体外诊断试剂分析性能评估(准确度-方法学比对)指导原则

体外诊断试剂分析性能评估（准确度-方法学比对）

指导原则

一、前言

准确度评估资料是评价拟上市产品有效性的重要依据，也是产品注册所需的重要申报资料之一。定量检测方法的方法学比对试验是评估准确度的方法之一，可以与参考方法或临床公认质量较好的已上市产品进行比对。

本指导原则基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》的有关要求，参考CLSI有关标准，对采用方法学比对进行准确度评估的实验方法和数据处理

方法进行了原则性要求。其目的是为生产企业采用方法学比对进行准确度评估并准备准确度评估资料提供原则性指导，也为注册管理部门审核该部分分析性能评估资料提供技术

参考。

由于体外诊断试剂产品发展速度快、专业跨度大，国家食品药品监督管理局将根据体外诊断试剂发展的需要，适时对本指导原则进行修订。

二、适用范围

本指导原则适用于首次申请注册、申请许可事项变更的用于定量检测的体外诊断产品。因体外诊断产品评价是将仪器、试剂、质控品、校准品等作为一个系统进行评价，因此

方法学比对的评价采用系统的概念进行描述。如特殊产品不适用于本指导原则，可进行详细说明并采用适当的方法进行准确度评价。

三、基本要求

（一）方法学比对实验的基本要求

1.操作者应熟悉待评价系统和比对系统的操作。

2.编写系统标准操作规程，其中包括校准程序和室内质控程序，采用合适的校准品、质控品并保持仪器处于正常状态。

3.比对系统的选择

比对系统应具有以下条件：

（1）具有比待评价系统更好的精密度。

（2）同待评价系统检测结果具有相同的单位。

（3）如有参考方法应具有与参考方法已知的偏差。

比对系统应该选择正确性经过验证的系统，根据实际条件，选择的顺序如下：参考方法、原装系统、配套系统、经过验证的非配套系统。

4.待评价系统的处理

进行方法学对比实验前，应该对待评价系统进行初步评价，并且对待评价系统进行精密度及线性的评价（参考相关标准），只有在以上评价完成并且符合相关标准要求后，才可进行方法学对比实验。

（二）方法学比对实验的评估及数据处理方法

1.实验样本的基本要求

（1）按照实验对样本的要求收集处理病人样本，样本贮存时间及条件由被测组分的稳定性而定，尽可能避免使用贮存的样本。

（2）样本应来自于不同患者，并且此患者所患疾病对于被测组分的影响应该是已知的，样本不应含有干扰此方法的组分。

（3）样本浓度应在方法的线性范围内，并覆盖医学决定水平。通常基本从线性范围的低限到线性范围的高限（应至少有50％的样本在参考范围以外，但在线性范围内）。分析样本的浓度应尽可能在线性范围内均匀分布。商品质控物或者校准物可能存在基质效应，应避免使用。

2.实验过程

（1）每天选择8个临床患者样本，按1到8的顺序编号。用两种方法同时进行实验，按照1，2，3，4，5，6，7，8，8，7，6，5，4，3，2，1的样本顺序进行测定。

（2）以上实验至少重复5天，即至少分析40个不同的临床患者样本。每天实验必须进行校准和室内质控，只有在室内质控合格的情况下，当天的实验室数据才有效。

3.数据处理及结果报告

（1）记录测定结果（X ij和Y ij），

X ij 为比对系统测定值 Y ij 为待评价系统测定值

i 为测定样本的序号（1、2、3…40） j 为同一样本同一天测定的次序（1、2）

（2） 计算每个样本测定的均值（i

X 和i

Y ），样本重复测

定间差值的绝对值（DX i 和DY i ）及两种方法测定结果间的均值差值（i

Y -i

X ）。相关实验记录见表1

表1

注：i ＝1、2┄40。

i X ＝

i

Y =

DX

i =│

-│

DY

i =│-│

（3）以i

对i

作散点图。 （4）以（i

Y -i

X ）对i

X 做偏倚图。

（5）以（Y ij -X ij ）对i

X 做偏倚图。

（6）检查批内离群点：计算样本重复测定间差值（DXi 和DYi ）的平均数，

=

=

样本重复测定间差值超出该平均数4倍时，则判断为离群点，如离群点超过1个时，整组数据应舍弃，寻找原因后重新进行评价。如离群点为1个，可以补充数据后重新进行统计。

（7）检查批间离群点：计算两种方法测定结果间均值差值(│i

Y -i

X │)的平均数，如两种方法测定结果间均值差值

超出该平均数4倍时，则判断该样本为离群点，如离群点超过1个时，整组数据应舍弃，寻找原因后重新进行评价。如离群点为1个，可以补充数据后重新进行统计。

（8）相关系数计算：利用所有样本双份测定值进行相关系数计算，如果r ≥0.975(或r 2

≥0.95)，则认为选择的数据范围适合，数据满足要求。该分析的误差可以由数据范围给以适当补偿，并且可以采用简单的线性回归来评价斜率和

截距。

如果r2<0.95，那么必须通过分析另外一些样品以扩大数据范围，然后再检查全部数据系列，如仍然r2<0.95，则应寻找待评价方法存在的缺陷，纠正后重新进行试验。

对于某些免疫项目，可适当放宽标准，原则上r2≥0.90，则认为数据范围适合，数据满足要求。

（9）回归计算：利用所有样本双份测定的有效数据，计算两个方法间的线性回归方程：Y= bX＋a.

（10）偏差估计：在医学决定水平，利用回归方程计算预期偏差,预期偏差Bx=a+(b-1)X,相对偏差=Bx/X

（11）结果评估：结果至少应满足相关国际及国家标准，同时满足临床需求。

四、其它应注意的问题

（一）采用的患者样本对于被测组分的影响应该是已知的，样本不应含有干扰此检测方法的组分。

（二）样本贮存时间及条件由被测组分的稳定性而定，尽可能避免使用贮存的样本。

（三）实验前必须对待评价系统进行精密度及线性的评价，评价合格后方可进行实验。

五、名词解释

（一）待评价系统：拟进行性能评估的产品。

（二）比对系统：参考方法（系统）或临床公认质量较

好的已上市产品。

六、参考文献：

EP9-A2: Method comparison and bias estimation using patient samples; Approved Guideline-Second Edition.

20.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 2005年颁布

指导原则编号： 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) （一）需要验证的检测项目 (2) （二）分析方法 (3) （三）验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) （一）专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) （二）线性 (5) （三）范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) （四）准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) （五）精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)

（六）检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) （七）定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) （八）耐用性 (10) （九）系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) （一）有关方法验证评价的一般考虑 (12) （二）方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方

药品微生物检验替代方法验证指导原则

药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
1

《材料力学性能》教学大纲

《材料力学性能》课程教学大纲 课程名称：材料力学性能（Mechanical Properties of Materials） 课程编号：012009 总学时数：48学时（其中含实验 8 学时） 学分：3学分 课程类别：专业方向指定必修课 先修课程：大学物理、工程化学、工程力学、材料科学基础 教材：《工程材料力学性能》（机械工业出版社、束德林主编，2005年）参考书目：[1] 王从曾编著，《材料性能学》，北京工业大学出版社，2001年 [2] Thomas H.Courtney（美）著，材料力学行为（英文版），机械工业 出版社，2004年 《课程内容简介》： 本课程主要讲授材料的力学性能与测试方法，主要内容有金属在静载荷（单向拉伸、压缩、扭转、弯曲）和冲击载荷下的力学性能、金属的断裂韧度、金属的疲劳、金属的应力腐蚀和氢脆断裂、金属的磨损和接触疲劳、金属的高温力学性能。 一、课程性质、目的和要求 本课程是材料成型及控制工程专业本科生金属材料工程方向指定必修课。本课程的主要任务是讨论工程材料的静载力学性能、冲击韧性及低温脆性、断裂韧性、疲劳性能、磨损性能以及高温力学性能的基本理论与性能测试方法，使学生掌握材料力学性能的基本概念、基本原理和测试材料力学性能的基本方法，探讨改善材料力学性能的基本途径，提高分析材料力学性能的思维能力与测试材料力学性能的能力，为研究开发和应用工程材料打下基础。 二、教学内容、要点和课时安排 《材料力学性能》授课课时分配表

本课程的教学内容共分八章。 第一章：金属在单项静拉伸载荷下的力学性能 6学时 主要内容：载荷—伸长曲线和应力—应变曲线；塑性变形及性能指标；断裂 重点、难点：塑性变形机理，应变硬化机理，裂纹形核的位错模型，断裂强度的裂纹理论，断口形貌。 第二章：金属在其它静载荷下的力学性能 6学时 主要内容是：缺口试样的静拉伸及静弯曲性能；材料缺口敏感度及其影响因素；扭转、弯曲与压缩的力学性能；硬度试验方法。 重点、难点：缺口处的应力分布特点及缺口效应 第三章：金属在冲击载荷下的力学性能 4学时 主要内容：冲击弯曲试验与冲击韧性；低温脆性；韧脆转化温度及其评价方法；影响材料低温脆性的因素。 重点、难点：韧脆转化 第四章：金属的断裂韧度 7学时 主要内容：裂纹扩展的基本方式；应力场强度因子；断裂韧性和断裂k判据；断裂韧度在工程上的应用；J积分的概念；影响材料断裂韧度的因素。 重点、难点：断裂韧性。 第五章：金属的疲劳 5学时 主要内容：疲劳破坏的一般规律；疲劳破坏的机理；疲劳抗力指标；影响材料及机件疲劳强度的因素。 重点、难点：疲劳破坏的机理。 第六章：金属的应力腐蚀和氢脆断裂 5学时 主要内容：应力腐蚀；氢脆 重点、难点：应力腐蚀和氢脆的机理 第七章：金属磨损和接触疲劳 6学时 主要内容：粘着磨损；磨粒磨损；接触疲劳；材料的耐磨性；减轻粘者磨损的主要措施；减轻磨粒磨损的主要措施；提高接触疲劳的措施。 重点、难点：磨损机理 第八章：金属高温力学性能 5学时

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

2020年智慧树知道网课《材料性能学(山东联盟)》课后章节测试满分答案

绪论单元测试 1 【单选题】(10分) 钢丝在室温下反复弯折，会越弯越硬，直到断裂，而铅丝在室温下反复弯折，则始终处于软态，其原因是（） A. Fe发生加工硬化，发生再结晶，Pb发生加工硬化，不发生再结晶 B. Pb发生加工硬化，发生再结晶，Fe发生加工硬化，不发生再结晶 C. Fe不发生加工硬化，不发生再结晶，Pb发生加工硬化，不发生再结晶 D. Pb不发生加工硬化，不发生再结晶，Fe发生加工硬化，不发生再结晶 2 【单选题】(10分) 冷变形的金属，随着变形量的增加（） A. 强度降低，塑性降低 B. 强度增加，韧性降低 C. 强度增加，塑性增加 D. 强度降低，塑性增加

3 【单选题】(10分) 金属的塑性变形主要是通过下列哪种方式进行的（） A. 位错类型的改变 B. 晶粒的相对滑动 C. 位错的滑移 D. 晶格的扭折 4 【单选题】(10分) 在不考虑其他条件的影响下，面心立方晶体的滑移系个数为（） A. 12 B. 8 C.

6 D. 16 5 【单选题】(10分) 下列对再结晶的描述的是（） A. 再结晶后的晶粒大小主要决定于变形程度 B. 原始晶粒越细，再结晶温度越高 C. 发生再结晶需要一个最小变形量，称为临界变形度。低于此变形度，不能再结晶 D. 变形度越小，开始再结晶的温度就越高 6 【单选题】(10分) 冷加工金属经再结晶退火后,下列说法的是（） A. 其机械性能会发生改变

B. 其晶粒大小会发生改变 C. 其晶粒形状会改变 D. 其晶格类型会发生改变 7 【单选题】(10分) 加工硬化使金属的（） A. 强度减小、塑性增大 B. 强度增大、塑性增大 C. 强度减小、塑性降低 D. 强度增大、塑性降低 8

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

9012生物样品定量分析方法验证指导原则

中国药典2015年版 9012生物样品定置分析方法验证 指导原则 一、范围 准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。 本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。本指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。 生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。应该在相应的生物样品分析中遵守 G L P原则或GC P原则。 二、生物分析方法验证 (一）分析方法的完整验证 分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质替代，但要说明理由。 一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。 有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。 对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加人到空白生物基质中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结果的偏差。 1.选择性 该分析方法应该能够区分目标分析物和内标与基质的内源性组分或样品中其他组分。应该使用至少6个受试者的适宜的空白基质来证明选择性（动物空白基质可以不同批次混 9012生物样品定量分析方法验证指导原则 合），它们被分别分析并评价干扰。当干扰组分的响应低于分析物定量下限响应的20%,并低于内标响应的5%时，通常即可以接受0 应该考察药物代谢物、经样品预处理生成的分解产物以及可能的同服药物引起干扰的程度。在适当情况下，也应该评价代谢物在分析过程中回复转化为母体分析物的可能性。 2.残留 应该在方法建立中考察残留并使之最小。残留可能不影响准确度和精密度。应通过在注射高浓度样品或校正标样后，注射空白样品来估计残留。高浓度样品之后在空白样品中的残留应不超过定量下限的20%，并且不超过内标的5%。如果残留不可避免，应考虑特殊措施，在方法验证时检验并在试验样品分析时应用这些措施，以确保不影响准确度和精密度。这可能包括在高浓度样品后注射空白样品，然后分析下一个试验样品。 3.定量下限 定量下限是能够被可靠定量的样品中分析物的最低浓度，具有可接受的准确度和精密度。定量下限是标准曲线的最低点，应适用于预期的浓度和试验目的。 4.标准曲线 应该在指定的浓度范围内评价仪器对分析物的响应，获得标准曲线。通过加人已知浓度的分析物（和内标）到空白基质中，制备各浓度的校正标样，其基质应该与目标试验样品基质相同。方法验证中研究的每种分析物和每一分析批，都应该有一条标准曲线。 在进行分析方法验证之前，最好应该了解预期的浓度范围。标准曲线范围应该尽量覆盖预期浓度范围，由定量下限和定量上限(校正标样的最髙浓度）来决定。该范围应该足够描述分析物的药动学。 应该使用至少6个校正浓度水平，不包括空白样品（不含分析物和内标的处理过的基质样品）和零浓度样品（含内标的处理过的基质〉。每个校正标样可以被多次处理和分析。 应该使用简单且足够描述仪器对分析物浓度响应的关系式。空白和零浓度样品结果不应参与计算标准曲线参数。 应该提交标准曲线参数，测定校正标样后回算得出的浓度应一并提交。在方法验证中，至少应该评价3条标准曲线。 校正标样回算的浓度一般应该在标示值的:t l5%以内，定量下限处应该在±20%内。至少75%校正标样，含最少6个有效浓度，应满足上述标准。如果某个校正标样结果不符合这些标准，应该拒绝这一标样，不含这一标样的标准曲线应被重新评价，包括回归分析^ 最好使用新鲜配制的样品建立标准曲线，但如果有稳定性数据支持，也可以使用预先配制并储存的校正标样。 5.准确度 分析方法的准确度描述该方法测得值与分析物标示浓度的接近程度，表示为：（测得值/真实值)x l00?^应采用加人已知 ? 363

西工大——材料性能学期末考试总结

材料性能学 第一章材料单向静拉伸的力学性能 一、名词解释。 1.工程应力:载荷除以试件的原始截面积即得工程应力σ，σ=F／A0。 2.工程应变：伸长量除以原始标距长度即得工程应变ε，ε=Δl／l0。 3.弹性模数：产生100％弹性变形所需的应力。 4.比弹性模数（比模数、比刚度）：指材料的弹性模数与其单位体积质量的比值。（一般适用于航空业） 5.比例极限σp：保证材料的弹性变形按正比关系变化的最大应力，即在拉伸应力—应变曲线上开始偏离直线时的应力值。 6.弹性极限σe：弹性变形过渡到弹-塑性变形（屈服变形）时的应力。 7.规定非比例伸长应力σp：即试验时非比例伸长达到原始标距长度(L0)规定的百分比时的应力。 8.弹性比功(弹性比能或应变比能) a e: 弹性变形过程中吸收变形功的能力，一般用材料弹性变形达到弹性极限时单位体积吸收的弹性变形功来表示。 9.滞弹性：是指材料在快速加载或卸载后，随时间的延长而产生的附加弹性应变的性能。 10.粘弹性：是指材料在外力作用下，弹性和粘性两种变形机理同时存在的力学行为。 11.伪弹性：是指在一定的温度条件下，当应力达到一定水平后，金属或合金将产生应力诱发马氏体相变，伴随应力诱发相变产生大幅的弹性变形的现象。 12.包申格效应：金属材料经预先加载产生少量塑性变形（1-4%），然后再同向加载，规定残余伸长应力增加，反向加载，规定残余伸长应力降低的现象。 13.内耗：弹性滞后使加载时材料吸收的弹性变形能大于卸载时所释放的弹性变形能，即部分能量被材料吸收。（弹性滞后环的面积） 14.滑移：金属材料在切应力作用下,正应力在某面上的切应力达到临界切应力产生的塑变,即沿一定的晶面和晶向进行的切变。 15.孪生：晶体受切应力作用后,沿一定的晶面(孪生面)和晶向(孪生方向)在一个区域内连续性的顺序切变,使晶体仿佛产生扭折现象。 16.塑性：是指材料断裂前产生塑性变形的能力。 17.超塑性：在一定条件下，呈现非常大的伸长率(约1000％)，而不发生缩颈和断裂的现象。 18.韧性断裂：材料断裂前及断裂过程中产生明显的塑性变形的断裂过程。 19.脆性断裂：材料断裂前基本上不产生明显的宏观塑性变形，没有明显预兆，往往表现为突然发生的快速断裂过程。 20.剪切断裂：材料在切应力的作用下沿滑移面滑移分离而造成的断裂。 21.解理断裂：在正应力的作用下，由于原子间结合键的破坏引起的沿特定晶面发生的脆性穿晶断裂。 22.韧性：是材料断裂前吸收塑性变形功和断裂功的能力。 23.银纹：聚合物材料在张应力作用下表面或内部出现的垂直于应力方向的裂隙。当光线照射到裂隙面的入射角超过临界角时，裂隙因全反射而呈银色。 24.河流花样：在电子显微镜中解理台阶呈现出形似地球上的河流状形貌，故名河流状花样。 25.解理台阶：解理断裂断口形貌中不同高度的解理面之间存在台阶称为解理台阶。 26.韧窝：微孔聚集形断裂后的微观断口。 27.理论断裂强度：在外加正应力作用下，将晶体中的两个原子面沿着垂直于外力方向拉断所需的应力称为理论断裂强度。 28.真实断裂强度：用单向静拉伸时的实际断裂拉伸力Fk除以试样最终断裂截面积Ak所得应力值。 29.静力韧度：通常将静拉伸的σ——ε曲线下所包围的面积减去试样断裂前吸收的弹性能。 二、填空题。 1. 整个拉伸过程的变形可分为弹性变形，屈服变形，均匀塑性变形，不均匀集中塑性变形四个阶段。 2. 材料产生弹性变形的本质是由于构成材料原子（离子）或分子自平衡位置产生可逆位移的反应。 3. 在工程中弹性模数是表征材料对弹性变形的抗力，即材料的刚度，其值越大，则在相同应力下产生的弹性变形就越小。

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版)

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要： 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内，抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质，抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应，包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明，抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性，以及将实验结果与临床事件联系起来，在临床前研究和临床研究中，很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要，并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限，特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此，本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子，旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1．简介： 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸，一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达，比常规的小分子药物更大（一般大于1~3KD）。由于以上特性，生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素（种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂）、外在因素（给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量）、患者因素（自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法）相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状，包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征（例如，药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因

材料性能学重点(完整版)

第一章 1、 力—伸长曲线和应力—应变曲线，真应力—真应变曲线 在整个拉伸过程中的变形可分为弹性变形、屈服变形、均匀塑性变形及不均匀集中塑性变形4个阶段 将力—伸长曲线的纵，横坐标分别用拉伸试样的标距处的原始截面积Ao 和原始标距长度Lo 相除，则得到与力—伸长曲线形状相似的应力（σ=F/Ao ）—应变（ε=ΔL/Lo ）曲线 比例极限σp ， 弹性极限σe ， 屈服点σs ， 抗拉强度σb 如果以瞬时截面积A 除其相应的拉伸力F ，则可得到瞬时的真应力S （S ＝F/A)。同样，当拉伸力F 有一增量dF 时，试样瞬时长度L 的基础上变为L ＋dL ，于是应变的微分增量应是de ＝dL / L ，则试棒自L 0伸长至L 后，总的应变量为： 式中的e 为真应变。于是，工程应变和真应变之间的关系为 2、 弹性模数 在应力应变关系的意义上，当应变为一个单位时，弹性模数在数值上等于弹性应力，即弹性模数是产生100%弹性变形所需的应力。在工程中弹性模数是表征材料对弹性变形的抗力，即材料的刚度，其值越大，则在相同应力下产生的弹性变形就越小。 比弹性模数是指材料的弹性模数与其单位体积质量（密度）的比值，也称为比模数或比刚度 3、 影响弹性模数的因素①键合方式和原子结构（不大）②晶体结构（较大）③ 化学成分 （间隙大于固溶）④微观组织（不大）⑤温度（很大）⑥加载条件和负荷持续时间（不大） 4、 比例极限和弹性极限 比例极限σp 是保证材料的弹性变形按正比关系变化的最大应力，即在拉伸应力－应变曲线上开始偏离直线时的应力值。 弹性极限σe 试样加载后再卸载，以不出现残留的永久变形为标准，材料能够完全弹性恢复的最高应力值 5、 弹性比功又称为弹性比能或应变比能，用a e 表示，是材料在弹性变形过程中吸收变形功 的能力。一般可用材料弹性变形达到弹性极限时单位体积吸收的弹性变形功表示。 6、 根据材料在弹性变形过程中应力和应变的响应特点，弹性可以分为理想弹性（完全弹 性）和非理想弹性（弹性不完整性）两类。 对于理想弹性材料，在外载荷作用下，应力和应变服从虎克定律σ＝M ε，并同时满足3个条件，即：应变对于应力的响应是线性的；应力和应变同相位；应变是应力的单值函数。 材料的非理想弹性行为大致可以分为滞弹性、粘弹性、伪弹性及包申格效应等类型。 00ln 0L L L dL de e L e L ===??)1ln(ln 0ε+==L L e

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)

,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)

材料性能学 3.4班复习资料

《材料性能学》期末复习总结·· 名词解释 抗拉强度：抗拉强度是拉伸试验时，试样拉断过程中最大试验力所对应的应力。标志着材料在承受拉伸载荷时的实际承载能力。 疲劳强度：在指定疲劳寿命下，材料能承受的上限循环应力。（疲劳寿命可分为有限周次和无限周次两种。） 屈服强度: 材料的屈服标志着材料在应力作用下由弹性变形转变为弹－塑性变形状态，因此材料屈服时所对应的应力值也就是材料抵抗起始塑性变形或产生微量塑性变形的能力。这一应力值称为材料的屈服强度或屈服点。 冲击韧性（Ak意义）：表示单位面积吸收冲击功的平均值，由于缺口处应力分布不均匀，因此Ak无明确的意义；Ak可表示材料的脆性倾向，但不能真正反映材料的韧脆程度。 接触疲劳：接触疲劳是两接触材料作滚动或滚动加滑动摩擦时，交变接触压应力长期作用使材料表面疲劳损伤，局部区域出现小片或小块材料剥落，而使材料磨损的现象。 蠕变：材料在长时间的恒温、恒载荷作用下缓慢的产生塑性变形的现象。 磨损：在摩擦作用下物体相对运动时,表面逐渐分离出磨屑,使接触表面不断发生尺寸变化与重量损失现象 屈服现象：在变形过程中，外力不增加，试样仍然持续伸长，或外力增加到一定数值时，忽然下降，随后在外力不增加或上下波动的情况下试样可以继续伸长变形，这种现象称为屈服。 断裂韧度：KC>KIC；KIC是材料本身的力学性能指标，只与材料成分、组织结构有关。

载流子：具有电荷的自由粒子，在电场作用下可产生电流。 霍尔效应:置于磁场中的静止载流导体，当它的电流方向与磁场方向不一致时，载流导体上平行于电流和磁场方向上的两个面之间产生电动势差，这种现象称霍尔效应。 电解效应：离子的迁移伴随着一定的质量变化，离子在电极附近发生电子得失，产生新物质，这就是电解现象。 固体电解质：同电解质溶液一样，有离子导体电流出现即为固体电解质。 压敏效应：压敏效应指对电压变化敏感的非线性电阻效应，即在某一临界电压以下，电阻值非常高，几乎无电流通过，超过该临界电压，电阻迅速降低，让电流通过。 PTC效应：采用阳离子半径同Ba2+、Ti4+相近，原子价不同的元素去置换固溶Ba2+、Ti4+位置，在氧化气氛中烧结，形成n型半导体其最大特征是存在着正方向与立方向相变的相变点，在其附近，电阻率随温度上升而发生突变，增大3-4个数目级。 电介质：在电场作用下，能建立极化的物质。 极化强度：电介质单位体积内的电偶极距总和，与面积电荷密度单位一样C/m2。铁电体：在一定温度范围内存在自发极化，且自发极化方向可随外电场作可逆转动的晶体。铁电晶体一定是极性晶体，但并非所有极性晶体都是铁电体，只有某些特殊晶体结构的极性晶体在自发极化改变方向时，晶体结构不发生打的畸变，具有自发极化随外电场转动的性质。 压电效应：某些晶体材料在一定方向上可按所施加的机械应力成比例地在受力两端表面上产生数量相等、符号相反的束缚电荷，反之在一定方向的电场作用下，会产生与电场强度成正比的几何应变。 热容：将m克质量的物质温度升高或降低一度，在没有相变或化学变化的条件下，所需要的热量称为该物质的热容，又称热容量。 比热：将1克物质温度升高1度所需要的热量称为该物质的比热容。 热膨胀：材料在加热或冷却时，物质尺寸或体积要发生变化，这种由于温度改变导致体积尺寸才发生变化的现象称为热膨胀。 膨胀系数：当温度变化1K时物质尺寸或体积的变化率。

有关物质分析方法验证技术指导原则

摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。 关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准 药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1．准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差

（RSD）。 该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。 2．线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。 可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。 3．精密度 1）重复性 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 2）中间精密度 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。 4．专属性 可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H 5 -1 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 （第二稿） 二OO四年三月十九日

目录 一、概述 (4) 二、方法验证的一般原则 (5) 三、方法验证涉及到的三个要素 (5) 1、需要验证的检测项目 (5) 2、分析方法 (6) 3、验证内容 (7) 四、方法验证的具体内容 (7) （一）专属性 (7) 1、鉴别反应 (7) 2、杂质检查 (7) 3、含量测定 (8) （二）线性 (8) （三）范围 (9) 1、含量测定 (9) 2、制剂含量均匀度 (9) 3、溶出度或释放度 (9) 4、杂质 (10) （四）准确度 (10) 1、含量测定 (10) 2、杂质定量试验 (10)

（五）精密度 (11) 1、重复性 (11) 2、中间精密度 (12) 3、重现性 (12) （六）检测限 (12) 1、直观法 (12) 2、信噪比法 (12) （七）定量限 (13) 1、直观法 (13) 2、信噪比法 (13) （八）耐用性 (14) （九）系统适用性试验 (14) 五、方法再验证 (15) 六、方法验证的评价 (16) 1、有关方法验证评价的一般考虑 (16) 2、方法验证的整体性和系统性 (16) 七、参考文献 (17) 八、起草说明 (18) 九、著者 (20)

质量控制分析方法验证的技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制产品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察产品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否满足检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。