先天性肾上腺皮质增生症

病程仅一天，就有如此严重水电紊乱，的确应注意CAH可能。
“经过治疗后……”，经过了“纠正水盐代谢紊乱”的治疗，还是经过了“纠正水盐代谢紊乱＋补充盐、糖皮质激素” 的治疗？
CAH可由5种酶的先天性缺陷引起。有3种是失钠潴钾（如最常见的21-羟化酶缺乏），还有2种是潴钠失钾。
需要完善的病史及检查参见下面的病例。
还应注意可引起急性失盐的其它疾病，如：先天性肥厚性幽门狭窄（根据病史可排除）、肾上腺皮质出血（窒息、难产、早产、凝血障碍或败血症等所致）、原发性肾上腺发育不全、肾上腺皮质肿瘤、华佛综合征、新生儿（尤其是早产儿）获得性暂时性肾上腺皮质功能不全、假性醛固酮减低症、单纯醛固酮合成不足等等。

以下是我们遇到的一例，已发表“临床病例讨论”。
第 例——腹泻、低钠高钾血症
病例摘要
患儿，男，生后23天，主因“吸吮无力伴腹泻20天，吐奶2天”入院。20天前（生后第三天）开奶后即出现吸吮无力，偶呛奶；大便5~6次/日，黄稀便，无脓血；皮肤出现黄染；精神稍差。在当地医院查“血糖低”，予输液后血糖恢复正常；头颅CT示“颅内出血”，未予特殊处理。18天前查总胆红素320μmol/L，予光疗、白蛋白等治疗后黄染渐退，5天前复查总胆红素130μmol/L 。吃奶及大便无好转。2天前开始呕吐，均在吃奶后发生，呕吐物为奶汁，非喷射性，渐加重，昨日每次吃奶后均呕吐，尿量稍少，不发热。未治疗。第4胎第4产，孕38周顺产，无窒息及产伤，体重3900g，小便及胎便排出无异常。其母孕期无异常。第一胎生后28天死亡，死因不详；第二胎因腹泻、发热1月于生后45天死亡；第三胎因难产，娩出后即为死胎。父母健康，非近亲结婚。
体检：T36.7 ?C R40次/分 P132次/分 Bp8/5kpa 体重3250g 精神差，营养欠佳，无特殊外貌。皮肤干，弹性稍差。肤色黑，以乳晕、会阴部为著。未触及浅表淋巴结。头颅外观无异常，前囟2.5×2.5cm2 平坦，张力不高。眼耳鼻未见异常，腭弓不高。呼吸平稳，两肺呼吸音稍粗，未闻及罗音。心前区无隆起，未触及震颤，心左界位于胸骨左缘第Ⅳ肋间乳线外0.5cm，心率132次/分，律齐，心音有力，胸骨左缘第Ⅱ~Ⅳ肋间可闻及2/6级收缩期喷射性杂音。腹软不胀，肝右肋下0.5cm，脾左肋下0.5cm，均质软边锐，未触及包块，肠鸣音稍减弱。肛门未见畸形，正常男性外生殖器，双侧睾丸已降至阴囊。脊柱四肢未见异常。神经系统未见异常。NBNA评分37分。
辅助检查：血常规WBC7.5×109/L 分叶52% 淋巴38% 单核3% 异淋7% RBC4.11×1012/L HGB142g/L PLT332×109/L ，二便常规无异常，尿pH值7.5 。血气分析: pH

7.139，HCO3ˉ10.8mmol/L，BE -15.1mmol/L。血ALT、AST、TP、ALB均无异常。超声心动图及前囟B超未见异常，心电图“窦性心律，右室高电压”，胸部及左腕关节X线片未见异常。
日期 Na+ mmol/L K+ mmol/L Clˉ mmol/L CO2-CP mmol/L GLU mmol/L UREA mmol/L
8.27 98.9 7.3 72.0 16.5 2.37 6.66
9.1 131.9 6.2 99.0 18.8 4.25 5.18
9.5 125.6 8.8 96.0 17.9 4.5 4.13
9.9 128.1 6.4 98.5 21.4 5.0 3.01
9.13 137 5.6 107.4 20.4 3.4 3.0

讨论
＊＊＊医师（＊＊＊＊＊＊）：病例特点：1.患儿，男，23天。2. 吸吮无力伴腹泻20天，吐奶2天。3. 第4胎第4产，前三胎均已死亡。4. 体检：精神差，脱水貌，乳晕、会阴部有明显的色素沉着。5.血Na+ 、Clˉ显著降低，K+显著增高，存在代谢性酸中毒。故我们考虑1.新生儿腹泻：患儿已腹泻20天，而较长时间的腹泻可造成水电解质及酸碱平衡紊乱，但患儿无明确受凉或不洁饮食史，腹泻前无肠道外感染症状，大便常规亦未见异常，尤其是用腹泻病无法解释皮肤色素沉着及血K+显著增高，故本病可除外。2. 新生儿败血症：患儿吸吮无力、腹泻、精神差， 故败血症不能完全除外。但病程已20天，一直未予抗感染治疗，患儿一般情况尚可，不发热，血WBC及分叶均不高，不支持本病。3.非感染性疾病：（1）先天性肥厚性幽门狭窄：常于生后2~3周出现呕吐，但应出现低钠、低氯、低钾和代谢性碱中毒，与患儿血生化特点不符，故目前不考虑此病，必要时可行钡餐X线检查进一步排除。（2）先天性肾上腺皮质增生症：主要考虑21-羟化酶完全缺乏型，肾上腺皮质功能减低和失盐症状可在新生儿期出现，如呕吐、体重不增、喂养困难、嗜睡、脱水、低血糖等症状，可有家族史及低钠、低氯、高钾和代谢性酸中毒表现，与患儿相符，但不能完全除外其它原因导致的先天性或获得性肾上腺皮质功能不全，如原发性肾上腺发育不全、肾上腺皮质肿瘤等，应查17-羟孕酮、ACTH刺激试验等和相应的影像学检查进一步明确。
＊＊＊医师（＊＊＊＊＊＊）：同意以上对病例特点及诊断的分析。依据主诉、家族史、乳晕会阴皮肤色素沉着、电解质紊乱等，我们主要还是考虑先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶完全缺乏，应查血浆皮质醇激素及其前体类固醇、地塞米松抑制试验、ACTH刺激试验等进一步证实。还应与以下疾病鉴别：（1）先天性肥厚性幽门狭窄、幽门痉挛、胃扭转等消化系统常见异常所引起的呕吐：依据血K+显著增高即可排除。（2）获得性肾上腺皮质功能不全或肾上腺皮质出血：患儿无窒息、难产、早产、凝血障碍和明确的败血症等，依据病史即可初步除

外，必要是可行影像学等检查进一步追查病因。（3）感染性疾病：患儿感染中毒症状不重，不足以用感染性疾病来解释严重的水电紊乱。血象也不支持感染性疾病。
＊＊医师（＊＊＊＊＊＊）：同意以上二位医师的分析。我们也首先考虑先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶完全缺乏。除上述鉴别诊断外，还应注意与以下疾病鉴别：（1）肾小管酸中毒：原发性远端肾小管酸中毒婴儿型，生后不久即可发病，血生化的特点是阴离子间隙正常、高氯血症性代谢性酸中毒、碱性尿，与该患儿不符。（2）糖代谢异常：常见的如糖原累积病Ⅱ型，重症可在新生儿期出现低血糖、酸中毒、呕吐、腹泻等症状，但患儿肝脏不大，低血糖不严重，不支持本病，必要时行糖代谢功能试验排除。（3）先天性甲状腺功能减低症：患儿出生体重3900g，生后吸吮无力、精神差、黄疸期延长、末梢循环差，应注意此病，但无法解释皮肤色素沉着及水电严重紊乱，故不考虑此病，必要时查T3、T4、TSH进一步排除。
＊＊主任医师（＊＊＊＊＊＊）：总结病例特点如下：1.患儿，男，23天，晚期新生儿。主因“吸吮无力伴腹泻20天，吐奶2天”入院。病情呈缓慢进展。2. 第4胎第4产，足月顺产。前三胎均在婴儿早期不明原因死亡。3.体检发现有重度脱水貌，乳晕、会阴部有明显的色素沉着，肝脾不大，正常男性外生殖器。4.化验检查有低钠低氯及高钾血症、代谢性酸中毒。此病人初入院时似腹泻病伴脱水，但腹泻病人血Na、Clˉ显著降低时血K+ 不应增高，与一般腹泻病人的电解质改变不符，根据病人乳晕、会阴部色素沉着等故应考虑先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶严重或完全缺乏（失盐型）。入院后查血清17-羟孕酮615nmol/L ，血清睾丸酮164.5 nmol/L，血清雌二醇517.05 pg/ml，血浆ACTH>800 pmol/L，血浆肾素活性57.3μg/L·h，均显著增高；24小时尿K+ 5.1 mmol/L，显著降低；腹部B超“右肾上腺区似可见1.7×1.1cm偏低回声团块，外形欠规整”，根据以上临床及实验室特点故本病诊断成立。其后又进行了基因分析，发现该患儿存在内含子2第656剪切突变和基因缺失，进一步证实了本例为21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺皮质增生症。而血清皮质醇983.94 ng/ml ，血浆醛固酮410.22 pg/ml，均无显著降低；24小时尿Na+ 29.0 mmol/L，并无升高，与本病不十分相符，可能是因为21-羟化酶虽严重缺乏，但并未完全缺乏，故皮质醇和醛固酮的合成障碍能被显著增高的ACTH和肾素部分代偿。先天性肾上腺皮质增生症是由先天性肾上腺皮质激素合成过程中所需酶的先天性缺陷所致的一组疾病，为常染色体隐性遗传病，临床表

现取决于酶阻断部位及严重程度。国际上将本症分为8型，其中21-羟化酶缺陷（21-OHD）约占90~95%。酶的缺陷又分典型21-羟化酶缺乏和不完全缺乏两类，前者由于皮质醇和醛固酮的合成严重障碍，故常在新生儿期即可出现肾上腺皮质功能减低和失盐症状，女婴可见假两性畸形而男婴外生殖器可正常或仅阴茎稍大，但如不及时治疗，以后会出现假性性早熟症状。所以早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。对于女婴外阴呈两性畸形者应首先考虑此病，男婴在早期出现呕吐、腹泻、脱水、体重不增者，亦应怀疑此病，尤其是有类似表现的家族史时。本例患儿入院后，积极扩容纠酸，纠正水电代谢紊乱；确诊后，予氢化可的松25mg ivgtt Qd×1周，症状、体征及血生化均稳定好转，血清17-羟孕酮浓度降至6nmol/L以下，改为氢化可的松、氟氢可的松、食盐长期口服，根据血清17-羟孕酮浓度及电解质情况调整剂量，治疗效果较好。此后对其进行追踪随访已4年多，此患儿体格及智力发育接近正常儿童。一年多以前其母再次怀孕，为了得到一个健康的孩子我院对其进行了产前诊断，最终得到了一个健康的婴儿。下面由杨大夫介绍一下。
＊＊＊副主任医师（＊＊＊＊＊＊）：该患儿血清皮质醇及血浆醛固酮均无显著降低，考虑系1.皮质醇合成障碍，其负反馈作用太强烈。2.21-羟化酶缺乏程度个体差异较大，该患儿可能并未完全缺乏，而目前测定此酶较困难，故无法进一步明确。3.新生儿正常值高于成人，而且没有明显的昼夜节律。新生儿机体也易处于应急状态，常刺激ACTH的分泌。另外，虽然血浆醛固酮无显著降低，但17-羟孕酮及孕酮增高也可导致失盐及脱水。治疗以氢化可的松为主，初期剂量为100~200mg/m2．d， 尽快抑制ACTH分泌，减轻肾上腺皮质增生，稳定后减量至25~50mg/m2．d，根据个体 情况、发育情况、血清17-羟孕酮浓度及电解质来调整剂量，使17-羟孕酮维持在理想水平。由于患儿同时存在盐皮质激素缺乏，故可加用氟氢可的松0.03~0.06 mg/d(不必按年龄调整)，一方面更容易控制病情，另一方面可适当减少氢化可的松用量，避免糖皮质激素众多副作用的发生。先天性肾上腺皮质增生症为小儿肾上腺疾病的主要疾患，其中21-羟化酶缺陷占90%以上，日本、美国等国家的筛查结果显示其发病率为1/20 000~10 000。90%以上的21-羟化酶缺陷患者是由于21-羟化酶基因（CPY21）缺陷所致，迄今已发现多种基因突变类型。早期发现、早期治疗是挽救患儿的关键。为此，20世纪80年代起，许多先进国家在开展本症新生儿筛查的同时，进行了产前诊断方面的研究。产前诊断的方法主要有胎

盘绒毛或羊水细胞的DNA分析、性别诊断、羊水17-羟孕酮及孕酮测定。本例患儿母亲由于多次怀孕均未得到一个健康的婴儿，因此再次怀孕后与我们联系进行产前诊断，我们与台北市荣民总医院合作，对这一家系进行了基因分析及产前诊断，结果发现该先证者存在缺失突变与内含子2第656剪切突变（均为中国人群中较常见的两种突变），父母各携带其一。患儿母亲于第五次妊娠孕16周时，羊水细胞DNA分析结果显示，胎儿含有来自父亲和母亲的完整片段，不带有上述两种突变，表明此次妊娠胎儿是正常的。出生后立即对新生儿进行了全面体检和有关的化验检查，结果一切正常，随访体格智力发育均正常，证实了产前的诊断。
＊＊＊＊＊＊整理

血清皮质醇 983.94 ng/ml 参考值上午8时50~280 ng/ml (140~580 nmol/L)
新生儿 10~240 ng/ml (28~662 nmol/L)
血浆醛固酮 410.22 pg/ml 参考值 卧位86.0±37.5 pg/ml (166~471 pmol/L)
7天~1岁 10~1600 pg/ml (0.03~4.4 pmol/L)

血清17-羟孕酮 615nmol/L 参考值 <2 nmol/L
>4天 <15.13 nmol/L
血清睾丸酮 164.5 nmol/L 参考值 <10 nmol/L
新生儿2.60~13.87 nmol/L
血清雌二醇 517.05 pg/ml 参考值0~11 pg/ml (0~ 37 pmol/L)
血浆ACTH >800 pmol/L 参考值上午8时23.8±11.2 pmol/L
1~7天 100~140 ng/L(22.0~30.8 pmol/L)
血浆肾素活性 57.3μg/L·h 参考值 卧位7.4±3.7μg/L·h
0~3岁 3~6μg/L·h

氢化可的松 129.5μg/L 参考值134±42μg/L

24小时尿Na+ 29.0 mmol/L 参考值130~260 mmol/L 新生儿18~60 mmol/L
K+ 5.1 mmol/L 参考值25~125 mmol/L 新生儿10~40 mmol/L
Clˉ 26.9 mmol/L 参考值110~250 mmol/L 新生儿1.7~8.5mmol/kg/日

注：1.新生儿值均出自实用新生儿学。
2.参考实用新生儿学（第二版）、实用儿科学（第六版）、小儿神经系统疾病基础与临床（吴希如）、中华儿科杂志2000（12）：766-768。