2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33 万妇女死于乳腺癌[1] ，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2 ，HER2 )阳性。HER2+ 乳
腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3] °HER2是表皮生长因子受体家族 (EGFR/HER1 ，HER2，HER3，HER4) 中4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2 为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗HER-
2 单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG 抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2 的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2 蛋白浓度、阻断HER-2 介导的信号转导通路、加速HER-2 受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC 诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2 靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2 阳性乳腺癌的治疗效果，
乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国
食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）批准用于HER-2 阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4] 。
对于HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2 过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2 （3+）患者有效率为35%[4]; 作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2 （3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5] 。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2 过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%?86%[6]。紫杉类
中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7] ，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势[6]。对于激素
受体阳性的患者，也可以
采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略
四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+ 早期乳腺癌的大
型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显
著降低。HERA 研究中结果显示：1 年治疗组的疾病复发风险降低36%，死亡风险降低34%[7] 。亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低，4 年的更新随访结果显示1 年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2 阳性乳腺癌患者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也得到了提高[8-9] 。
B-31 和N-9831 研究比较了多柔比星+环磷酰胺（AC 方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1 年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示， 3 年复发风险下降52%，死亡风险下降33%[10] 。曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。因此，建议
曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用[11] 。
BCIRG-006 研究将患者分为两个试验组，一组为AC-TH 方案治疗，另一组为TCH 方案化疗，曲妥珠单抗使用1 年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T 方案化疗。随访结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81% , 均显著高于对照组（75%）;5 年OS 率分别为92%和91%，均显著高于对照组（87%）。两试验组之间DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH 方案的心脏安全性优于AC-TH 方案［12］。
新辅助治疗达到病理学完全缓解( pathologic Complete Response pCR)与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。相关实验表明T-FEC 方案化疗或
化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗组的pCR( 60% vs 26% )和3 年DFS 率(100% vs %)显著提高［13］。NOAH 研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究终点是无事件生存期(event-free survival，EFS)。研究结果显示
在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR(% vs %)和3年EFS率(71% vs 56%)［14］。Meta分析的结果也显示在HER2 阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案［19］。
帕妥珠单抗
帕妥珠单抗是一种新的HER-2 重组单克隆抗体，可与
HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻止HER2与Her家
族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其既对HER-2 高表达的乳腺癌有效，也对HER-2 低表达的乳腺癌有效。I/II 期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗效。
相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗体联合常规化疗失败、HER-2 阳性的转移性乳腺癌患者，采用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反应率为%，临床反应率为50% ，不良反应轻到中度，患者可以耐受。II 期随机、双盲多中心临床研究CLEOPATRA 表明，HER2 阳性转移性乳腺癌患
者不良反应两组未见明显差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反应[15-16] 。
2 酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼
拉帕替尼是同时抑制HER2 和HER1 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+ 乳腺癌细胞生长的作用。2007 年美国FDA 批准拉帕替尼上市，用于治疗HER-2 阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。
EGF100151 临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对HER-2+ 乳
腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的III 期临床研究证实[17] ，对于HER2+ 、既往曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长无进展生存期。
在ASCO2012 年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研
究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础的一线
治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长
PFS。两组的人群基本特征进行了平衡。每组约40%的女性
在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中，18%接受了曲妥珠单抗治疗，约20%接受了紫杉类治疗。46% 的女性有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。曲妥珠单抗的剂量是紫杉类治疗期间2mg/kg （每周）或6mg/kg （每三周），随后是6mg/kg （每三周）直到疾病进展。有一个潜在的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替尼组为4 周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为和个月（HR=;
95%CI :）o对于HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为和个月（HR=;95%CI ：o总体生存期无明显差异。拉帕替尼组出线更多的不良反应事件，%的女性因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为%。服用拉帕替尼更
常见腹泻、皮疹和厌食。
也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗，与单用拉帕替尼比较，能明显延长患者的无进展生存期[18] 。因此在NCCN 指南推荐中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2 阳性晚期乳癌，
推荐可选择的方案是继续曲妥珠单抗，联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。
3 抗体- 药物共轭物
Trastuzumab emtansine（T-DM1 ）为新型抗体、药物共
轭物，由直接作用于HER2 的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂药物maytansine 的衍生物emtansine（DM1 ）通过硫醚以共价键结合而成。II 期临床研究显示：本品用于经曲妥珠单抗治疗无效的转移性乳腺癌（mBC）患者的应答率达25%?35 % 。T-DM1 可使HER2-HER3 复合物裂解，从而抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）信号通路，并阻止HER2 的胞外域脱落，进而阻止截短型HER2（p95）-HER2 的形成，激活ADCC 作用。体外研究显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1 对HER2 阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株的抗肿瘤活性更强，但对无HER2 过度表达的细胞株的抗增殖作用下降，表明其可选择性靶向作用于HER-2 阳性细胞。T-DM1 对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的HER2 阳性乳腺癌细胞株及其肿瘤移植动物模型也均有显著的抗肿瘤活性。在荷有HER2 阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株KPL-4 的小鼠中进行的体内研究发现，T-DM1 可使肿瘤完全消退，而曲妥珠单抗仅能使肿瘤暂时消退，停止治疗后肿瘤即又生长。此外，T-DM1 还可使化疗药物阿霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强;而且，其与帕妥珠单抗或PI3K 抑制剂GCD-0941 联用时有协同增效作用。
最新完成的首个随机、开放III 期临床试验（EMILIA 研究）比较了T-DM1 与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗HER2- 阳性
转移性乳腺癌（mBC ）的疗效。结果显示与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1 治疗组患者的PFS 显著延长（vs 个
月）;HR=;（95% CI：to ;P< ），第二次中期分析结果显示总生存期分别为月vs月；HR= （95% CI ,-; P< ）. T-DM1 组客观缓解率更高（% vs %; P< ）;所有次要研究指标均显示T-DM1 组优于拉帕替尼联合卡培他滨组，3 级以上不良反应发生率拉帕替尼联合卡培他滨组高于T-DM1组（57% vs 41% ）。T-DM1的血小板减少症的发生率和血清转氨酶水平增加较高，而腹泻，恶心，呕吐，掌跖红肿的发生率拉帕替尼联合卡培他滨组更高。结果显示T-DM1 显著提高了PFS和OS，并且毒性反应更小［19-20］。基于该研究结果，2013年2月22日美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DM1作为HER2-阳性、晚期（转移）乳癌患者一种新治疗。
4 总结和展望
综上所述，针对HER2 新的靶向治疗药物越来越多地进入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格昂贵，严格把握用药指征，合理选择用药时机和适当配合传统的手术及放化疗，才能达到个体化的最佳治疗效果。目前，仍有许多问题尚需解决，如HER2 靶向治疗与放疗、化疗及内分泌治疗的相关性，靶向药物的耐药性、心脏毒性等。随着生物工程及基因技术的发展未来将会促进新的抗HER2 药物的出现，将为乳腺癌的治疗提供进一步的选择和前景。参考文献：
cancer in developing countries. Lancet ，374（9701）：1567，Nov 2009.
Mukai. Treatment strategy for her2-positive breast cancer. Int J Clin Oncol ，15（4）：335?C340，Aug 2010.
3. 吴震宇.三阴性乳腺癌和HER2 过表达乳腺癌的临床病理特征[J]. 健康研究，2015，，35（1）：46-48.
4. 应香兰，应亚君，陆永明.浸润性乳腺癌HER2 基因扩增和蛋白表达与临床病理特征的关系
[J]. 中国卫生检验杂志，2015，25（2）：233-237.
5. 隋佳琪，谢鲲鹏，谢明杰.乳腺癌相关的细胞内信号
通路[J].中国生物化学与分子生物学报，2015, 31 （1）: 20-27.
6. 刘洪林，何洪敏，周艳.两版ASCO/CAP 指南分析乳腺癌
HER2 基因扩增状态[J]. 中国医学工程，2014，22（12）：13-16.
7. 王学丽，王泽兴.浸润性乳腺癌326 例近似分子分型分析及意义[J]. 诊断病理学杂志，2014，21（12）：747-750.
Valero，John Forbes，Mark D. et al. Multicenter phase iii randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel，carboplatin ，and trastuzumab as first-line
chemotherapy for patients with her2-gene-amplified metastatic
breast cancer （bcirg 007 study ）：two highly active
therapeutic regimens. J Clin Oncol ，29（2）：149?C156，
Jan 2011.
M. Wardley ，Xavier Pivot ，et al. Randomized phase ii
trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine
compared with trastuzumab plus docetaxel in her2-positive
metastatic breast cancer. J Clin Oncol，28（6）：976?C983，
Feb 2010.
10. 何小艳，吴宁，李慧.培训对乳腺癌HER2 基因免疫组化结果判读的影响[J]. 诊断病理学杂志，2014，21（10）：649-650.
11. 赵燕，徐卫云.乳腺癌分子分型及临床意义的研究进
展[J].中国现代普通外科进展，2014, 17 (11): 921-924.
12. 张频，于世英，沈镇宙等.中国HER2 阳性早期乳腺癌曲
妥珠单抗辅助治疗的初步结果[J]. 中华医学杂志，2012，92（47）：3345-3349.
A. Perez，Edward H. Romond ，Vera J. Suman，et al.
Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for
operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast
cancer：joint analysis of data from ncctg n9831 and nsabp b-31. J
Clin Oncol ，29（25）：3366?C3373，Sep 2011.
A. Perez，Vera J. Suman，Nancy E. Davidson ，et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol ，29（34）：4491?C4497，Dec 2011.
Slamon，Wolfgang Eiermann ，Nicholas Robert ，et al. Adjuvant trastuzumab in her2-positive breast cancer. N Engl J Med，365（14）：1273?C1283，Oct 2011.
16. 甘绍举，王青，朱丽敏.靶向治疗药物在乳腺癌中的研究进展[J]. 基础医学与临床，2015，35（1）：134-137.
17. 廖宁，张国淳，李学瑞等.联合曲妥珠单抗的新辅助化疗方案用于HER2阳性乳腺癌的Meta分析[J].南方医科大学学报，2009，29（5）：943-945.
18. 王丽莉，王成红.ER、PR 及C-erb B-2在乳腺癌原发灶及复发转移灶中的表达及其临床意义
[J] .山东医学高等专
科学校学报，2014，36（6）：423-426.
M. Swain , Sung-Bae Kim , Javier Cort …s, et al. Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for her2-positive metastatic breast cancer （cleopatra study）：overall survival results from a randomised，double-blind ，placebo controlled ，phase 3 study. Lancet Oncol，14（6）：461?C471，May 2013.
Verma，David Miles ，Luca Gianni ，et al. Trastuzumab emtansine for her2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med，367（19）：1783?C1791，Nov 2012.
2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望_徐璐
基金项目：国家自然科学基金（No.81172535） 作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042 通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@https://www.wendangku.net/doc/908707077.html, 文献综述 文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27 乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望 徐 璐1，曾雪1，张志强2，李鹏3，金美子4，滕月娥1 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR 通路 Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway 乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。1抗HER2靶向治疗 自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR ）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP ）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是 曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。 在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G 和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。 自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS ）延长了6.3个月（18.7个月vs.12.4个月，HR：0.68，P <0.001），中位总生存期（OS ）延长了 15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P =0.0002）［3］ ，因此，曲妥 珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR ）率。NeoSphere 研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP ）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH ）显著提高pCR 率（45.8%vs. 29.0%）［4］。NeoALTTO 研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗 联合紫杉醇（LHP ）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP ） 进一步提高PCR 率（51.3%vs.29.5%）［5］。但是，在辅助治
乳腺癌免疫治疗的研究进展
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.wendangku.net/doc/908707077.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望
作者简介:常卫华(1984-),男,硕士,主要从事肿瘤综合治疗的研究。 E 2mail:lansingasking@yahoo https://www.wendangku.net/doc/908707077.html, 通讯作者:王留兴(1952-),男,教授,硕士生导师,主要从事肿瘤基础 与临床研究。E 2mail:wlx2246@yahoo https://www.wendangku.net/doc/908707077.html, 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望 常卫华 综述,王留兴,樊锐太 审校 (郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州450052) 关键词:乳腺癌;分子靶向;进展 中图分类号:R737.9 文献标识码:A 文章编号:1673-5412(2009)03-0270-02 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每 年约有120万妇女罹患乳腺癌,占所有女性肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%～60%,近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。1 表皮生长因子受体:酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体(ep ithelia gr owth fact or recep 2 t or,EGFR )表达于除造血细胞外的各种组织,属于Ⅰ 型酪氨酸激酶(tyr osine kinase,TK )受体[1] ,家族有4个成员,分别为HER 21(也称EGFR )、HER 22(也称Erb B2)、Erb B3和ErbB4,在乳腺癌中均有表达。EG 2FR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与 受体胞外区结合,引发两个相同或不同EGFR 形成同型或异型二聚体,刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性,触发酪氨酸残端的自动磷酸化,通过丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen activated p r otein kinase,MAPK )和磷脂酰肌醇3激酶(phatidylinosit ol32kinase,P I 3K )等信号传导途径,最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。 拉帕替尼(lapatinib )是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于HER 21与 HER 22[2]。拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶[3] 可减少EGFR 异型二聚体,而单一受体的抑制可能提高其他 受体活性的发生率。 在疾病的发生、发展过程中,细胞表面会出现胞外 配体结合域缺失的Erb B2,称为P95ErbB2 ,其酪氨酸激酶活性比野生型更强,可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一,并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素,而拉帕替 尼可结合胞内区,抑制BT474乳腺肿瘤细胞的P95 ErbB2 磷酸化[4] 。乳腺癌患者脑转移的几率为10%～16%,但近年来研究提示,HER 22过度表达时脑转移的几率明显升高(34%),其中约50%的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究,在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER 22阳性颅内转移患者,应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积,给乳腺 癌脑转移的治疗提供了新的途径[5] 。 赫赛汀(trastuzumab,hercep tin )是针对癌细胞HER 22基因靶点的第一个分子靶向药物,给乳腺癌临床治疗带来了新的突破,可单独用于二线、三线治疗或与紫杉醇联合用于一线转移性乳腺癌的治疗。第二个用于HER 22依赖性肿瘤治疗的抗体是帕妥珠单抗(pertuzu mab,omnitarg ),可与HER 22受体胞外结构域Ⅱ区结合,阻止了配基诱导的HER 22二聚化。已经进 入第二、三阶段临床试验[6]。Portera 等[7] 研究显示,赫赛汀加帕妥珠单抗对于先前接受过赫赛汀治疗的患者有治疗效果(客观应答率18%),但可出现与治疗相关的左心室收缩功能不全的毒副反应,整体风险和患者获益有待进一步评估。新近,帕妥珠单抗和卡培他滨联合应用一期临床试验显示在所有规定的剂量水平 都有很好的耐受性,可以进入二期临床试验[8] 。国内报道帕妥株单抗和厄洛替尼对移植到小鼠的人乳腺癌 细胞均有抑制作用,两药合用时效果更好[9] 。2 多药耐受分子的分子靶向治疗 多药耐药性(multidrug resistance,MDR )指肿瘤细 胞不仅对原药耐药,而对结构和作用机制不同的其他药物产生耐受的特性。针对耐药产生机制的靶向治疗能有效逆转MDR 效应,提高化疗效果。热休克蛋白90(heat 2shock p r otein 90,HSP90)是热休克蛋白家族的一员,作为分子伴侣,影响在乳腺癌疾病进程和耐药机制中起重要作用蛋白的稳定性和功能,影响雌激素受体(estr ogen recep t or,ER )的量和结合激素的能力。 Plescia 等[10] 报道了一种新的HSP90抑制剂,细胞可渗透性模拟肽(shepherdin ),一种选择性的不会引起正 ?072?JOURNAL OF BASI C AND CL I N I CAL ONCOLOGY Vol 122No 13Jun 12009
乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望
乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望 学校：哈尔滨医科大学专业：临床七年制年级班级：2010级4班 姓名：盛萍学号：2010172121 上周六我有幸听讲了哈尔滨医科大学附属第三医院内三科张清媛老师《乳腺癌的内科治疗进展》的讲座，我受益匪浅。目前乳腺癌是世界第二死亡率的癌症。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。乳腺癌5年生存率约50％一60％，近50％患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18—30个月。乳腺癌的发生受多个因素影响：年龄、遗传基因、过多的内外分泌激素、不生育、不哺乳、过度X 射线照射、过度肥胖以及情绪影响等。 随着科技的发展，对于乳腺癌的诊断方式也随之增加。比如：常规的体检、乳腺钼靶X片、乳腺彩超、MRI、病理活检等。对于乳腺癌的治疗也有了更多可供选择的方式，外科治疗、化学治疗、内分泌治疗、分子靶治疗等。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三个传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。 l 表皮生长因子受体： 酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体(epithelia growth factor receptor，EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织，属于I型酪氨酸激酶(tyrosine kinase ，TK)受体，家族有4个成员，分别为HER-1(也称EGFR)、HER一2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4，在乳腺癌中均有表
达。EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与受体胞外区结合，引发两个相同或不同EGFR形成同型或异型二聚体，刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性，触发酪氨酸残端的自动磷酸化，通过丝裂原活化蛋白激酶( mitogen activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phatidylinositol3一kinase，P13K)等信号传导途径，最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。拉帕替尼(iapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER-l与HER-2旧1。 拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶可减少EGFR异型二聚体，而单一受体的抑制可能提高其他受体活性的发生率。在疾病的发生、发展过程中，细胞表面会出现胞外配体结合域缺失的ErbB2，称为P95Erb2，其酪氨酸激酶活性比野生型更强，可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一，并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素，而拉帕替尼可结合胞内区，抑制BT474乳腺肿瘤细胞的P95Erb2。乳腺癌患者脑转移的几率为10％一16％。但近年来研究提示，HER-2过度表达时脑转移的几率明显升高(34％)，其中约50％的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究，在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER-2阳性颅内转移患者，应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积，给乳腺癌脑转移的治疗提供了新的途径。 赫赛汀(trastuzumab，herceptin)是针对癌细胞HER-2基因靶点的第
乳腺癌基因治疗的研究进展
乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者
2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)
2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析
对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析 发表时间：2018-08-20T13:46:13.517Z 来源：《健康世界》2018年14期作者：孟祥玉 [导读] 目的探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析 黑龙江大庆市第五医院心胸外科 163714 摘要：目的探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析。方法回顾性分析从2015年1月至2017年12月收治的乳腺癌手术患者60例为对象，并以数字随机分方法分为2组。对照组行常规化疗治疗，研究组行赫赛汀联合化疗治疗。比较分析两组临床疗效及不良反应。结果研究组疾病控制率高于对照组（P＜0.05），两组的不良反应发生率无差异性（P＞0.05），研究组生活质量评分高于对照组（P＜ 0.05）。结论对乳腺癌患者实施分子靶向治疗可以明显提高临床疗效，提高治疗安全性，改善患者的生活质量，有重要应用价值。 关键词：乳腺癌；分子靶向治疗；效果； 乳腺癌为临床较常见疾病，属于严重恶性肿瘤疾病，对患者的身体健康、心理健康及生活质量、生命质量等均造成较严重影响。目前临床治疗乳腺癌为以采取手术治疗、抗癌药物治疗等综合性治疗为主[1]。本次研究工作旨在探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析。现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 回顾性分析从2015年1月至2017年12月收治的乳腺癌手术患者60例为对象，并以数字随机分方法分为2组。研究组：年龄：32岁至69岁，平均年龄为（43.85±3.50）岁；TNM分期：TNMⅠ期有22例，TNMⅡ期有8例；手术类型：有19例乳腺癌改良根治术，有8例乳腺癌根治术，有3例单侧乳腺癌切除术。对照组：年龄：33岁至68岁，平均年龄为（43.65±3.75）岁；TNM分期：TNMⅠ期有21例，TNMⅡ期有9例；手术类型：有18例乳腺癌改良根治术，有10例乳腺癌根治术，有2例单侧乳腺癌切除术。两组乳腺癌手术患者的一般资料均无差异性，P＞0.05。 1.2方法 对照组行常规化疗治疗，研究组行赫赛汀联合化疗治疗。（1）化疗前准备。给予患者常规静脉置管，以降低血管受化疗刺激；每次进行化疗治疗前30分钟均给予两组患者甲磺酸托烷司琼静脉注射，以降低其胃肠道不适反应；给予两组患者常规水化[2]。（2）化疗治疗。化疗治疗具体操作如下：给予环磷酰胺（600mg/ m2）+盐酸表柔比星（60mg/ m2），一个周期为21日，持续治疗3个周期；第4个周期开始，给予序贯多西他赛（90mg/ m2），一个周期为21日，持续治疗3个周期[3]。（3）赫赛汀治疗。赫赛汀具体用法用量为：首次给予患者静脉输注赫赛汀4mg/kg，随后调整为静脉输注赫赛汀2mg/kg，每隔21日给予患者静脉输注1次[4]。 1.3观察指标 比较分析两组乳腺癌手术患者的临床疗效及不良反应。 1.4统计学方法 使用统计学软件SPSS15.0处理分析两组数据，经比较，P＜0.05为差异有临床统计学意义。 2结果 2.1两组临床疗效比较 研究组的疾病控制率高于对照组，P＜0.05。见表1。 表1 两组临床疗效比较[n（%）] 2.2两组不良反应比较 研究组与对照组的不良反应发生率均无差异性，P＜0.05。见表2。 表2 两组不良反应比较[n（%）] 2.3两组生活质量评分比较 研究组与对照组的生活质量评分分别为（85.65±11.65）分、（74.30±11.85）分；组间比较，研究组生活质量评分高于对照组，t值=3.9236，P值=0.0002。 3讨论 乳腺癌即乳腺腺上皮组织发生的恶性肿瘤，属于临床常见疾病，且以女性为主要发病人群（约占99.00%），对妇女的身体健康、生命
乳腺癌靶向治疗研究获突破
乳腺癌靶向治疗研究获突破 发表时间：2017-02-06T13:49:02.650Z 来源：《医药前沿》2017年1月第02期作者： [导读] 目前，乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善，但耐药和复发转移现象日益严重。 大连医科大学附属第二医院徐岭植博士及其团队在乳腺癌干细胞特性及靶向治疗领域取得新成果，首次阐述了p62/SQSTM1-let-7a/b-MYC信号通路对乳腺癌肿瘤干细胞特性的关键调控效应，提示信号枢纽蛋白p62/SQSTM1可以作为干预的有效靶点，为攻克乳腺癌的复发转移和耐药提供了新思路。相关研究论文近日在线发表于《癌基因》上。 目前，乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善，但耐药和复发转移现象日益严重。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞与肿瘤治疗过程中的药物抵抗、疾病复发和转移高度相关。但由于肿瘤干细胞的动态演进及高度异质性，针对肿瘤干细胞的治疗仍然缺乏有效的靶点和干预机制。 p62/SQSTM1蛋白作为细胞内的“信号枢纽”，通过自身一系列功能结构域，与多种信号分子相互结合，参与调节多种信号通路。在该项研究中，研究人员以乳腺癌为例，通过体外细胞系实验及裸鼠体内动物实验，首次揭示信号蛋白p62/SQSTM1在肿瘤干细胞富集群体中高表达，并且对肿瘤干细胞的“干性”特征起正向调节作用，干预该基因的表达可显著降低肿瘤干细胞的“干性”能力。研究团队还发现，信号蛋白p62/SQSTM1可通过下调一种微小RNA—let-7a/b的表达，促进致癌基因MYC转录后的mRNA稳定性，从而介导维持肿瘤干细胞的“干性”表型。后续的临床样本分析进一步验证了信号蛋白p62/SQSTM1的高表达与乳腺癌患者的PFS和OS呈负相关。 大连医科大学肿瘤中心主任刘强教授及大连医科大学附属第二医院院长、乳腺肿瘤研究团队赵作伟教授为该研究的共同通讯作者。
乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展
Proc Natl Acad Sci USA ,2005,102(4):1211-1216. 7 陈萍,杜浩宇,宋愿智等.阿尔茨海默病的药物治疗进展[J ].医学导报,2005,11(24):1033-1034.8 Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185.9 曾秘,顾克敏,蒋英兰.阿尔茨海默病及治疗药物研究概况[J ].中国药业,2006,15(6):59-60.10王书臣,李洁.防治与调养[M ].北京:科学技术出版社,2004, 127-128. 11邓钰蕾,陈生弟.阿尔茨海默病防治药物研究进展[J ].内科理论与实践,2007,2(2):125-127.12Perry KW ,Nisenbaum L K ,George CA ,et al ,The musearinie ago 2nist xanomeline increases monoamine release and immediate early gene expression in t he rat prefrontal cortex [J ].Biol Psychiatry ,2001,49(8):716-725. 13王文维,陈克敏,关永源.盐酸小粱碱对毒草碱性受体的作用[J ]. 药学学报,1999,34(4):260-263. 14吴海燕.治疗阿尔茨海默病药物的研究进展[J ].中国新药杂志, 2004,7(13):583-586.15邹冈.基础神经病理学[M ].北京:科学出版社,1999,366-373.16Williams M ,Shiosaki K ,Puttfarcken P ,Amyloid peptide in Alzhei 2 mer ’s disease pat hology :towards a rational basis for drug discovery [J ].Exp Opin Ivest Drugs ,1995,4(4):263. 17郎丰山,马玉奎,阿尔茨海默病药物治疗新进展[J ].中国社区医师 (综合版),2007,168(9):16-18. 18Podlisny MB ,Walsh DM ,Amarante P ,et al ,Oligomerization of endogenous and synt hetic amyloid beta 2protein at nanomolar level in cell culture and stabilization of monomer by Congo red[J ].Biochem 2ist ry ,1998,37(11):3602-3605. 19苏红丽.老年痴呆病的药物治疗进展[J ].河南医药信息,2000,8 (6):64-65.20张新卿.阿尔茨海默氏病的药物治疗[J ].中国新药杂志,1999,8 (3):153-156.21王斌.老年期痴呆动物模型及药物治疗的研究进展[J ].中国药理学通报,1998,14(6):502-503.22Zandi PP ,Ant hony J C.AchE County Study Group ,Reduced risk of Alzheimer disease in users of anti 2oxidant vitamin supplement s [J ].Arch Neuro ,2004,61(1):82-88. 23朱杰,张学景,邹永.阿尔茨海默氏病及其药物治疗研究进展[J ]. 广州化学,2004,2(29):37-44.24Szekely CA ,Thorne J E ,Zandi PP ,et al.Non 2steroidal anti 2in 2flammatory drugs for t he prevention of Alzheimer ’s disease :a sys 2tematic review [J ].Neuroepidemiology ,2004,23(4):159-169.25Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer ’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185. 26Nicoll J A ,Wilkinson D ,Holmes C ,et al.Neuropat hology of hu 2 man Alzheimer disease after immunization wit h amyloid 2 βpeptide :a case report [J ].Nat Med ,2003,9(4):448-452. (收稿日期:2008212212) 乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展 陈斌 (上海交通大学医学院附属第九人民医院,上海 200011) Molecular targeted therapy of breast cancer Chen Bin (No.Nineth Hospital ,Shanghai Jiaotong University ,Shanghai ,200011) 摘 要 乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效,把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠 单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C (P KC )2α抑制剂、环氧化酶2(COX 22)抑制剂。表皮生长因子受体(EGFR )靶向治疗的主要药物有吉非 替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(V EGF )的靶向治疗(贝伐单抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、细胞凋亡(G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂)和热点靶蛋白(Mr70000)。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。 关键词:靶向治疗;乳腺癌;靶点;药物作者简介:陈斌,男,上海交通大学医学院附属第九人民医院住院医师。 Email :kuailedeyinian @https://www.wendangku.net/doc/908707077.html, 1 什么是乳腺癌分子靶向治疗 随着医学科学的发展,人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究,基因致癌的机理慢慢清晰起来,针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床,一种新的治疗方法逐渐兴起,这就是分子靶向治疗。 分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy )是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子, 也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞[A ]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需
治疗乳腺癌的靶向药物
治疗乳腺癌的靶向药物 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《治疗乳腺癌的靶向药物》的内容，具体内容：乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用!1、曲妥珠单抗(即... 乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 1、曲妥珠单抗(即赫赛汀) NCCTG 9831研究：入组3133例I～III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者(对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2，每天至少81mg)随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇(ACT)、ACT后序贯52周H(ACTH)或AC 后同时序贯T+52周H(ACT+HH)三组治疗。结果示：与ACT组相比，ACTH 组的疾病复发风险降低了33%，且ACT+HH组较ACTH的疾病复发风险进一步降低了25%。结论：HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益，且ACT+HH获益更大。 BCIRG 006研究：入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受AC 多西他赛(T)、ACTH和T+CBP+H(TCH)治疗(H治疗均为1年)。结果示：与ACT组相比，ACTH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%;TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论：H与含蒽环类联合方案更
有效，但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。 2、拉帕替尼 一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突变的11例(29%)。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益(CBR)和PFS均无显著差异。 CHERLOB(II期研究)：评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性，初步结果示：66%的患者接受了保乳手术，37.5%的患者获PCR，且心脏毒性作用可耐受。 另一项研究：探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇(白蛋白包裹紫杉醇)及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示：24例(88%)患者获得客观缓解(ORR,CR+PR),5例获PCR，且毒性可以耐受。 3、Neratinib(来那替尼/诺拉替尼) 一项I/II期试验：第一部分实体瘤研究中，确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇(T)治疗剂量。第二部分研究中，99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗，68例获ORR，其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他 赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应，主要为腹泻。一项II期临床研究：评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示：腹泻一般在治疗第3天开始，随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量，但PFS
乳腺癌靶向治疗进展
乳腺癌靶向治疗进展 云南省第一人民医院缪堃 关键词：乳腺癌靶向治疗 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。 一、HER受体家族为靶点的药物 1、曲妥珠单抗（Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀） HER-2蛋白在20～30％的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类／紫杉类药物疗效好。由于HER-2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2／neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年，Slamon等[1]报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175 mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50％：32％(P< 0.001）、7.4个月：4.6个月(P<0.001）和22％：33％（P=0.008），提示与单用化疗相比，化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。后续又有多个临床试验均显示，Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2]，因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是 Trastuzumab联合化疗。 由于50％的HER-2过表达乳腺癌同时表达雌激素受体（ER），KAUFMAN等[3]研究发现，Trastuzumab联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能更显著地延长HER-2阳性激素依赖转移性乳腺癌的无进展生存期（PFS），但未见总生存的延长。 对于Trastuzumab联合化疗过程中出现肿瘤进展的治疗选择，2008年GBG-26 TBP研究[6]报告了156例二线治疗HER2过表达、Trastuzumab耐药的复发转移性乳腺癌患者，随机分为单药卡培他滨（2500mg/m2，d1-14；q3w）和卡培他滨+Trastuzumab（6mg/kg, q3w）组，中位随访11.8个月后，两组无进展生存期5.6个月和8.2个月（HR0.69;P= 0.0338）、有效率27％：48.1%（P= 0.0115）、总生存有延长趋势20.4个月:25.5个月（HR0.76;P= 0.257），结果显示Trastuzumab进展后继续用Trastuzumab联合卡培他滨，较单药卡培他滨有更高的疗效，而毒副反应相似。 根据NSABPB-31、NCCTG N983l、HERA和BCIRG 006的研究结果[4]，在原发灶>1cm，不管有无淋巴结转移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低36％～52％，死亡风险降低33％，不同亚型的HER-2阳性患者均能获益，提示对HER -2阳性的患者，在术后辅助治疗上，也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤<1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER-2治疗的明确证据[5]。 2、拉帕替尼（Lapatinib） Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI，2008年报告的Lapatinib治