化学药物和生物制品临床试验的生物统计学

化学药物和生物制品临床试验的生物统计学

技术指导原则

（第二稿）

二OO四年三月一日

目录

一、概述

二、整个临床试验需考虑的问题

㈠、探索性试验和确证性试验

㈡、观察指标

㈢、偏倚的控制

三、试验设计中需考虑的问题

㈠、试验设计的类型

㈡、多中心试验

㈢、比较的类型

㈣、样本含量

㈤、资料的搜集

四、试验进行中需考虑的问题

㈠、试验的监查

㈡、期中分析

㈢、试验方案的修改

五、数据管理

六、统计分析

㈠、统计分析计划书

㈡、统计分析集

㈢、缺失值及离群值

㈣、数据变换

㈤、统计分析方法

㈥、安全性评价

七、统计分析报告

八、名词解释

九、参考文献

十、附录

十一、起草说明

㈠．探索性试验和确证性试验㈡. 观察指标与变量

㈢．观察指标的内容

㈣.关于主要指标

㈤．关于临床研究中的盲法

㈥．关于多中心临床研究中各中心的需完成的病例数 .33

㈦．关于样本量的问题

㈧．关于期中分析

㈨．关于统计分析集

㈩．关于安全性评价

十二、著者

一、概述

新药的上市经临床前的各项基础研究后，其有效性和安全性的评价需要由临床试验加以确认。由于临床试验通常是根据研究的目的，通过样本来研究药物对疾病进程、预后等方面的作用，因此，临床研究设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，并最大限度地控制试验误差，提高试验质量，对试验结果进行科学合理的分析，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因此，统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。

2002年，国家药品监督管理局颁布了新的《药品注册管理办法（试行）》，其中，对药物临床研究的分期赋予了新的内涵，使我国对药物临床研究的要求更符合新药临床研究的基本规律，更趋于科学、合理。因此，本次指导原则修订的指导思想是保持原版指导原则的先进性的同时，充分考虑了法规的变化以及我国药物临床研究的现状，参考了ICH E9文件以及美国、欧盟、日本等国的现行指导原则，力求符合中国国情，并使之具有充分的可操作性。

本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为重点，包含了对临床试验的总体考虑以及试验设计时、试验过程及结果分析时的统计学问题，旨在为药物注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导，以期保证药物临床试验的科学性、严谨性和规范性。

本指导原则主要适用于临床试验的后期(确证性试验)，但尽可能用于临床试验的各个阶段。

二、整个临床试验需考虑的问题

㈠、探索性试验和确证性试验

药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险/效益比可接受的，用法与用量安全有效的药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象及使用适应症。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床研究，而每一个临床研究都有其特定的目的。在每一个临床试验中，所有有关设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验开始前的临床试验方案中予以明确。

临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行探索性分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。虽然探索性试验对整个有效性的确证有所贡献，但不能作为证明有效性的正式依据。

临床试验的后期，需要通过确证性试验，为药物有效性和安全性提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。

㈡、观察指标

观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。统计学中常将观察指标称为变量(variable)。观察指标分为测量指标和分类指标。

观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意修改。

1、主要指标和次要指标

主要指标又称目标指标或终点指标,是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中，考虑控制Ⅰ类错误的方法。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本含量的估计。

次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。

2、复合指标

当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指临床试验的统计学指导原则标。复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。

3、全局评价指标

全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成份。如果必须将其定义为主要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。

4、替代指标

替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：1）替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；2）替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；3）从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果的影响程度相一致的证据。

5、测量指标转化为分类指标

根据临床评价的需要，有时需将测量指标转化为二分类或多分类的分类指标，如根据一个测量指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类的定义。分类指标的定义应在试验方案中明确规定。由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本大小时加以考虑。

㈢、偏倚的控制

偏倚又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素所致的系统误差，致使疗效或安全性评价偏离真值。偏倚干扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中均须防范其发生。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。

1、随机化

随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时导致的可能偏倚。

临床试验中可采用分层、区组（block）随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素。另外为了使各层趋于均衡，避免产生混杂偏倚，按照基线资料中的重要预后因素（如病症的严重程度）等进行分层，对促使层内的均衡安排是很有价值的。区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。区组太大可能造成组间基线不均衡，太小则可能造成分组的预测。

当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理（或在交叉试验中的处理顺序）的序列表。随机分配表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。

试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。随机化的方法和过程应在试验方案中阐明，但使人容易预测分组的随机化的细节（如分段长度等）不应包含在试验方案中。

2、盲法

盲法是为了控制临床试验的过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，这些偏倚可能来自于多个方面，如：由于对治疗的了解而对受试者的筛选分组、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落的处理以及在结果分析中剔除数据等等。

临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲和非盲。如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑进行非盲的临床试验。无论是采用单盲或非盲的临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。例如，主要指标应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者，参与疗效与安全性评判的研究者在试验过程中尽量处于盲态。采用不同设盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。

盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。双盲临床试验中，从随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。

为使双盲临床试验得以顺利实施，还必须注意以下几个问题。

安慰剂：在双盲临床试验中，不论是采用阴性对照还是阳性对照，药物注册申请人应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外形、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。

双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。

药物编盲与盲底保存：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机分配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲，随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底, 用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床研究负责单位和药物注册申请人分别保存。

应急信件与紧急揭盲：从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往各临床试验单位，由该单位负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被

拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回, 以便试验结束后盲态审核。

试验方案中要对严重不良事件，以及意外情况如何处理作出规定，包括如何紧急揭盲、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间作出分析，作为对疗效及安全性评价的参考。

揭盲规定：试验方案中，当试验组与对照组按1：1设计时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别(如A组或B组)而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析。当统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗。

三、试验设计中需考虑的问题

㈠、试验设计的类型

1、平行组设计

平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可按若干种剂量设组。对照药的选择应符合试验方案的要求。对照组可分为阳性或阴性对照。阳性对照一般采用按所选适应证的当前公认的有效药物，阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药按一个或若干个剂量分组完全取决于试验方案。

2、交叉设计

交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。

最简单的交叉设计是2×2形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药物，而第一阶段接受何种试验用药物是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药物。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药物的疗效和安全性。

每个试验阶段的用药对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞效应。

交叉设计常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗效，如生物等效性或临床等效性试验。交叉设计应尽量避免受试者的失访。

3、析因设计

析因设计是通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药物同时进行评价，不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的最佳组合。

如果试验的样本含量是基于检验主效应而计算的，则估计交互作用会使检验效能降低。

4、成组序贯设计

成组序贯设计常用于下列两种情况：(1)试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。 (2)怀疑试验药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。

成组序贯设计是把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数相等，且试验组与对照组的病例数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析段，即对主要指标(包括有效性

，差异有统计学意义)即停止试验，否则继续进和安全性)进行分析，一旦可以做出结论(拒绝H

，则作为差异无统计学意义而结束试验。其优点是当处理行。如果到最后一个分析段仍不拒绝H

间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期。

成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I类错误增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I类错误不超过预先设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数的计算方法。

㈡、多中心试验

多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。通常情况下多中心试验的每个研究单位由一名研究者负责。多中心试验可以在较短的时间内搜集所需的病例数，且搜集的病例范围广，临床试验的结果对将来的应用更具代表性。但影响因素亦随之更趋复杂。

多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。多中心试验要求各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施。当主要指标可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验。

当各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等。

在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心分层随机。

㈢、比较的类型

临床试验中比较的类型，按统计学中的假设检验可分为优效性检验、等效性检验和非劣效性检验。优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。

等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。而非劣效性检验目的是显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。在显示以上两种目的试验设计中，阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照药，需是已广泛应用的、对相应适应证的疗效和用量已被证实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法与用量不得任意改动。

进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限)，这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可，而不是依赖于生物统计学专业人员。试验中所选择的比较类型，应从临床角度考虑，并在制定试验

方案时确定下来。通常以阳性为对照的临床试验中，如果要说明试验药物的效果不低于阳性对照药时，多倾向于进行非劣效性检验。

等效性或非劣效性的统计学检验常用可信区间法。等效性检验采用双侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效；非劣效性检验应采用单侧可信区间，如果可信区间的下界大于非劣效性检验的下限，则推断为非劣效。等效性检验也可用双单侧检验，非劣效性检验应采用单侧检验。

㈣、样本含量

每个临床试验的样本含量应符合统计学要求。

临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定。同时应考虑试验设计类型、比较类型等。

样本含量的确定与以下因素有关，即：设计的类型、主要指标的性质(测量指标或分类指标)、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误等。样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中给出，同时需要提供这些估计值的来源依据。在确证性试验中，样本含量的确定主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。Ⅰ类错误常用5%，Ⅱ类错误应不大于20%。

㈤、资料的搜集

临床试验数据的收集和传送，可采用多种形式，目前较为常用的形式为病例报告表。

从试验数据的收集到数据库的完成，均应符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定，尤其是及时的数据记录、错误更正、补遗等。这些步骤均是建立高质量数据库、完成试验计划并达到试验目的所必需的。

四、试验进行中需考虑的问题

㈠、试验的监查

按照试验方案认真进行临床试验，对结果的可靠性有着重要的影响。认真进行监查能及早地发现问题，并可尽量避免问题的发生和再现。监查是对试验全过程质量的一种系统性检查，内容包括：试验是否按方案执行；是否达到预期收集的病例数；数据是否准确可靠；受试者完成试验情况等。这种监查无需比较处理的效应，也不需要揭盲。

㈡、期中分析

期中分析是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。由于期中分析的结果会对后续试验的结果产生影响，因此，一个临床试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止试验而设计的，则常采用成组序贯设计。

期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。

由于期中分析可能包含了非盲态数据及结果，因此所有参与试验的人员中，除直接实施期中分析的人员之外，其他人员必须对这类分析的结果保持盲态。研究者仅仅会被告知是否继续试验或对试验方案进行修订。

任何设计不良的期中分析都可能使结果有误，所得结论缺乏可靠性，因此应避免这种分析。如进行了计划外的期中分析，在研究报告中应解释其必要性、破盲的必要性，提供可能导致的偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。

㈢、试验方案的修改

试验方案确定并经伦理委员会批准后，其研究设计一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可以考虑修改：

在试验进行过程中，如发现按原入选/排除标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。

当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明。修订方案需重新得到伦理委员会的批准。

五、数据管理

数据的正确性对保证临床试验的质量极为重要，因此必须十分重视。数据管理应认真执行，以保证试验数据的正确。

研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。

经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录并妥善保存。

根据病例报告表和统计分析计划书要求，在第一份病例报告表送到以前，数据管理员应建立数据库，并保证其完整、正确和安全。数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核，再交由两名操作人员独立地输入数据库中，并用软件对两份输入结果进行比较。如果有不一致，需查出原因，加以更正。数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定的数据检查，如范围检查和逻辑检查等，可编写计算机程序进行检查。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。如有必要，可再次对数据库中的指标(特别是主要指标)进行全部或抽样的人工检查并与病例报告表进行核对。

数据管理中发现任何问题时，应及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表，疑问表应保存备查。

上述工作完成后，按照统计分析计划的要求进行盲态审核（见名词解释），盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。

在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。此后，对数据库的任何改动只有在以上几方人员同意（可以书面形式）的情况下才能进行。

数据库锁定后需妥善保存备查，并进行第一次揭盲，同时将盲底和数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。

六、统计分析

㈠、统计分析计划书

统计分析计划书由生物统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容比试验方案中所规定的统计分析更为详细。

统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主要指标、次要指标、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表备用。

统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表完成之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。

㈡、统计分析集

用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：①使偏倚达到最小；②控制I类错误的增加。

根据意向性分析（简称ITT）的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。因此，常采用全分析集进行分析。全分析集（简称FAS）是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转(last observation carry forward,简称LOCF)。

受试者的“符合方案集” (简称PP)，亦称为“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括以下一些考虑，如接受治疗，主要指标可以

测定以及没有对试验方案大的违反等。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。

在确证性试验中，对药物的有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总的有效性会产生疑问。

在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更能反映以后实践中的情况。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。

对安全性评价的数据集选择应在方案中明确定义，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

㈢、缺失值及离群值

缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源，因此，病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）必须填写清楚。对病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。

离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括和不包括离群值的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。

㈣、数据变换

分析之前对关健变量是否要进行变换，最好根据以前的研究中类似资料的性质，在试验设计时就做出决定。拟采用的变换(如对数、平方根等)及其原理需在试验方案中说明，数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。

㈤、统计分析方法

临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件应是国内外公认的，统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，采用的统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择，一般可概括为以下几个方面：

1、描述性统计分析

一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。

2、参数估计、可信区间和假设检验

参数估计、可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。试验方案中，应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。

3、协变量分析

评价药物有效性的主要指标除药物作用以外，常常还有其它因素的影响，如受试者的基线情况、不同治疗中心受试者之间差异等因素，这些因素在统计学中可作为协变量处理。在试验前应深思熟虑地识别可能对主要指标有重要影响的协变量及如何进行分析以提高估计的精度，补偿处理组间由于协变量不均衡所产生的影响。

在多中心临床试验中，如果中心间处理效应是齐性的，则在模型中常规地包含交互作用项将会降低主效应检验的效能。因此对主要指标的分析如采用一个考虑到中心间差异的统计模型来研究处理的主效应时，不应包含中心与处理的交互作用项。如中心间处理效应是非齐性的，则对处理效应的解释很复杂。

㈥、安全性评价

临床试验中，安全性评价是非常重要的一个方面。在临床试验的早期，这一评价主要是探索性的，且只能发现明显的毒性反应，在后期，药物的安全性情况一般通过较大的样本来更加全

面的了解。后期的对照试验，是一个重要的以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。

为了说明在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验，这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性的评价要求是相同的。

药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。对于试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。而构成安全性评价的资料则主要来源于临床不良事件、实验室检查（包括临床化学、血液学）、生命指征等。

从受试者中收集的安全性和耐受性变量应尽可能全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。

所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。所有的不良事件均需报告，无论是否认为与处理有关。在评价中，研究人群的所有可用资料均需说明。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级尺度也必须事先确定，并说明其正确性。

在大多数的试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，并在有利于说明时辅以可信区间。

七、统计分析报告

生物统计学专业人员写出统计分析报告是提供给主要研究者作为撰写临床试验总结报

告的素材。因此统计分析报告的格式和内容应参考《药品临床研究总结报告的形式与内容指导原则》，生物统计学专业人员根据确认的统计分析计划书完成统计分析工作，在统计分析报告中首先简单描述临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义，统计分析集的规定等。其次对统计分析报告中涉及的统计模型，应准确而完整地予以描述，如选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的

规定、以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。如果统计分析过程中进行了数据转化，应同时提供选择数据转换的基本原理以及以转换的数据为基础进行治疗反应评估的解释。统计分析结论应用精确的统计学术语予以阐述。最后，按照统计分析计划书设计的统计分析格式详细统计分析结果。

对药物有效性评价应给出每个观察时间点的统计描述结果。列出检验统计量、P值。例如，两个样本的t检验的结果中应包括每个样本的数量、均值和标准差、中位数，最小最大值、两样本比较的t值和P值。用方差分析进行主要指标有效性分析时，至少应包括各中心的均值和标准差，考虑各种治疗、各中心和基线值的协方差分析表。对于交叉设计资料的分析，应包括治疗顺序资料、每个阶段开始时的基线值、洗脱期及洗脱期长度、每个阶段中的脱落情况、还有用于分析治疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。

药物的安全性评价，主要以统计描述为主，包括用药情况（用药持续时间、剂量、药物浓度）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验药物的关系）；实验室检验结果在试验前后的变化情况；发生的异常改变及其与试验用药物的关系及随访结果。

八、名词解释

安全性和耐受性（Safety and Tolerability）：产品的安全性涉及到病人的医学危险性，通常在临床试验中由实验室检查（包括生化检查与血液学）、生命指征、临床不良事件（疾病、症状、体征），以及其他专门的安全性检查等来评价。耐受性代表了患者能忍受明显不良反应的程度。

等效性试验（Equivalence Trial）：临床试验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，这通常以显示真正的处理差异是在临床上可以接受的等效性的上下限之间。

多中心试验（Multicentre Trial）：按单一临床研究方案在多个地点进行的临床试验。因而，临床研究由多个研究者进行。

非劣效性试验（Non-Inferiority Trial）：是显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药的试验。

符合方案集（Per Protocol Set）：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是由充分依从于方案而表现出治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑，如所接受的治疗，主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。

交互作用（Interaction）：是指处理间的对比依赖于另一因素的情况（如研究产品与对照之间的差异依赖于试验的中心）。定量的交互作用是指对比差异的大小在因素的不同水平时不同；定性交互作用是指对比差异的方向至少在因素的一个水平上不同。

结转（last observation carry forward）：是对临床试验中有效性指标缺失值的一种估计方法，即采用缺失值之前最接近一次的观察数据来代替缺失值。

盲态审核（Blind Review）：在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。

偏倚（Bias）：与设计、执行、分析和评价临床试验结果有关的任何因素的系统倾向使操作效应的估计值偏离其真值。由于执行不正确的偏倚称为操作偏倚；其他原因的偏倚称为统计学偏倚。

期中分析（Interim Analysis）：是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。

全分析集（Full Analysis Set）：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。

全局评价指标（Global Assessment Variable）：为单一变量，是将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。

试验统计学专业人员（Trial Statistician）：是指接受过专门培训且有经验，可以执行本指导原则的生物统计学专业人员。

双模拟（Double-Dummy）：在临床研究中，当两种处理（如药物的剂型、给药方法等）不能做到相同时，仍使试验保持双盲的一种技术。即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。

替代指标（Surrogate Variable）: 是指在直接测定临床效果不可能或不实际时，用于间接反映临床效果的观察指标。

统计分析计划（Statistical Analysis Plan）：统计分析计划是包括比方案中描述的主要分析特征更加技术性和更多详细细节的文件，并且包括了对主要和次要变量及其他数据进行统计分析的详细过程。

脱落（Drop out）：由于任何原因不能继续按试验方案进行到所要求的最后一次随访的受试者。

意向性分析原则（Intention To Treat Principle）：以想要治疗病人（即计划好的治疗进程）为基础进行评价的处理策略，而不是基于实际给予的治疗。是可以对结果做出最好的评定的原则。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。

优效性试验（Superiority Trial）：是显示研究产品的反应优于对照制剂（安慰剂或阳性对照药）的试验。

九、参考文献

1．Guideline for the Format and Content of The Clinical and Statistical Sections of an Application FDA 1988

2．Biostatistical Methodology in Clinical Trials EMEA: 1993

3．Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial

30临床试验的统计学指导原则 MHLW 1992

药物临床试验运行管理制度和流程

药物（注册）临床实验运行管理制度和流程首都医科大学附属胸科医院药物临床实验机构，遵照中国及要求，参照国、外开展药物（注册）临床实验的经验，结合我机构专业特点，制定临床实验研究过程管理流程。 步骤一：申请者递交临床实验申请材料 申办者若有意在我院开展药物（注册）临床实验，首先按照机构办公室要求进行商洽,按照药物（注册）临床实验资料列表要求准备报送相关申请材料，递交本机构办公室秘书（婧，）登记备案。经秘书清点文件齐全后，开具回执。步骤二：项目立项审核 ．机构主任\办公室主任对项目进行初步审核，同意后由办公室秘书递交药物临床实验管理委员会进行审查； ．由临床实验管理委员会主任主持召开审评会议； ．临床实验管理委员会主任签发审核意见表,机构和申办者与临床科室共同商定主要研究者（）,由办公室秘书将审核意见表转送； ．同意提出研究小组成员,研究小组成员必须有相关培训证书。 步骤三：伦理委员会审核 ．本单位为项目组长单位，由项目负责任（）申办者研究组织（）按照报送临床实验资料列表要求，将伦理申报材料递交给伦理办公室秘书，秘书审核资料齐全后，转交伦理委员会进行伦理评审，最终将“审批意见”交伦理委员会办公室秘书存档（彤群，：）； ．若本单位为项目参加单位，申办者将组长单位的伦理委员会批件交至机构办公室秘书备案；同时按照报送临床实验资料列表要求将伦理申报材料递交给机构办公室秘书，转交伦理委员会评审，最终将“审批意见”交伦理委员会办公室秘书存档。 步骤四：通知审评结果 由医院伦理委员会秘书将伦理评审结果批件下达申办单位并报机构办公室备案。 步骤五：通过的临床审评项目签署协议或合同

机构办公室与通过临床审评的申办单位、按照合同模版拟定容，拟订经费预算，各方确定容无误后机构秘书递交机构主任签署协议书或合同书（一式四份，申办方二份，一份，机构办一份归档），协议正式签署后，方能开始启动临床实验项目。 步骤六：主持或召开研究者启动会议 .由申办者负责召集、主持本研究单位现场项目启动会，对等法规、实验方案及相关进行培训。该项目的成员及有关工作人员均应参加； .若本单位为该项目的组长单位，主持召开研究者会议；若为参加单位，主要研究者应参加研究者会议。 步骤七：临床实验材料及药品的交接 申请者应配合项目研究小组尽快将临床实验用药品交机构药物管理人员（药物管理员：芃，），药品管理参照本机构“药物的接收、保存、分发、回收、退还的”，临床实验用药品的使用由研究者派专人按规定要求定期负责领取、保管、分发、回收和退还。 步骤八：项目实施 1.项目管理实施负责制。对研究质量、进度、协调负全责； 2.研究者遵照规、实验方案及相关实施临床实验； 3.申办者负责派出合格的、研究者所接受的监查员； . 机构将对实验项目质量、项目进度进行监督管理，对存在的问题提出书面整改意见，研究者予以整改并给予书面答复；对违背方案并造成严重后果者，机构办公室将与相关部门协商，采取相应的处理措施； . 在实验过程中，若发生，研究者按照相关的积极处理，并及时通报监查员和本院伦理委员会（：联系人：彤群）； . 项目执行过程中如遇管理部门或申办方发出稽查通知，本项目的应积极配合，做好准备接受稽查，并将稽察结果交机构备案； ．申请人对本实验的涉及的伦理，数据的真实性、可靠性负责； .研究小组进行数据收集、分析，撰写总结报告。临床实验进行超过年以上，申办者须向伦理委员会和机构办公室递交年度总结报告。

患者知情同意书-中国临床试验注册中心

研究标题： 单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗II、III期鼻咽癌的非劣效性II期 临床试验 研究申办方：中山大学附属肿瘤医院 --------------------------------------------------------------------- 研究者姓名：....................... 电话 ................... 地址：.............................................................. ................................................................... ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 患者姓名：....................... 出生日期：...... 年......月......日 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 1.简介 您的医生已经告知您，目前您所患疾病的最主要治疗方法是放疗。您正受邀 参加一项临床研究，其目的是比较单纯调强放疗与调强放疗联合同时期化疗治疗 AJCC分期II、III期鼻咽癌患者的疗效、副反应与生活质量。 目前同时期放化疗是目前Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌的标准治疗方案。在这些确定同 时期化疗地位的临床研究中，放射治疗技术采用的均为二维的常规放疗技术。在 常规放疗技术条件下，同期放化疗确实可以提高局部中晚期的生存，然而同期放 化疗的生存获益主要是通过提高局部控制率实现的。10余年来，调强放射治疗 技术的物理学优势以及鼻咽癌的临床解剖和生物学特点，使得调强放射治疗在鼻 咽癌治疗中得到广泛应用，众多临床实验结果也表明调强放射治疗技术使鼻咽癌 的治疗疗效达到一个新的高度，调强放射治疗技术的应用，削弱了同期放化疗+/- 辅组化疗在局部晚期鼻咽癌中的作用。 并且同时期化疗加重了鼻咽癌患者近期和远期副反应的发生率，如血液毒 性、体重下降及耳毒性等毒副反应。在众多化疗药物中，顺铂是治疗中晚期鼻咽 癌的经典一线药物。但是，由于顺铂引起的胃肠道反应较重，例如剧烈的恶心、 呕吐等，导致部分患者不能耐受化疗；而顺铂直接损害肾实质，治疗时需要水化 和利尿；顺铂的神经毒性和放疗后的远期毒性放射性听神经损伤叠加，严重影响 了患者的生活质量。 因此，根据现有的调强放射治疗结果和同期化疗的疗效，以及常规放射

基因检测精准医疗战略合作合同

xxx精准医疗战略合作介绍 一、精准医疗背景 上世纪50年代，DNA双螺旋的发现促进了人类对自身疾病的进一步研究和认知，美国更是斥资数亿美元进行肿瘤疾病的研究，以期攻克这一“绝症”，但是对致病机理碎片化的理解和研究并没有对现状有实质性的改观，随后，1986年，诺贝尔奖获得者，杜伯克在著名学术期刊《science》上撰文:A Turning Point in Cancer Reseach: Sequencing The Human Genome（癌症研究的转折点：人类基因组测序），文中指出，要想更清晰的研究肿瘤疾病，必须对单个细胞的基因组进行测序，从而系统全面地解析人类疾病的致病机理，基因组计划的实施和完成将极大的推动人类对肿瘤地研究，并且将在人类生理和病理领域的探索发挥巨大作用。杜伯克的这篇短文引起了学术界和政界的广泛关注，在克服种种困难之后，90年代初，由美国主导，中、英、法、德、日六国共同参与的人类基因组计划（HGP）正式启动，历经十几年的共同协作和努力，在2000年宣布完成人类基因组草图的绘制工作。人类基因组计划的完成正式开启了分子生物学的大门，更是顺理成章地推动了癌症基因组时代的到来。 2015年1月20日，时任美国总统奥巴马在白宫国情咨文中提出精准医疗计划（Precision Medicine Initiative），自此，“精准医疗”迅速在全球激起千层浪。随后，中国政府在2016年宣布启动中国版本的精准医疗计划，科技部在3月8日正式发布了《国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》。 二、精准医疗定义 精准医疗如何定义？精准医疗是应用现代分子遗传技术、分子影像技术、生物信息技术等，结合患者的生活环境和临床数据，并基于个体化基因检测，实现精准的疾病分类和诊断，从而“量身打造”出的针对性很强的个体化预防和诊疗方案。

药物化学实验讲义

药物化学实验讲义 前言 药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编写的，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。 本实验教材是在药化教研室教学经验的集体总结并结合其他兄弟院校的实验素材下编写而成的，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，进一步修正提高。

2005年10月 目录 实验室基本知识 (3) 实验一苯妥英钠的合成 (6) 实验二扑热息痛的合成 (9) 实验三The Preparation of Acetylsalicylic Acid (11) 实验四苯乐来的合成 (13) 实验五盐酸普鲁卡因的合成 (16) 实验六磺胺醋酰钠的合成 (20) 实验七美沙拉秦的合成 (22)

实验室基本知识 一、实验室安全 药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。 (一)眼睛安全防护 在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。 倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。 (二)预防火灾 有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。 在实验室内禁止吸烟。实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。 一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。 在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。 (三)割伤，烫伤和试剂灼伤处理 1.割伤 遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。大伤口应注意压紧伤口或主血管，进行止血，并急送医疗部门

新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求

精心整理

目 录 I. II. III. 引言 (1) 现行要求与操作规范 (2) 现行新药临床申请法规的解释 (2) A. 封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]: (2) B. 目录[21 CFR 312.23（a）（2）]: (2) C. 介绍性声明与整体研究方案[21 CFR 312.23（a）（3）]： (2) D. 研究者手册[21 CFR 312.23（a）（5）]: (2) E. 方案[21 CFR 312.23（a）（6）]: (2) F. 化学、生产和控制信息[21 CFR 312.23（a）（7）]: (3) G. 药理学和毒理学信息[21 CFR 312.23（a）（8）]： (6) H. 研究药物既往在人体中使用的经验[21 CFR 312.23（a）（9）]： (9)

新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求 I. 引言 随着近期FDA成功实现《1992年处方药付费法》（PDUFA）审评行动的目标，使得从递交上市注册申请至批准上市的平均时间和中位时间均显着缩短。FDA已将注意力转移至如何提高药品开发过程中其它部分的效率，同时保证这种效率的提高不得以牺牲美国人所期望获得的、具备长期安全性和有效性药品的标准为代价。其中有一个IND法规特别值得关注，即关于在人体中开始进行药物试验的法规（即Ⅰ期试验），自McMahon 行动会议以来，对此课题已经进行了两年多的积极讨论，并且吸纳了各方不同层次的意见。 本指导原则阐述了在美国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据和在21 CFR 312.22和312.23中需要报告的数据1。现有法规对IND申报资料中要求提交的各数据数量和程度给予了很大的灵活性，其中大部分取决于所处于的研究阶段和需要进行的特殊人体试验。但是这种灵活性程度 1

2019年临床试验合作合同协议书范本

编号：_____________临床试验合作协议 甲方：________________________________________________ 乙方：___________________________ 签订日期：_______年______月______日

甲方： 住址： 法人代表： 身份证号： 乙方： 住址： 法人代表： 身份证号： 合作的方式多种多样，如合作设立公司、合作开发软件、合作购销产品等等，不同合作方式涉及到不同的项目内容，相应的协议条款可能大不相同。 本协议的条款设置建立在特定项目的基础上，仅供参考。实践中，需要根据双方实际的合作方式、项目内容、权利义务等，修改或重新拟定条款。 1、合作概况 __________已获得国家食品药品监督管理局的批准（临床研究批件第_______号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作为参加单位，进行_______的多中心临床研究。甲乙双方在平等互利的基础上，按照gcp和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。 2、合作程序 在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应免费向乙方提供以下的物品或文件。 （1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。 （2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。

（3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。 在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作，安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。 （1）按gcp要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验室检查项目正常值范围等）；临床研究过程中，如需补充提供任何与试验相关的文件，乙方应尽量协助解决。 （2）在研究结束后出具符合新药审评要求的签章的本中心小结报告及总结报告、经研究者签字的crf表、验单等原始资料的复印件等相关资料。 （3）将所有临床研究原始资料按新药临床研究相关法规要求保存备查。 3、双方的权益与义务 应明确约定合作各方的权利义务，以免在项目实际经营中出现扯皮的情形。 再次温馨提示：因合作方式、项目内容不一致，各方的权利义务条款也不一致，应根据实际情况进行拟定。 甲方的权益和义务 （1）组织临床研究会议，并承担参会人员的食宿、交通相关费用。 （2）委派监查员履行gcp规定的相应职责，在临床研究全过程中，对与本试验有关的全部临床研究资料（如原始病历记录、病例报告表、化验报告及其它检查报告、病人签字的知情同意书等），进行监查与审核。并回收研究剩余药物。 （3）承担临床试验过程中发生的由试验药物引起的不良反应治疗处理费用和受试者的相关赔偿，但由医疗事故所致者除外。

药物化学实验报告

药物化学 实验报告 ——全国一百所“211”工程重点建设院校

目录 实验一药物的定性鉴别 (1) 实验二葡萄糖酸钙的合成 (5) 实验三阿司匹林的制备 (7) 实验四解热镇痛药对乙酰氨基酚的合成 (9) 实验五磺胺醋酰钠的合成 (11)

四川农业大学实验（习）报告 生命理学院 应用化学09级3班 姓名杨金鑫 日期2012年9月19日 实验一 药物的定性鉴别 一、实验目的 1、掌握三氯化铁呈色反应在药物定性鉴别中的应用 2、了解并熟悉各种药物的鉴别方法及原理 二、实验原理 1、三氯化铁呈色反应：多数可溶于水或醇的酚类药物（如水杨酸、扑热息痛、氨基比林等）能与三氯化铁离子生成蓝色至兰紫色的络合物，此性质常作为该类物质的鉴别反应。 2、铜盐反应：磺酰氨基上的氢原子具有弱酸性，在碱性条件下可被铜离子取代，生成不同颜色的铜盐沉淀。 阿司匹林 解热镇痛药 扑热息痛 三氯化铁呈色反应 酸水解反应 重氮－偶合反应 水解反应 抗生素类药 （青霉素G 钠） 磺胺类药 （SD 、SMM ） 铜盐反应 三氯化铁呈色反应 重氮－偶合反应 火焰着烧反应

3、重氮－偶合反应：具有芳香伯胺的化合物在酸性条件下能与亚硝酸生成重氮化合物，重氮盐在碱性条件下可与β－萘酚生成红色的偶氮化合物。 扑热息痛的重氮－偶合反应 磺胺类药物的重氮－偶合反应 4、水解反应：在水溶液中，有些化合物（如阿司匹林、青霉素盐类等物质）容易在酸、碱、热等条件下发生水解，生成具有不同颜色的难溶性物质。

阿司匹林的水解反应 青霉素钠（钾）的酸水解反应 三、仪器与试剂 1、仪器：玻璃试管，滴管，酒精灯，试管夹，铂耳，水浴锅 2、试剂：阿司匹林，扑热息痛，磺胺二甲恶唑（SMM），磺胺嘧啶（SD），青霉素钠（钾）；三氯化铁试液，1％氢氧化钠溶液，硫酸铜试液，稀盐酸，0.1 mol/L的亚硝酸钠试液，碱性β－萘酚试液，碳酸钠试液，稀硫酸 四、实验步骤 （一）三氯化铁成色反应 1、取2支试管，用药匙取少量（约30mg）药品（阿司匹林、扑热息痛）分别加入试管中，加约5ml蒸馏水，振摇溶解后加1－2滴三氯化铁试液，观察溶液颜色（显兰紫色的为扑热息痛）； 2、取1支试管，取上述少量上述无颜色反应的药品于试管中，加约5ml蒸馏水后于酒精灯上微火煮沸，放冷后加1滴三氯化铁试液，溶液应显蓝色（为阿司匹林）。 （二）铜盐反应 取2支试管，分别加入少量（约0.1g）药品（SD、SMM），加约3ml蒸馏水，充分摇匀，缓慢滴加1％氢氧化钠溶液至恰好溶解为止（碱切忌过量），再各加硫酸铜试液1－2滴，则产生不同颜色的铜盐沉淀。（草绿色为SMM，放置后由黄绿色变为紫色的为SD）。 （三）重氮－偶合反应 1、取1只试管，加入扑热息痛约50mg，加稀盐酸3-5 ml，在沸水浴中加热30min，冰

药物临床试验构管理规定

药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和《药品注册管理办法》等有关要求，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指资格认定管理部门依照法定要求认定的，具有承担药物临床试验资格的机构。药物临床试验专业（简称“试验专业”）是指药物临床试验机构中通过药物临床试验资格认定的专业。 第三条经国家食品药品监督管理总局（简称“食品药品监管总局”）批准的药物临床试验，须在具有药物临床试验资格的机构中进行。 第四条本规定适用于药物临床试验机构的资格认定、运行管理、监督检查、定期评估和现场检查等。 第二章资格认定 第五条药物临床试验机构资格认定（简称“资格认定”）是指资格认定管理部门对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，包括药物临床试验的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过

程。 第六条申请资格认定的医疗机构应具备以下条件： （一）已取得医疗机构执业许可； （二）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有急危重症诊疗的设施设备、人员配备与处置能力； （四）具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员； （五）具有与药物临床试验相适应的独立的办公场所、临床试验用药房、资料室及必要的设备设施； （六）具有与药物临床试验相适应的医技科室； （七）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （八）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施； （九）具有经过药物临床试验技术与相关法规的培训、能够承担药物临床试验的研究人员； （十）申请资格认定的专业近三年按照GCP要求开展过上市后药品的临床研究，具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数； （十一）具有能够承担药物临床试验伦理审查任务的伦理委员会。 第七条申请资格认定的医疗机构，应根据所具备的药物临床试验的条件和专业特长，结合开展药物临床试验的实

ICF - 中国临床试验注册中心

一项评价西达本胺联合联合泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷及甲氨蝶呤治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的多中心、单臂、开放性II期临床试验 知情同意书 受试者姓名： 受试者姓名缩写： 受试者编号： 联系电话： 联系地址：

受试者须知 尊敬的患者：您好！ 首先感谢您有意参加本项临床试验。在您同意参加本项临床试验之前，请您仔细阅读这份知情同意书，如果您愿意也可以和您的亲人或朋友商量，或向您的医生或研究人员提出任何您需要了解的问题，直至得到满意的答复。 参加本临床试验是自愿的，如果您同意参加，请您签署此知情同意书，并且保存该份经您和研究者双方签字的知情同意书副本。本临床试验遵循《药物临床试验质量管理规范》和《赫尔辛基宣言》，并获得国家食品药品监督管理局和医院伦理委员会的批准，这将会保证您的权益在本试验中不受侵犯。 签署知情同意书不会改变您的合法权益，仅表示您已经理解了这些信息并愿意参加本试验。 【试验目的和背景】 针对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）目前尚无标准的治疗方案，一线治疗包括CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松四药联合）或CHOP类似方案，虽然可获得较高缓解率，但维持时间短，患者生存获益差。对于难治患者或缓解后再复发的患者，特别是对于因各种原因不能进行自体干细胞移植患者，二线治疗难度更大，因此治疗指南首选临床试验。 西达本胺（Chidamide，爱谱沙）是我国自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，为 1.1类新药。在全国多家中心完成的西达本胺片治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验结果显示，西达本胺单药有效率为29.1%，常见不良事件为血液学毒性、胃肠道反应、食欲不振等，超过半数患者发生的不良事件为1-2级。这些结果显示，西达本胺安全性较好，主要不良反应为可控的血液毒性，并显示了较好的综合获益，口服给药方便。2014年12月23日国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准西达本胺单药治疗复发或难治性PTCL。 本项临床试验的主要目的是在前期相同适应症的单药临床试验基础上，对西达本胺联合泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷及甲氨蝶呤治疗复发或难治性PTCL的疗效和安全性进行评价，为西达本胺联合用药的临床应用进一步提供依据。 【试验设计和步骤】 试验将选择合适的患者参加，计划共计入选36例受试者。在入组筛选期间，为了确定您是否适合参加本项临床试验，您的医生将询问并记录您的病史、全身健康状况以及进行相关的检查。您将被要求抽血（约5~8毫升）以及留取尿标本进行血常规、血生化、电解质和尿常规等检查，同时进行皮肤病灶拍照评估、放射学和其他必要的检查，以便了解您的疾病情况是否符合参加本项临床试验的入选标准。 本研究包括联合治疗期和维持治疗期。在联合治疗期，您将接受西达本胺联合泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷及甲氨蝶呤的治疗：西达本胺片每次30mg，每周服用2次

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编号：_____________临床试验合作协议书范本 甲方：___________________________ 乙方：___________________________ 签订日期：_______年______月______日

甲方：住址：法人代表：身份证号：乙方：住址：法人代表：身份证号：风险提示： 合作的方式多种多样，如合作设立公司、合作开发软件、合作购销产品等等，不同合作方式涉及到不同的项目内容，相应的协议条款可能大不相同。 本协议的条款设置建立在特定项目的基础上，仅供参考。实践中，需要根据双方实际的合作方式、项目内容、权利义务等，修改或重新拟定条款。 1、合作概况__________已获得国家食品药品监督管理局的批准（临床研究批件第_______号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作为参加单位，进行_______的多中心临床研究。甲乙双方在平等互利的基础上，按照GC和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。 2、合作程序在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应向乙方提供以下的物品或文件。 （1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。 （2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。 （3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。

在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作，安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。 （1）按GC要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验室检查项目正常值范围等）；临床研究过程中，如需补充提供任何与试验相关的文件，乙方应尽量协助解决。（2）在研究结束后出具符合新药审评要求的签章的本中心小结报告及总结报告、经研究者签字的CF表、验单等原始资料的复印件等相关资料。 （3）将所有临床研究原始资料按新药临床研究相关法规要求保存备查。 3、双方的权益与义务风险提示： 应明确约定合作各方的权利义务，以免在项目实际经营中出现扯皮的情形。 再次温馨提示：因合作方式、项目内容不一致，各方的权利义务条款也不一致，应根据实际情况进行拟定。甲方的权益和义务 （1）组织临床研究会议，并承担参会人员的食宿、交通相关费用。（2）委派监查员履行GC规定的相应职责，在临床研究全过程中，对与本试验有关的全部临床研究资料（如原始病历记录、病例报告表、化验报告及其它检查报告、病人签字的知情同意书等），进行监查与审核。并回收研究剩余药物。

《临床研究报告的结构和内容》指导原则

指导原则编号：Array化学药物临床试验报告的结构与内容技术 指导原则 二○○四年十一月

目录 一、概述 (1) 二、临床试验报告的结构与内容 (1) （一）首篇 (2) 1、封面标题 (2) 2、目录 (2) 3、研究摘要 (2) 4、伦理学相关资料 (2) 5、试验研究人员 (2) 6、缩略语 (2) （二）正文内容和报告格式 (2) 1、基本内容 (3) 2、I期临床试验 (12) 3、II/III期临床试验的报告格式 (14) 4、生物利用度/生物等效性试验的报告格式 (16) （三）附件 (17) （四）样表 (18) 三、名词解释 (21) 四、参考文献 (22) 五、著者 (22) 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则起草说明 (23)

化学药物临床试验报告的结构与内容技术 指导原则 一、概述 临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。 本指导原则的目的是向药品注册申请人（简称申请人）或/临床研究者提供合理思路，以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述；对试验实施过程应条理分明地描述；应该包括必要的基础数据和分析方法，以便于能够重现对数据和结果的分析。 本指导原则包括了以下的临床研究：I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期/III期临床试验、生物利用度/生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求，请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述，也适用于其它以注册为目的的临床研究。 本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架，列出了报告中应涵盖的基本点，不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性，对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。 二、临床试验报告的结构与内容 （一）首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分内容，所有单个的临床试验报告均应包含该部分内容。

研究方案10-中国临床试验注册中心

颅内血管磁共振管壁成像注册登记研究方案 一、研究背景 1. 研究目的与意义 颅内动脉狭窄是缺血性卒中的重要原因。由于缺乏可靠影像学手段及病理学证据，颅内动脉粥样硬化斑块（ICAD）易损性特征一直是研究难点。基于前期高分辨磁共振（HR-MRI）管壁成像研究工作，我们提出：症状性ICAD斑块强化是斑块易损性的重要标志，其强化程度与卒中复发密切相关。我们拟通过建立的颅内动脉狭窄研究队列，采用HR-MRI技术前瞻性比较症状性与无症状ICAD斑块组成、形态结构、强化程度等定量指标，探索①HR-MRI技术在脑卒中病因学诊断，治疗方案决策方面的价值；②建立包含斑块强化特性的ICAD易损斑块评价标准，明确及其在药物治疗效果评估中的价值，为ICAD的个体化治疗提供重要的客观依据。 2. 国内外研究现状 颅内动脉粥样硬化性狭窄是引起脑梗死的重要原因颅内动脉粥样硬化性狭窄发生率存在种族差异[1]。亚洲黄种人及非洲、美洲黑人的颅内动脉狭窄的发生率较美洲白人高。基于我国的两项研究发现年龄超过60岁的正常人群中颅内动脉狭窄发生率为5.9%～6.9%[2, 3]。我国卒中患者中颅内动脉狭窄约占33%～50%，TIA患者中颅内动脉狭窄所占比例更高（＞50%）。 症状性ICAD年卒中复发率较无症状ICAD年发生率显著增高。脑梗死后患者存在再卒中风险，而伴有颅内动脉狭窄患者的卒中复发率明显增加。我国国家卒中注册调查的数据显示伴有颅内动脉狭窄1年内卒中复发率随动脉狭窄程度而增加，其1年复发率从3.34％增至7.40％[4]。在WASID研究中症状性ICAD者应用阿司匹林组1年内卒中复发率为19%，而狭窄率≥70%的患者年卒中复发率高达23%；无症状颅内动脉粥样硬化性狭窄发生率为18.9%-27.3%，而其相关卒中年发生率平均3.5%。因此，ICAD导致卒中发生的风险存在显著差异，进一步的危险分层研究对于临床干预决策具有重要指导意义。颅内动脉粥样硬化引起卒中的机制复杂，包括：血栓形成、动脉-动脉栓塞、低灌注、穿支动脉闭塞等。其中血栓形成、动脉-动脉栓塞在卒中事件的发生中占有重要地位。而二者多由于局部斑块

临床试验协议书-北京大学第一医院

北京大学第一医院临床试验院内合作协议书 甲方：北京大学第一医院科 乙方：北京大学第一医院医学影像科 甲方因进行“”试验，需要乙方协助完成临床试验相关医学影像学检查。经双方协商，就临床试验合作事宜达成如下协议： 一、双方的权利和义务： 1.甲方提供临床试验方案摘要，在医学影像科备案； 2.甲方负责受试者筛选、受试者知情同意书的签署； 3.甲方负责受试者医学影像学相关检查禁忌症的排除； 4.甲方负责受试者所有医学影像学检查费用（包括受试者检查，及相关纸质报告出具，（不） 打印影像胶片，（不）刻录影像资料光盘）；支付方式按照医院规定和双方约定进行； 5.若受试者因医学影像学检查出现不良反应事件，甲方负责向受试者提供经济上的担保，并承担 由此产生的一切法律责任； 6.乙方按照甲方要求，在规定期限内对受试者进行相关医学影像学检查，并出具有医师签名和日 期的影像报告，乙方将就甲方填写CRF表内医学影像学检查相关数据提供协助； 7.乙方负责存储影像资料至临床试验结束后五年，并在销毁数据时通知甲方； 8.乙方负责在药监局等行政管理部门进行该试验的现场核查时提供协助； 9.按照双方试验负责人事先商定，试验结束后1个月内甲方需向乙方支付受试者检查费（具体费用 请与影像科协商）；支付方式为甲方从临床试验申办者提供的试验费用中转帐至乙方。 二、临床对照试验从20 年月开始，20 年月结束。 三、未尽事宜，通过双方协商解决并以书面形式在医学影像科临床试验中心备案。 四、本协议一式两份，需双方研究负责人和科室主任方可生效进行临床试验相关医学影像学检查。 甲方：北京大学第一医院乙方：北京大学第一医院医学影像科 研究负责人：研究负责人： 日期：日期： 科主任：科主任： 日期：日期：

药物化学实验

药物化学实验教学讲义 制药与生命科学学院 药学教学研究室 2008年9月

药物化学实验内容计划 教学目的和对学生要求： 药物化学实验教学是药物化学课程的重要组成部分，是更好掌握药物合成的基本操作技能，提高学生分析和解决问题能力，使同学进一步理论联系实际，养成严密科学态度和良好工作作风必不可少的教学环节，为此，提出如下实验须如： 1．遵守实验室制度，维护实验室安全。不违章操作、严防爆炸、着火、中毒、触电、漏电等事故的发生。若发生事故应立即报告指导教师。 2．实验前作好预习，明确实验内容，了解实验的基本原理和方法，安排好当天计划，争取准时结束，实验过程应养成及时记录的习惯，凡是观察到的现象和结果以及有关的重量、体积、温度或其它数据，应立即如实记录。实验完毕后认真总结，写好报告，将精制所得产物包好，贴上标签（写下日期、样品名称、重量）交给老师。 3．实验室中保持安静，不许大声喧嚷，不许抽烟，不迟到不随便离开，实验台面保持清洁，使用过的仪器及时清洗干净后，存放实验柜内。废弃的固体和滤纸等丢人废物缸内，绝不能丢人水槽和窗外，以免堵塞和影响环境卫生。 4．公用仪器及药品用完后立即归还原处，破损仪器应填写破损报告单、注明原因。节约用水、用电、节约试剂，严格药品用量。 5．保持实验室内整洁，学生采取轮流值日，每次实验完毕，负责整理公用仪器。将实验台、地面打扫干净、倒清废物缸，检查水、电（是否关闭水龙头、拉下总电闸刀，拔下电插头）。关闭门窗。

实验一仪器设备的认识和使用 学时：2 一实验目的： 让即将做该实验的学生初步认识所要接触的仪器设备，并且学会其使用和维护的方法。 二操作： 1．认识每一个玻璃仪器，了解其用途 2．掌握实验室每个设备的使用

化学药品临床试验资料综述撰写格式与内容

化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1 生物药剂学研究总结 (5) 2.2 临床药理学研究总结 (5) 2.3 临床有效性总结 (6) 2.3.1 受试人群 (7) 2.3.2 有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3 不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5 长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4 临床安全性总结 (8)

2.4.1 用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11) 2 2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5 特殊人群的安全性 (12) 2.4.6 上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21) 3 一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时

应提供的第28 项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注 册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报 资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品 注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以 下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求” 系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和 “临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床 试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽 的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1） 研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。

《药物临床试验质量管理规范》考核

《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一.单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A.研究者 B .协调研究者 C.申办者 D.监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A .协调研究者 B.监查员 C.研究者 D.申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A .申办者单位 B .医疗机构 C .卫生行政管理部门 D .监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A .临床试验研究者 B .临床试验药品管理者 C .临床试验实验室人员 D .非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12

D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A .试验用药品 B .该药临床研究资料 C .该药的质量检验结果 D .该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A .承担该项临床试验的专业特长 B .承担该项临床试验的资格 C .承担该项临床试验的所需的人员配备 D .承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品 的作用、不良反应及 / 或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是 确定试验用药品的疗效和安全性。 A .临床试验 B .临床前试验 C .伦理委员会 D .不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A .须写明试验目的 B .须使用受试者能理解的语言 C .不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D .须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A .不良事件

新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求

新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求 1995年11月美国FDA发布 2009年6月药审中心组织翻译 诺华制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准

目录 I. II. III. 引言 (1) 现行要求与操作规范 (2) 现行新药临床申请法规的解释 (2) A. 封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]: (2) B. 目录[21 CFR 312.23（a）（2）]: (2) C. 介绍性声明与整体研究方案[21 CFR 312.23（a）（3）]： (2) D. 研究者手册[21 CFR 312.23（a）（5）]: (2) E. 方案[21 CFR 312.23（a）（6）]: (2) F. 化学、生产和控制信息[21 CFR 312.23（a）（7）]: (3) G. 药理学和毒理学信息[21 CFR 312.23（a）（8）]： (6) H. 研究药物既往在人体中使用的经验[21 CFR 312.23（a）（9）]： (9) I. 21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）： (10)

新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求 I. 引言 随着近期FDA成功实现《1992年处方药付费法》（PDUFA）审评行动的目标，使得从递交上市注册申请至批准上市的平均时间和中位时间均显著缩短。FDA已将注意力转移至如何提高药品开发过程中其它部分的效率，同时保证这种效率的提高不得以牺牲美国人所期望获得的、具备长期安全性和有效性药品的标准为代价。其中有一个IND法规特别值得关注，即关于在人体中开始进行药物试验的法规（即Ⅰ期试验），自McMahon 行动会议以来，对此课题已经进行了两年多的积极讨论，并且吸纳了各方不同层次的意见。 本指导原则阐述了在美国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据和在21 CFR 312.22和312.23中需要报告的数据1。现有法规对IND申报资料中要求提交的各数据数量和程度给予了很大的灵活性，其中大部分取决于所处于的研究阶段和需要进行的特殊人体试验。但是这种灵活性程度在某些状况中却并不是值得赞赏的，因此，FDA认为将申报资料的要求加以分类，在满足向FDA提供评估拟进行Ⅰ期研究所需要的安全性数据的同时，增加透明度、减少模糊性和不一致性、减少递交资料的数量，将有助于加速新药批准进入临床试验的时间。如果遵照本指导原则，那么IND的1期临床研究递交的资料通常应以不超过两至三英寸、三英寸的带3个环的活页夹（“文件夹”）进行装订。 需要澄清的最重要两点是：1）明确愿意接收毒理学检查结果的汇总总结报告，其根据对已完成动物研究，但未经稽查的毒理学报告草案而撰写，旨在对人体研究提供初步支持；2）适合1期临床试验研究用样品的生产质控数据。对于本指导原则未覆盖的产品，应查询其它FDA指导原则。另外，还可联系负责产品的相应中心以得到指导。 因为已进行结构确证的治疗性生物工程类产品和其它生物制剂之间存在生产和毒 理学差异，因此本指导原则仅适用于药物以及已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。对于本指导原则未覆盖的产品，应联系负责产品的相应中心以获得指导。 本指导原则同时适用于商业和个体研究者申请IND。 1

药物临床试验机构管理规定

附件 药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗机构管理条例》，以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和相关技术指导原则等要求，具有承担药物临床试验能力的机构。 第三条在中华人民共和国境内开展以注册为目的的药物临床试验，以及开展药物质量和疗效一致性评价的生物等效性试验，应当在药物临床试验机构中进行。药物临床试验机构实行备案管理。凡符合条件的医疗机构、医学研究机构和医药高等学校及社会力量投资设立的临床试验机构均可备案，仅开展药物临床试验相关的生物样本等分析，不实行备案管理。国家食品药品监督管理总局负责建立“药物临床试验机构备案管理信息平台”（以下简称备案平台，网址：***）。

第四条食品药品监管部门、卫生计生行政部门根据各自部门职责负责药物临床试验机构的监督管理工作。 第二章药物临床试验机构条件 第五条药物临床试验机构应当具备的基本条件包括： （一）具有医疗机构执业许可证，开展药物临床试验的项目应当与医疗机构执业许可的诊疗科目相一致； （二）具有与开展药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有与药物临床试验相适应的独立的工作场所、临床试验用药房、资料室，以及必要的设备设施； （四）具有掌握药物临床试验技术与相关法规，能承担药物临床试验的研究人员，主要研究者具有高级职称，参与过3个以上药物临床试验； （五）开展药物临床试验的专业具有与承担药物临床试验相适应的床位数和/或门急诊量； （六）具有急危重病症抢救的设施设备、人员与处置能力； （七）具有承担药物临床试验的组织管理机构； （八）具有与开展药物临床试验相适应的医技科室； （九）具有药物临床试验伦理委员会； （十）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （十一）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制与措施； —2 —