抗凝血药

抗凝血药与促凝血药的研究进展

莫合塔尔·夏甫开提米克热木·沙衣布扎提

摘要：血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。为有效控制循环平衡疾病的发生，本文对促凝血药分类，抗凝血药的分类，药物和植物对凝血功能的影响，凝血药和抗凝血药的应用，凝血药和抗凝血药的展望进行综述。

关键词：出血；抗凝血药；促凝血药

在正常情况下，血液在体内循环之所以能成为流体状态，是由于机体内存在着抗凝血系统。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程;后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果［１］。

1 促凝血药的分类

目前促凝血药是临床应用范围广泛的药物之一，在（出血）创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到止血日的。

促凝血药(coagulants)可通过激活凝血过程的某些凝血因子而加快血液凝固。它可分为4类:：①促进凝血因子活性的促凝血药，如维生素K等；②抑制纤溶系统的促凝血药，如氨甲苯酸等；③作用于血管的促凝血药，如安特诺新等；④局部止血药，如凝血酶等［２］。

1.1促进凝血因子活性的促凝血药:维生素K，它广泛存在于自然界中，是一类甲蔡醒基化合物，主要有k1、k2 、K3、K4,四种。其中k1 , k2 作用快，维持时间长。但是为脂溶性物质，肠道吸收需胆盐帮助，故须注射给药。K3、K4为人工合成品，是水溶性化合物，吸收不需胆盐。但作用不及天然维生素K,，不良反应也较多。维生素K主要用于阻塞性黄疽和胆瘘、新生儿出血及长期口服抗菌药物所继发的维生素K缺乏症。也可用于治疗双香豆素类抗凝药和水杨酸过量引起的出血。

1.2抑制纤溶系统的促凝血药抑制纤溶系统的促凝血药氨甲苯酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶的生成受阻，从而影响纤维蛋白的降解，产生止血作用。主要用于纤溶过程亢进而引起的出血。如妇产科出血、外科大手术出血、肺出血等。还可用于继发性弥散性血管内凝血后期的出血［３］。。

1.3作用于血管的促凝血药: ①安特诺新，它是肾上腺素缩氨服与水杨酸的复合物。它可减慢5一HT分解，从而促进毛细血管收缩，降低毛细血管通透性，增进断裂毛细血管断端的回缩作用。常用于因毛细血管通透性增高引起的出血，如鼻出血、咯血、血尿、颅内出血、视网膜出血等。②垂体后叶家，它能兴奋子宫平滑肌，并能使血管平滑肌收缩，对小动脉和微循环尤为明显，通过血管收缩作用，可使血管破损部位易于发生凝血过程，达到止血目的。可用于肺血管破裂的咯血及门脉高压时的上消化道出血。③新凝灵，它是一种新型止血药。作用迅速，毒性低，一般无不良反应。个别有头昏、无力、口干、腹痛等现象出现，停药后可自行消失。用于各种出血，如消化道出血、呼吸道出血、妇科出血、眼鼻出血等［４，５］。

1.4局部止血药:凝血酶，本品为牛血或猪血中提取的凝血酶原。用于手术中不易结扎的小血管止血、消化道出血及外伤出血等。但本品严禁注射。

2抗凝血药的分类

抗凝血药(anticoagulants)是一类通过影响凝血过程不同环节，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

2.1肝索(heparin) 含有长短不一的酸性孰多糖，是一相对分子质量为5000 -30 000的混合物。肝索含有大量硫酸基和竣基，带大量阴电荷呈强酸性，在体内、体外均有强大抗凝作用。肝索的抗凝活性在于它能特异地与血浆中的抗凝血酶(antithrombin IIIATI II)结合并使之激活，肝索与抗凝血酶复合物抑制凝血系统中除珊因子外的所有妊氨酸蛋白酶(serine protease)包括凝血酶。

2.2香豆索类一类含有4-轻基香豆索基本结构的物质，是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子IIVII、IX、X的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程［６，７，８］。

2.3水蛭素及其衍生物对凝血酶的研究，促进了凝血酶直接抑制剂（(direcl thromhin inhibitors_,DTIs)）的发展，DTIs药物主要有水蛭素（hirudin）及其衍生物、阿加曲班(argatroban)和希美加群（ximelagatran）、DTIs抑制循环和结合的凝血酶。与肝素依赖抗凝血酶抑制凝血酶和香豆素类维生素k拮抗剂通过降低凝血因子II，VII，IX和X减少凝血酶产生不同，DTIs通过占据凝血酶的催化位点或（和）纤维蛋白结合位点直接抑制凝血酶的活性。

2.4阿加曲班（argatroban）阿加曲班是L-精氨酸衍生物，相对分子质量527，与凝血酶活性丝氨酸催化位点结合，抑制循环和结合的凝血酶，用于需要抗凝的伴有肝素诱发血小板减少症患者的预防和治疗。

2.5希美加群（Ximelagatran）希美加群是新一代的凝血酶直接抑制剂（DTIs）中的第一个口服药物。

3药物和植物对凝血功能的影响

3.1麻醉药物对凝血功能的影响影响围术期凝血功能的因素很多，因此了解麻醉药物对凝血功能的影响对于我们合理选择麻醉药物及对围术期凝血功能变化进行研究时，排除麻醉药物对凝血功能的影响因素等都是非常必要的［９，１０］。

3.1.1局部麻醉药

局部麻醉药可以抑制血小板的功能，包括抑制血小板a颗粒的释放和血小板的聚集，同时抑制血栓烷A2的信号传导通路，从而抑制凝血功能。

3.1.2静脉麻醉药

3.1.2.1异丙酚近年来，关于异丙酚对凝血功能的影响有很多报道，认为异丙酚

对ADP诱导的血小板聚集有显的抑制作用，而对血小板数目和反映凝血因子功能的PT , APTI，等无明显抑制。关于异丙酚对血小板聚集抑制的作用机制，曾有报道认为与脂肪乳剂有关，但Aoki等证实异丙酚对血小板聚集的抑制作用与脂肪乳剂无关。研究认为异丙酚影响血小板聚集功能可能主要与其能刺激淋巴细胞内一氧化氮合成酶( NOS )有关，通过一氧化氮/环磷酸鸟昔( NO/cGMP)途径影响血小板聚集功能，环磷酸鸟昔有明显抑制血小板聚集作用。NO作用于血管壁平滑肌，激活鸟昔酸环合酶，cGMP含量增加，导致血管扩张，血压降低，对血小板的剪切应力减弱。

3.1.2.2咪哇安定多数报道认为咪哩安定可以抑制血小板的功能，其机制可能主要是:引起血小板膜的构象改变，导致蛋白激酶C活性改变，继而抑制磷酸肌醇的清除和血栓烷A2的形成，最终抑制细胞内的Ca的活动和P的磷酸化作用。这表明临床镇静浓度的咪哇安定就可能会抑制血小板的聚集功能。

3.1.2.3硫贯妥钠对凝血功能的影响通常可忽略不计［１１］。

3.1.3吸人麻醉剂尽管关于吸人麻醉剂对凝血功能的影响有很多不同的观点，但氟烷和七氟醚对血小板功能的抑制是基本上达到共识的，这种抑制作用是有剂量相关性的。氟烷可影响细胞内的第二信使三磷酸肌醇，抑制血小板Ca稳定作用和血栓烷A2的形成及包括环磷腺昔在内的信号转导通路。七氟醚则通过抑制血栓烷A2的形成抑制血小板的功能[12,13,14]。

3.2抗凝血药对凝血作用的影响抗凝血药是一类通过影响凝血过程不同环竹，阻止血液凝固的药物。

3.2.1肝索（heparin) 含有长短不一的酸性孰多糖，是一相对分子质量为5000 -30 000的混合物。肝索含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性，在体内、体外均有强大抗凝作用。

3.2.2香豆索类一类含有4-轻基香豆索基本结构的物质，是维生索K拮抗剂，在肝赃抑制维生索K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生索K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子I,VII,IX,X的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。

3.2.3水奸索及其衍生物对凝血酶的研究，促进丁凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitors, DTIs)的发展，DTIs药物主要有水奸索(hirudin)及其衍生物、阿加曲班(ar-galroban)和希美加群(ximelagalran) , DTIs抑制循环和结合的凝血酶。与肝索依赖抗凝血酶抑制凝血酶和香豆索类维生索K拮抗剂通过降低凝血因子II,vII, IX和X减少凝血酶产生不同，DTIs通过占据凝血酶的催化位点或(和)纤维蛋白结合位点直接抑制凝血酶的活性。

3.2.4阿加曲班(argatroban) 阿加曲班是L一精氨酸衍生物，相对分子质量527，与凝血酶活性妊氨酸催化位点结合，抑制循环和结合的凝血酶，用于需要抗凝的伴有肝索诱发血小板减少症患者的预防和治疗。

3.3中药对凝血作用的影响

3.3.1大蓟对凝血作用的影响

主要体外促凝血活性：实验采用体外玻片法测定凝血时间。选用小白鼠，剪尾采血。先在玻片上滴加定量样品溶液，然后从小鼠剪尾采血，滴加在样品溶液上，同时用秒表计时。用针尖将其混匀，不停地用针尖挑动，观察是否有血丝形成。以血丝形成为凝血时间。经测定，在200浓度下，化合物3和4具有一定的促凝血活性，但都不如阳性对照药物止血敏，其它化合物均没有促凝血活性。

3.3.2附片蓟对凝血作用的影响实验采用体外玻片法测定凝血时间。选用小白

鼠，剪尾采血。先准备玻片，然后从小鼠剪尾采血，滴加在样品溶液上，同时用秒表计时。用针尖将其混匀，两分钟以后每30秒用针尖挑动，观察是否有血妊形成。以血丝形成为凝血时间。经测定附片蓟有强大的凝血作用，但肝脏有严重损害[15,16]。

4凝血药与促凝药对临床医学上的作用

随着现代医学的不断发展，医学检验水平的不断提高，促凝血检查在医院临床急救和抗凝及溶栓监测，术前检查，出血性疾病，血栓性疾病应用等方而具有越来越重要的临床意义。

4.1凝血药物在产科围手术期的作用产科出血占孕产妇病死率的第一位。因产科出血死亡的孕产妇中多数是可以避兔或者创造条件可以避兔死亡的。随着围产医学的发展，剖宫产已成为处理高危妊娠的重要手段，近十儿年来，剖宫产率逐年上升，但出血问题仍然不能忽视。据报适，剖宫产平均出血量比自然分娩出血量高1-3倍。成功地控制出血，在于及旱预防及制定恰当的治疗方案并加以正确实施，是降低病死率的关键[17,18]。

4.1.1孕产妇血液系统生理改变血容量从孕初期开始增加，孕中期增加最快，孕晚期增长速度减慢，至最后儿周达平稳状态。

4.1.2正常妊娠生理止血的过程及改变血小板参与生理性止血的全过程。当管受到损伤，血小板被激活发生变形、黏附、聚集和释放反应。黏附内皮下组织的血小板通过释放一此活性物质及磷脂代谢产物，引起血小板聚集形成血小板栓子，而实现止血。

4.1.3止血药在剖宫产手术中的应用剖宫产手术的出血是由多种因素引起的，如子宫收缩乏力，胎盘因素、凝血功能障碍、切口的选择、术者的手术技巧及熟练程度等。其中主要原因是宫缩乏力，而在宫缩乏力中，剖宫产产后出血占73%。因此，合理、规范、有效的使用止血药是减少剖宫产出血量的重要手段之一。4.2凝血药物在内科上的应用凝血药在内科综合治疗肝硬化静脉曲张破裂出血的疗效。结果垂体后叶素对肝硬化食竹胃底静脉曲张破裂出血而合配妥拉明治疗效果尤为显著。治疗肝硬化食竹胃底静脉曲张破裂出血凝血药物和促凝血药物的使用可增强止血效果。结论对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者进行内科综合止血急救，可取得较好效果[19]。

4.3凝血药物在外科上的应用血外科是外科中的年轻分支，正如麻醉、无菌术的发展推动了外科技术的进步，预防术中及术后的血栓形成是保证血管外科手术成功的基础。血栓形成主要包括二个步骤:(1)循环血液暴露于血栓易形成的表面，如损伤的血管内皮;( 2)血小板黏附、聚集，同时释放某些物质进一步促进血小板聚集，并引起血管收缩;( 3)内源性和外源性凝血系统的激活。血管外科常用的抗血栓药物可分为两大类:即抗血小板药物和抑制凝血系统的药物[20]。

5抗凝血药的展望

促凝血与抗凝血是机体重要的生理防御过程,但一些病理性血栓的形成则严重危害着人类的健康。目前抗凝血多肽类与其他抗凝化合物(如肝素、华法林等)相比,具有起效快、副作用低等优点,是今后抗凝药研究的重点。

6结论

出血及凝血是临床常见病理变化，可发生于多种疾病，治疗此类疾病除针对其原发病因治疗外，尚需应用凝血药及促凝血药。通过预试验后得到了珍贵成绩，都要认真分析试验过程中的每一个步骤，做好试验总结，为以后的试验存储

数据与经验。

总之，在进行附片蓟的凝血试验中，一定要细致耐心，操作程序要规范，同时综合考虑各方面的因素，发现问题及时纠正处理，这样才会获得满意的实验结果以正确评价植物性促凝血药凝血强度。.

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四大类10种抗凝药物详解

四大类10种抗凝药物详解 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物 血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类： 凝血酶直接抑制剂 凝血酶间接抑制剂 维生素K拮抗剂 Xa因子抑制剂 作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。

其中凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均 有抑制作用； 凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用； Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，所以维生素K拮抗剂可以抑制Xa因子的形成； Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，但与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。 二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 代表性药物：华法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，根据疾病不同，目标值有一定区别，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响： 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部

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关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊

手术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT 也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平 也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对

IMS(艾美仕数据)—各种药物市场规模占比市场分析

各种药物市场规模占比 市场份额数据： 抗感染：23%以上 抗肿瘤17.8% 心血管 消化系统血液系统 神经系统 而传统医药市场是： 大输液、抗感染、抗肿瘤、心血管、糖尿、生物制品、保健品、药用食物添加剂、药用辅材、手术用药。其他。 2.1.1. 第四代喹诺酮类药物渐成主流 近年来，尽管我国抗感染药物占医院用药总金额的比重连年下降，但其总体规模仍然 不断增长，近年来始终位居医院用药金额的首位。根据南方所的统计，2009 年全国 16 个城市样本医院抗感染药物用药金额占比为23.9%，仍远高于位居第二位的肿瘤药 17.8%的市场份额。 根据南方所抗感染药物的用药分析来看，头孢菌素类仍然占据抗感染药物的绝对霸主 地位，2008 年占比为59.5%，喹诺酮类则以12.6%的市场份额位居第二位，领先位居 第三的青霉素类0.4 个百分点。 喹诺酮类抗感染药为合成抗菌药，适用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎、淋 病、呼吸道感染及骨、关节、软组织感染。该药是20 世纪80 年代以来迅速发展起 来的一类抗感染药物，目前已经发展至第四代产品。

喹诺酮类药物由于其药理性质可以和头孢菌素类抗生素媲美，临床的抗菌活性与第三 代头孢菌素相似，且大多可以口服，因而引起各国药物学家和临床医生对喹诺酮类药 物的浓厚兴趣。目前仍处于研发阶段的品种还有曲代沙星、帕沙星、巴罗沙星、普 利沙星、帕唑沙星等第四代喹诺酮类药物。 从具体品种来看，左氧氟沙星多年来一直位居喹诺酮类药物的第一位，但市场份额逐 步下降，该部分市场份额主要被第四代产品莫西沙星、加替沙星和甲磺酸帕珠沙星等 侵占。因此，未来莫西沙星等第四代产品将逐步取代左氧氟沙星等第三代产品而成为 市场主流。 甲磺酸帕珠沙星作为第四代喹诺酮类新药，具有抗菌谱广、抗菌活性强、起效迅速、 无交叉耐药、安全性高等特点，目前已成为临床应用较多的一类喹诺酮药。公司生产 小容量注射剂和大容量注射剂共3 个规格的产品，其中小容量注射剂为全国首家上市 品种，被评为市“高新技术产品”和“重点新产品”。根据南方所统计，2006 年 -2009 年，公司甲磺酸帕珠沙星制剂产品的市场占有率分别为3.95%、1 8.60%、1 7.80% 和14.21%，市场排名分别为第7 位、第2 位、第2 位和第4 位。

关于肝素市场分析

肝素市场分析 2010年我国肝素及其盐的出口沿袭了2009年的强劲增长势头,再度走出火爆行情,出口量价同创历史新高:出口量为114.4吨,同比增长2.42%;出口金额达11.92亿美元,同比增长71.68%;出口平均价格10475.11美元/公斤,同比增长67.63%。肝素及其盐出口额已超过VC,跃居为我国第一大西药重点出口商品。 2010年,我国肝素及其盐共出口到51个国家和地区,出口集中度专门高,前五大出口市场为法国、美国、德国、奥地利和意大利,所占出口比重累计高达86.32%。不同市场出口情况差异较大,如对法出口量价同比大幅增长,因为-接着加大了采购订单;

然而对美国、意大利的出口量同比则明显萎缩,可能是由于肝素价格过高,阻碍了客户采购积极性。 肝素作为抗凝血剂，于1935年正式应用于临床治疗，至今已有70余年历史。至今，它仍是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，已被收入世界各要紧国家《药典》。 肝素首先从新奇的健康生猪的小肠粘膜中提取并制成肝素 粗品，肝素粗品中含有病毒及蛋白质，不能直接应用于临床治疗，需进一步提纯以制成肝素原料药，通常以钠盐或钙盐的形式存在，称为肝素钠（Heparin Sodium）或肝素钙，在使用中尤以肝素钠为主。肝素原料药要紧的质量指标为效价，含义为每毫克（mg）肝素原料药含有的肝素活性单位（IU）。肝素原料药每毫克含有的活性单位（IU）越多，表示其品质越好、抗凝血的生物活性越强。各国《药典》均对肝素原料药规定了最低效价标准，以规范和操纵肝素原料药的质量。一般而言，肝素原料药的效价为150－200IU/mg。 肝素原料药可直接被用于制成标准肝素制剂，或进一步加工制成低分子肝素原料药，再制成低分子肝素制剂。标准肝素制剂和低分子肝素制剂可直接应用于临床治疗。肝素类产品要紧包括：肝素粗品、肝素原料药、标准肝素制剂、低分子肝素原料药

常用抗凝药物种类及用药注意事项【最新】

常用抗凝药物种类及用药注意事项 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。 正常凝血机制 血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。 常用抗凝药物种类 1.注射用抗凝血药:肝素、依诺肝素、替他肝素、阿地肝素 2.口服抗凝血药:香豆类:华法林、双香豆素、硝酸香豆素 3.体外抗凝药:枸橼酸钠 4.凝血酶抑制剂:水蛭素、阿加曲班 临床常用的凝血药物一、血小板聚集抑制剂1、阿斯匹林片 大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿小剂量用于抗血小板聚集。

普通阿司匹林口服后，被胃和十二指肠(pH值2-3)快速吸收，并在15-20分钟内达到最大的血药浓度，因此对胃黏膜有直接刺激作用，可能会引起上腹部不适、恶心等症状，严重情况下可使溃疡病加重或引起胃溃疡，甚至胃出血。 肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收。因此，长期服用肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比，对胃黏膜刺激要小的多。 阿司匹林肠溶片的适应症:对血小板聚集有抑制作用，可以防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作，心肌梗死，心房颤动，人工心脏瓣膜，动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳型心绞痛，总之临床用于防止小血栓的形成。 2、硫酸氢氯吡格雷 本品为血小板聚集抑制剂，临床用途适用于有过近期发作的中风,心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者,波立维(氯吡格雷)可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗塞,中风和血管性死亡)。 氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到

抗凝药原理完整版

抗凝药原理 集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]

肝素间接 在体内和体外均有强大的抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生。 增强抗凝血酶3的活性 激活肝素辅助因子2，抑制凝血酶的活性 促进纤溶系统激活 【不良反应】肝素应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine），每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。 连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。 重组水蛭素直接 口服不被吸收，静脉注射进入细胞间隙，不易通过血脑屏障。 对凝血酶高度亲和力，是目前所知最强的凝血酶特异性抑制剂，可以抑制凝血酶所有的蛋白水解作用。不仅阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块，而且对激活凝血酶的因子V,VIII,XII，以及凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用，强大而持久的抗血栓作用。 它与凝血酶按1:1的比例非共价结合形成一种稳定的复合物,抑制了凝血酶的活性,从而阻止了纤维蛋白原凝固及凝血酶对血小板的作用,达到抗凝的目的[7]。水蛭素在常温干燥状态下比较稳定,其作用不依赖于AT-Ⅲ等血浆辅助因子,其抑制血栓形成的浓度远小于其引起出血的浓度,无明显毒副作用。

间接与直接的区别 间接凝血酶抑制剂通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成，其依赖抗凝血酶来发挥作用。直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶辅助，其作用不依赖抗凝血酶 间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。而且通过抗凝试验可以很容易地监测直接凝血酶抑制剂的疗效。 枸橼酸钠 为体外抗凝剂。本品的枸橼酸钠根离子与血中钙离子生成难解离的可溶性络合物枸橼酸钙，此络合物易溶于水但不易解离，凝血过程受到抑制，从而阻止血液凝固。 钙离子参与参与血液凝固。血小板是凝血过程中的重要血细胞。黏附、聚集的血小板形成血栓有利于止血。大体上可分为三个阶段：凝血酶原激活物的形成、凝血酶原的激活和纤维蛋白的形成。但在必须在一定浓度的Ca2+和纤维原蛋白存在时才能实现。作为凝血因子IV的钙离子，参与了凝血过程的三个阶段。第一阶段，为凝血酶原激活物的形成，实现途径包括内源性和外源性两种。第二阶段为凝血酶原激活物催化凝血酶原转变为凝血酶，这是由在血小板凝脂膜上形成的FⅩ-FⅤa-Ca2+凝脂的凝血酶原复合物，进而激活凝血酶原为凝血酶。第三阶段是凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成血凝块。在FⅩⅢa和Ca2+作用下，纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚块凝块，从而导致血压凝固。因此，除去血浆中的Ca2+，血液凝固将会延续。Ca2+在一定范围内对动物血凝具有促进作用,而当其血中浓度超过

四大药企瓜分蛇毒血凝酶市场 促凝血止血酶类药物呈鼎足之势

四大药企瓜分蛇毒血凝酶市场促凝血止血酶类药物呈鼎足 之势 血液和造血系统药物包括促凝血药、抗凝血药、抗贫血药、抗血小板药物、促进白细胞增生药物、血浆增容剂6个亚类。 蛇毒血凝酶可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：内、外、妇产、眼、耳鼻喉、口腔科疾病并发的出血及出血性疾病;也可用于预防出血，如手术前用药，可避免或减少术中、术后出血。本药更适用于传统止血药无效的出血患者。近期由于一篇网文，蛇毒血凝酶火了，网文将其定义为“神药”，原因是其原研产品未在原产国上市，不能证明有效性，存在静脉血栓形成的风险，被我国监管部门拒绝注册，然而临床验证与之无差异性的国产药品并未撤市，还进了医保乙类目录。让监管部门处在两难之中的这个药究竟有多“神”?否定它，国内就没有止血药可用了，只有猪血提取的粉剂低端产品。要知道，国外血源充分，可输血，而国内血源不足，在外科手术经常发生“血荒”的态势下，血凝酶是已成为手术中不可 缺少的药物。随着国家二胎政策推出，在“婴儿潮”的推波助 澜下，促凝血止血药市场更是得以迅猛发展。缓解手术输血

紧张，促凝血药功不可没2016年中国重点城市公立医院血液和造血系统药物市场达到161.23亿元，同比上一年增长了9.85%。据另一组数据表明，2016年中国公立医院医疗机构(包括城市公立医院和县级公立医院)血液和造血系统用药市场为1040.63亿元，同比上一年增长了7.82%，预计2017年中国公立医院医疗机构血液和造血系统药物超过1100亿市场，促凝血止血药物已达到100亿市场规模。血液和造血系统药物包括促凝血药、抗凝血药、抗贫血药、抗血小板药物、促进白细胞增生药物、血浆增容剂6个亚类。分析表明，促凝血止血药物仅占血液和造血系统用药市场的10%左右，但是，在天灾人祸、新生婴儿数量平稳增长、日益增量的外科手术、以及国内外对无偿献血观念有着较大差距的影响下，血液供应一直处于紧张态势。促凝血止血药有助于减少手术输血量，是一个有着刚性需求同时快速增长的药物品种。2008～2017年这10年间，促凝血止血药年平均增长率达到16.35%。在我国，血凝酶、凝血酶、凝血酶原复合物、加压素、云南白药等药物占据促凝血止血药主要市场。临床上常用的促凝血药是通过加速血液凝固，或降低小动脉及毛细血管通透性，或增强血小板功能，达到加速血液凝固过程，或抑制血块溶解过程而产生止血作用。随着我国凝血、止血药物结构的逐渐完善，如今已形成由促凝血止血药物、垂体后叶激素类药物、人凝血因子类药物及中成药构

肝素类抗凝血药物

肝素类抗凝血药物 摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。 Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs. 关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症； Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia; 一.肝素的结构 肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。 [4] 只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。

抗凝药物

目前,临床上抗血栓药物主要分为抗凝血药/抗血小板聚集药/溶栓或称纤维蛋白溶解药3大类,1.抗血小板药物为血小板模稳定剂对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集有强大的抑制作用,改善疾病早/晚期预后.a.氧化酶阻断剂阿司匹林(AS) b.二磷酸腺苷受体抑制剂噻氯匹定氯吡格雷西洛他唑c.GPIIb/IIIa受体抑制剂啊昔单抗替罗非班依替巴肽等 2.抗凝血药物a 口服维生素K拮抗剂华法林钠b 肝素和低分子量肝素c新型抗凝药物.如戊聚糖钠主要针对IIa和Xa因子的抑制剂 3.溶栓药物链激酶尿激酶巴曲酶葡激酶等第一代出血病发作多,开通率底第二代基因重组组织型纤维酶原激活剂阿替普酶(_t-pa) 开通率高半衰期短目前有第三代代表r-pa 4.阿司匹林300mg po st 100mg po qd 氯吡格雷300mg po st 75mg po qd 低分子肝素钙4000iu 皮下q12h 磺达肝奎钠2.5mg 皮下qd 替罗非班5mg/100ml(8ml iv st 6-8ml/h) 5. 磺达肝奎钠进行重大骨科手术的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg，术后皮下注射给药。初始剂量应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血的情况下。治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以后，通常到患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。临床经验显示：进行髋关节骨折手术的患者，发生静脉血栓栓塞的危险将持续至手术后9天以上。对于这些患者，应考虑将本品的使用时间再延长24天。特殊群体：在进行重大骨科手术的患者中，对于那些年龄大于75岁、和/或体重低于50kg、和/或肌酐清除率为20-50mL/min的肾脏损害患者，应严格遵循本品的首次注射时间。本品首次给予应不早于手术结束后6小时。除非术后已经止血，否则不应注射本品。肾功能损害：肌酐清除率<20mL/min的患者不应使用本品。肌酐清除率在20-30mL/min范围内的肾脏损害患者，本品推荐剂量为1.5mg。对于肌酐清除率在30-50mL/min范围内的肾脏损害患者，根据药代动力学模拟结果可以考虑使用本品1.5mg剂量进行短期预防。对于长期预防本品1.5mg剂量应被作为替代2.5mg的用量。肝功能损害：不需要调节剂量。在严重肝功能损害的患者中，本品应谨慎使用。儿科：在<17岁的人群中本品的疗效和安全性未经研究。使用方法：本品是通过皮下深层注射给予的，患者取卧位。注射部位应该在前侧和后侧腹壁之间左右交替。为了避免药物的丢失，当使用预灌式注射器时，注射前不要排除注射器中的气泡。注射针的全长应垂直插入拇指和食指之间的皮肤皱褶内；整个注射过程中应始终保持有皮肤皱褶。 对本品2.5mg剂量的安全性进行了评价，其中3595位进行重大下肢骨科手术的患者治疗使用时间达9天；327位进行髋关节骨折手术的患者，经过初始1周的预防治疗后再给予3周的治疗；1407位进行腹部手术的患者治疗达9天；以及425位具有血栓栓塞并发症风险的内科患者中治疗达到14天。研究者报道的、至少与本品可能有关的不良反应见下列频次分组(常见：ge；1%，lt；10%；不常见：ge；0.1%，lt；1%；罕见：ge；0.01%，lt； 0.1%)；以及根据严重程度依次降低的次序进行的全身器官分类；这些不良反应应 【禁忌】下列情况禁用本品：已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；具有临床意义的活动性出血；急性细菌性心内膜炎；肌酐清除率<20mL/min的严重肾脏损害。

抗凝血药和促凝血药

本科生毕业设计（论文）题目附片蓟对小鼠促凝血作用的初探 学院动物医学学院 专业临床医学班级053班 姓名莫合塔尔·夏甫开题学号053631334 指导老师米克热木·沙衣布扎提职称副教授 2010年5月10日 新疆农业大学教务处制

目录 摘要 (1) 关键词 (1) 前言 (2) 1 材料与方法 (3) 1.1 试验材料 (3) 1.1.1实验仪器 (3) 1.1.2试验动物 (3) 1.1.3试验药物 (3) 1.1.4主要器材 (3) 1.1.5试验试剂 (3) 1.2方法与步骤 (3) 1.2.1动物凝血时间观察及植物催进凝血作用实验 (3) 1.2.2测定纤维蛋白含量实验 (3) 2 结果与分析 (4) 3 讨论 (5) 3.1 (5) 3.2 (5) 3.3 (5) 4 结论 (5) 谢辞 (6) 参考文献 (7)

附片蓟对小鼠促凝血作用的初探 莫合塔尔·夏甫开提 摘要：本文通过灌服天然植物附片蓟四种不同部分5%混悬滤液，分别于0、10、30、60、120测定凝血时间；另外对灌服天然植物附片蓟四种不同部分5%混悬滤液，1小时后断头采血抗凝制备血滤液，用723分光光度计测定血滤液中的纤维蛋白原（FIB）含量。结果表明：叶子，杆子和全草悬滤液都具有一定的促凝血作用。 关键词：附片蓟；纤维蛋白原；凝血时间

前言 血液中存在着凝血和抗凝血两个对立统一的机制。在生理状态下二者保持 平衡，共同维持着血液的正常生理。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现 血液循环的病理变化。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶 解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时， 血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生 理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和 外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者 是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程; 后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但 又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷 脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下， 纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是 通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变 成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果[1，2，3，4]。 能促进血液凝固而使出血停止的药物，称为凝血药。是临床应用范围广泛 的药物之一，在创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或 抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到凝血目的。凝血中药具有收敛、凝固、凉 血等作用，用以治疗咯出血症，并用于创伤性出血。目前虽然针对各种类型止 血都具有相应的止血药。本实验所用植物附片蓟具有新疆资源丰富，生命力强 的特点，并且民间广泛用于各种创伤止血，具有开发前景。 本文就植物附片蓟的止血作用进行了初步探讨，为植物药源开发以及在兽 医临床上推广使用奠定基础[5]。 1 材料与方法 1.1材料 1.1.1试验仪器 PL2002电子天平（上海博特勒-托利多仪器有限公司）;TDL-4Z台式自动平衡离 心机（南星科学仪器有限公司）；723分光光度计(上海菁华科技仪器有限公司)；粉碎机（浙江省温岭市大鹏机械有限公司） 1.1.2 试验动物 昆明系小鼠，体重18-22 g（新疆医科大学试验动物中心提供） 1.1.3试验药物 附片蓟（由乌鲁木齐南山水西沟采制） 1.1.4主要器材 注射器，灌胃针头，试管（不同规格），烧杯，天平，酒精灯，铁架，定性滤纸（直径12.5cm），三角瓶，载玻片（95%酒精浸泡准备），大头针，镊子，剪刀，干棉球 1.1.5试验试剂 生理盐水：0.9 g NaCl溶于蒸馏水中，定容至100 ml，于121℃高压灭菌

一种促凝血草药有效部位的初步确定及其凝血试验的研究

文章编号:100025404(2004)2021841204论著一种促凝血草药有效部位的初步确定及其凝血试验的研究 王秀琴,伍素华,苏踊跃,罗向东 (第三军医大学西南医院全军烧伤研究所,创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室,重庆400038) 提　要:目的　本研究介绍了一种促凝血草药萃取物成分的提取、分离、薄层分析及紫外光谱含量测定,并进行了体外、创面凝血试验的研究,以确定其止血有效部位。方法　采用水提法得到初提物,经丙酮2水(1∶1)冷浸去掉部分杂质;氯仿萃取、硅胶G柱层析得到更纯的提取物。应用薄层层析(thin layer chromatography,T LC)法对萃取物所含成分进行鞣质类、黄酮类、生物碱、有机酸、氨基酸、挥发油进行初步分离、鉴定和分析。以日本纯系大耳白兔、W istar大鼠为研究对象,进行体外及创面(皮肤、肝脏、股动脉)止血试验。结果　草药萃取物以鞣质类成分为主、并含有少量有机酸及微量生物碱成分;鞣质含量(70143%)较高;其使兔体外凝血时间显著短于阳性对照组及空白对照组(P<01001);使大鼠创面止血时间显著短于阳性对照组(云南白药组)及阴性对照组(生理盐水组)P<01001。结论　T LC法初步分离、鉴定出该草药萃取物,含有丰富的鞣质类成分、极少量有机酸及微量生物碱成分;氯仿萃取物有良好的体外促凝血及创面止血作用,是草药的止血有效部位。 关键词:促凝血草药;萃取物;T LC法;有效部位;成分;凝血试验 中图法分类号:R282.71;R284.2;R973.1 文献标识码:A Preliminary definition of the effective fraction of a herb and its procoagulant activity W ANG X iu2qin,W U Su2hua,S U Y ong2yue,LUO X iang2dong(S tate K ey laboratory of T rauma,Burns and C ombined Injury,Institute of Burns,S outhwest H ospital,Third M ilitary Medical University,Chongqing400038,China) Abstract:Objective　The purpose of this study was to report the is olation,extraction,analysis of its effective fraction and the investigation of its blood coagulant activity in vitro and in local w ound surface.Methods　Part of the im purities were rem oved from the initial water extract by infusion extraction method in acetone2water(1∶1)s olu2 tion.The advanced purification was achieved by chloroform extraction and silicagel column chromatography.Thin lay2 er chromatography(T LC)was em ployed to determine the constituents of tannins,chrom ocors,alkaloids,organic acids,amino acids,and v olatile oils in the extract.The study on the hem ostatic property of the extract was conducted in w ound surfaces(skin,liver,and fem oral artery)in Wistar rats and in the blood of rabbits in vitro.Re sults　The extract was mainly com posed of tannins(70134%)as well as a small quantity of organic acids and trace alkaloids. The clotting time was obviously shortened as com pared with that of the positive control(Yunnan Baiyao group)and saline group(P<01001).Conclusion　The extract,determined by T LC,contained mainly tannins(70143%),a little organic acid and trace alkaloid.Chloroform extract may have procoagulant effect in vitro and roles in w ound hem ostasis in our experiments.In addition,the chloroform extract is the effective fraction of this herb. K ey w ords:procoagulant herb;extract;T LC technique;effective fraction;com ponent;coagulation test 能促进血液凝固而使出血停止的药物,称为止血药。是临床应用范围广泛的药物之一,在(战)创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素,促使凝血,以达到止血目的。止血 作者简介:王秀琴(1970-),女,河北承德市人,硕士研究生,主管护师,主要从事生物敷料止血方面的研究。电话:(023)6875414928082 通信作者:罗向东,E2mail:lu oxd@https://www.wendangku.net/doc/b313477155.html, 收稿日期:2004207205;修回日期:2004209205中药具有收敛、凝固、凉血等作用,用以治疗咯血、衄血、咳血、便血、尿血及崩漏等出血症,并用于创伤性出血[1,2]。目前用中草药生药进行实验研究的比较多,用有效部位进行的实验研究比较少见。本研究对一种促凝血草药进行提取、分离及成分薄层分析、用UV进行含量测定,结合凝血试验确定其止血有效部位。 薄层层析是一种简便、快速、准确、灵敏度高、微量的定性定量分析方法[3]。广泛应用于有机化合物的分 1481 第26卷第20期2004年10月 第　三　军　医　大　学　学　报 ACT A　AC ADE MI AE　ME DICI NAE　MI LIT ARIS　TERTI AE V ol.26,N o.20 Oct.2004

抗血栓新药前景瞩目 利伐沙班挺进中国

抗血栓新药利伐沙班挺进中国 行业：医药卫生信息来源：医药经济报发布时间：2011-02-14 打印转发关闭 生意社9月11日讯抗血栓药物已成为抗心脑血管和血液系统疾病的宠儿，而利伐沙班和达比加群酯将成为2010年市场最具亮点的抗血栓药物。 进入新世纪的第二个10年后，全球许多重量级新药品种将失去专利保护，成为通用名仿制药的竞争目标。据国外预测，2010年将有超过157亿美元的处方药面临着仿制药的激烈竞争，其中新的口服释药系统制剂占据较大的比例。 美国药物研究和制造商协会（PhRMA）最新公布的一组数据表明，最近一年，PhRMA成员投资的新药开发经费已达503亿美元，从而在全球医药研发支出创下652亿美元的历史新高。同样，进入药物临床试验的项目也是庞大的，从等待上市的新药和进入III期临床试验的结果来看，任何一个新药制剂的脱颖而出，将导致某些疾病治疗方向的改变和市场的重新洗牌。 进入2010年后，随着全球非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）主要品种专利的到期，抗高血压药物市场的强势增长将趋于放缓。在作用于心脑血管和血液系统的药物中，抗血栓药物将成为市场上的新看点。抗血栓药物主要由抗血小板聚集、抗凝系统、激活纤溶酶溶栓类药物等构成。抗血小板药物兼具治疗预防作用，是抗血栓药物中主要品类。据IMS Health 数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16％，而2009年增长率仅为7.95％，达195亿美元，全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13％（见图1）。预计，真正能够驱动全球市场增长的新药优势将在2012～2015年显示出来。

国外分析家认为，2010年，抗血栓药物中，最有前景的药物是利伐沙班和达比加群酯，这两种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，将成为心血管类药物发展史上新的里程碑。随着这两种药物的成功上市，将使抗凝药物在临床中的应用更加广泛，这一大类的销售总额将获得新的突破。 A 利伐沙班挺进中国 利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳／强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto.2009年3月，美国FDA 顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，2009年下半年已在中国举行了上市会，商品名为拜瑞妥。 利伐沙班作为新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求，对于临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。 利伐沙班是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。 骨科大手术后，静脉血栓栓塞症（VTE）发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因。对骨科大手术VTE的预防，可降低静脉血栓风险，减轻患者痛苦，降低医疗费用。而且，拜耳公司对于利伐沙班在2011年获准用于伴有心房颤动的患者以预防中风寄予无限希望。目前，我国对VTE预治观念相对不足，防治手段存在局限性。2009年6月《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》强调了常规VTE预防。 尽管如此，美国FDA基于对肝脏损害的用药风险问题的担心，并未发放利伐沙班销售许可证。从药物经济学来说，一旦获得美国FDA的上市许可，利伐沙班将有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的“重磅炸弹”品种。 B 达比加群酯成抗凝新贵 达比加群酯（Dabigatran）是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa.这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。 达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群酯。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，后者

抗凝血药

抗凝血药与促凝血药的研究进展 莫合塔尔·夏甫开提米克热木·沙衣布扎提 摘要：血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。为有效控制循环平衡疾病的发生，本文对促凝血药分类，抗凝血药的分类，药物和植物对凝血功能的影响，凝血药和抗凝血药的应用，凝血药和抗凝血药的展望进行综述。 关键词：出血；抗凝血药；促凝血药 在正常情况下，血液在体内循环之所以能成为流体状态，是由于机体内存在着抗凝血系统。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程;后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果［１］。 1 促凝血药的分类 目前促凝血药是临床应用范围广泛的药物之一，在（出血）创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到止血日的。 促凝血药(coagulants)可通过激活凝血过程的某些凝血因子而加快血液凝固。它可分为4类:：①促进凝血因子活性的促凝血药，如维生素K等；②抑制纤溶系统的促凝血药，如氨甲苯酸等；③作用于血管的促凝血药，如安特诺新等；④局部止血药，如凝血酶等［２］。 1.1促进凝血因子活性的促凝血药:维生素K，它广泛存在于自然界中，是一类甲蔡醒基化合物，主要有k1、k2 、K3、K4,四种。其中k1 , k2 作用快，维持时间长。但是为脂溶性物质，肠道吸收需胆盐帮助，故须注射给药。K3、K4为人工合成品，是水溶性化合物，吸收不需胆盐。但作用不及天然维生素K,，不良反应也较多。维生素K主要用于阻塞性黄疽和胆瘘、新生儿出血及长期口服抗菌药物所继发的维生素K缺乏症。也可用于治疗双香豆素类抗凝药和水杨酸过量引起的出血。 1.2抑制纤溶系统的促凝血药抑制纤溶系统的促凝血药氨甲苯酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶的生成受阻，从而影响纤维蛋白的降解，产生止血作用。主要用于纤溶过程亢进而引起的出血。如妇产科出血、外科大手术出血、肺出血等。还可用于继发性弥散性血管内凝血后期的出血［３］。。

抗血栓药物市场机遇十足

抗血栓药物市场机遇十足 蔡德山 2008年，全球500强畅销药物市场中，抗血栓领先药物的销售额已达到了153亿美元，约占全球这一类药物的85％；比上一年同期销售额增长了12．14％，也是近五年来的最高增长率。国外预测：到2010年，全球这一市场将超过200亿美元市场规模，而推动药品市场快速增长的动力，是新药的上市和专利保护期内的重磅炸弹级药物的推广应用。 血栓是一种常见多发性的血液疾病，也是严重影响中老年人身体健康的病症。在人们生活水平提高、体力劳动减少和身体承载能力下降三大主要因素影响下，血栓性疾病不再是中老年人的专利，已有发病年青化的趋势。特别是在高血压、高血脂、高血糖和肥胖人群中，血管栓塞导致的心肌梗死、脑卒中和其它器官组织的病变已引起了人类的高度警觉和全面重视，抗血栓新药的更新换代，推进了抗血栓市场的发展。 血栓防治火线前移 据世界卫生组织(WHO)统计分析，全球平均每年有1700万人被心脑血管病夺走生命，其中死于卒中的病人占据了三分之一。我国属于脑卒中高发性国家，疾病死亡人数居于世界首位。中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22．45％。我国每年新发生的脑卒中已达250万例，而每年死于脑卒中者为150万人，尚在存活的卒中病人约在750万-800万人，其中3／4患有不同程度的后遗症，严重影响了这一群体的生存质量。 血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓子与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。静脉血栓主要引发肺栓塞；而动脉血栓将导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病的发生。随着人类平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯的不断变化，心脑血管病的发病率和死亡率正逐年增长。在医学诊治水平提高以及许多新药的推广应用下，人们对心肌梗死和脑卒中的认识有了普遍提高，以预防为主及早期干预的观点得到了普遍认同，从而使心脑血管疾病的预防和治疗用药有了同步发展。在市场需求的带动和对血栓预防、治疗用药的高度期望下，抗血栓药物更新换代发展较快，市场销售额呈现出逐年增长的势头。 据IMS Healath统计系统数据分析显示，2007年全球抗血栓治疗药物市场已达到了154．18亿美元，2008年已接近180亿美元，同比增长了16％。 2008年，全球500强畅销药物市场中，抗血栓领先药物的销售额已达到了153亿美元，约占全球这一类药物的85％；比上一年同期销售额增长了12．14％，也是近五年来的最高增长率。国外预测：到2010年，全球这一市场将超过了200亿美元市场规模，而推动药品市场快速增长的动力，是新药的上市和专利保护期内的重磅炸弹级药物的推广应用。 抗血栓临床用药主要由抗血小板凝集药物、抗凝血药、纤溶酶原激活剂三大类药物组成。在三种不同作用机制的药物中，抗血小板凝集药物具有预防、治疗和急性期过后维持稳定良性循环的作用机制，已成为近年抗血栓市场的亮点。据IMS统计，2008年全球血小板凝集抑制剂市场规模达到136．33亿美元，列全球处方药市场15大畅销治疗类别的第11位，同比增长了13．90％，在血液系统用药中发挥着不可估量的作用。 抗血小板聚集、抗凝药物渐成宠儿 我国抗血小板凝集药物、抗凝血药、纤溶酶原激活剂(溶栓药)三大类药物市场与国外相比尚有一定的差距，总体市场销售规模较小。随着中国老龄化社会的到来，一方面是血管栓塞性疾病的发生率逐年攀升；另一方面是我国心血管和脑血管介入治疗等手术发展较快，在支架手术后抗凝、抗血小板和降血脂治疗同步跟进后，推动了我国抗血栓药物市场的扩容。 据国家食品药品监督管理局(SFDA)南方医药经济研究所统计分析表明，我国2007年抗血栓治疗药物市场为35．24亿元，2008年同比增长了21．74％，市场规模达到了42．9亿元。五年平均增长率已超过了22％，预计2009年将超过50亿元的市场规模。