细菌和病毒的侵害，提高机体抵抗力的作用。所以，白血病患者应摄人高蛋白饮食，特别是多选用一些质量好、消化与吸收率高的植物性蛋白和豆类蛋白质，如、豆腐、豆腐脑、豆腐于、腐竹、豆浆等。以补充身体对蛋白质的需要。 人体蛋白质有调节人体酸碱平衡的作用，若人体的蛋白质缺乏，就会使人体体液酸碱失衡，使人体的弱碱性环境变为酸性，导致人体各种内源性疾病的产生，包括癌症的发生。 2、多进食含维生素丰富的食物 临床资料证明，恶性肿瘤患者中约有70～90％的人体内有不同程度的维生素缺乏。国外医学研究证明多吃富含维生素C的蔬菜与水果，能阻止癌细胞生成扩散。摄人大量维生素C，还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能，从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃、沙棘及柠檬等。 维生素A可刺激机体免疫系统，调动机体抗癌的积极性、抵抗致病物侵人机体。含维生素A丰富的食物有胡萝卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠莱等。 维生素可分为水溶性和脂溶性的，水溶性的维生素有VitC和B族维生素，脂溶性维生素有A、D、E、K，水溶性的维生素人体容易吸收也容易从体液里流失，若不及时补充会造成维生素缺乏症。脂溶性的维生素，容易储存在脂肪组织和肝脏，从胆汁缓慢排出体外，所以过量会导致中毒。人体维生素要合理搭配补充，不能多也不能少，适量补充。维生素的缺乏也会使酸性的形成，人体要从植物中去补充所需维生素。 3、多摄入含铁质丰富的食物 白血病的主要表现之一是贫血，所以在药物治疗的同时，鼓励病人经常食用一些富含铁的食物，如动豌豆、黑豆、绿色蔬菜、大枣、红糖、黑木耳、芝麻酱、蛋黄等。 4、少食多餐，容易消化 白血病患者，尤其在治疗过程中，消化系统往往会出现诸多反应如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状，此时可采取少食多餐的进食方法，或在三餐之外，增加一些体积小、热量高、营养丰富的食品，如糕点、巧克力、面包、猕猴桃、鲜蔬汁等。消化系统的不良反应，病人要多摄入碱性食物，以减轻消化道的不适， 5、根据病情对症调理饮食 病人如有食纳不佳、消化不良时，可供给半流质或软饭，如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐脑、小笼包子等，同时可佐以山楂、萝卜等消导性食物。 总之，白血病患者由于机体代谢亢进，免疫力低下，需给以高热量、高蛋白、富含维生