醛固酮受体拮抗剂的临床应用

醛固酮受体拮抗剂的临床应用

1. 醛固酮的合成

醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外，醛固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。

2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用

醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相结合，诱导目标基因的转录，进而产生一系列生理反应。

2.1.钠水储留。

2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。

AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII 效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos, c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成，另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。

2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。

慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，超

氧负离子通过一氧化氮（NO）降低内皮功能，促进炎症反应。醛固酮能促进巨噬细胞的氧化应激和动脉粥样硬化病变的发展。

动物实验证实醛固酮能引起冠状动脉血管周围炎症反应，诱导血管周围纤维化的发生，同时伴随炎症介质如细胞赫附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和肿瘤坏死因子（TNF）a之mRNA的表达增加，类似研究表明醛固酮诱导严重冠状动脉炎症损伤前已有环氧化酶-2、MCP-1和骨桥蛋白mRNA的表达增加，醛固酮可增加基质金属蛋白酶（MMPs）活性，MMPs（如MMPs-3，MMPs-9）可降解细胞外基质，心肌MMPs和其组织抑制剂TIMPs之间的失衡导致胶原沉积，不良基质重构和反应性间质纤维化。

2.4.导致心室肥大醛固酮作用于心肌细胞，引起钙内流增加，通过钙调蛋白最终招致心肌细胞肥大。醛固酮除作用于心肌外，还作用于非心肌细胞。醛固酮可经p38MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）和MR上调心肌细胞结缔组织生长因子（CTGF）表达，从而参与心肌的纤维化。

2.5.诱发心律失常和心力衰竭醛固酮对心脏的电生理的干预表现为使钙内流增加，钠内流增加，钠-氢交换增加，使钠-钾泵功能下降，动作电位时间延长。

3. 醛固酮受体拮抗剂的临床应用

心力衰竭防治的病理生理基础为防治原发病及消除原因，改善心脏泵血功能，调整神经-体液调节及干预心室重塑，替代严重衰竭的心脏。前面讨论了醛固酮促进心脏功能障碍和CHF恶化的作用，醛固酮受体拮抗剂能调节上述反应，改善心脏泵血功能，调整神经-体液调节及干预心室重塑。

螺内酯（Spironolactone）是一种非选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，在上世纪70年代后期开始被临床普遍用于治疗HF的水肿状态，但1999年有研究这提出Spironolactone在多项临床实验研究中可使CHF患者的病死率下降。Spironolactone治疗HF的机制包括①利尿作用；②减少胶原合成，减轻血管壁和心肌纤维化；③减少心肌梗死后胶原在非梗死区域的沉积，逆转心室重构；④外源性醛固酮降低ACEI的器官保护效应，通过炎症前效应加重心脏和肾脏损害，而Spironolactone能减轻蛋白尿，减少组织的炎症损伤；⑤抑制心脏摄取醛固酮，Spironolactone长期治疗后，HF患者主动脉根部和冠状窦部位的醛固酮水平无明显差异。依普利酮（Eplerenone）是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，其与螺内酯的结构不同之处在于Eplerenone在C-17部位的内酯基被甲酯基取代，因此，Eplerenone与MR的亲和力下降10-20倍，抗雄激素和孕激素的作用都很小。

目前，对于醛固酮受体拮抗剂临床应用的了解主要来源于RALES（Randomize Aldacton Evaluation Study, RALES）与EPHESUS（Eplerenone Post – Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study, EPHESUS）两个临床试验。RALES试验评价了醛固酮受体拮抗剂对严格的心衰患者的发病率与病死率的作用。试验结果显示长期小剂量口服螺内酯可使心衰患者的病死率下降30%，猝死降低29%，心衰恶化住院降低了35%，并显示合用

β-blocker获益更大。不良反应方面，在严密监测下与对照组相比严重高血钾的发生率增加1%，男性乳房发育在螺内酯组增加10%。EPHESUS试验评价了Eplerenone对于心肌梗死后心衰的作用。结果显示，Eplerenone使总病死率下降15%，心血管病死率下降17%，病死率下降主要源于心源性猝死的发生率下降了21%，严重高血钾的发生率增加了16%，而低血钾的发生率下降了47%。

无论RALES还是EPHESUS，都是在ACEI、ARB、β-blocker等药物治疗的基础上接受醛固酮受体拮抗剂试验。在联合药物治疗中必然会涉及更多的问题。目前这方面的研究证实螺内酯可以与β-blocker、ACEI或ARB联用治疗严重的心衰患者。心肌梗死后患有心衰的患者使用Eplerenone与ACEI或ARB、β-blocker联用效果较好。醛固酮受体拮抗剂的更好利用还有待进一步研究。

醛固酮逃逸

醛固酮逃逸 (2009-10-18 14:52:25) 随着对心血管疾病治疗方法的改进及人口老龄化，心力衰竭的发病率正逐年增加，已成为当今主要的公共卫生问题。近些年来人们对心力衰竭发病机理有了新的理解，认识到心衰发生本质是心室重塑，其心衰的恶化是神经内分泌的过度激活参与了心室重塑的过程，因而心衰的治疗模式发生了根本性变化。从以往的“改善血流动力学”模式转变为“阻断神经内分泌的过度激活和心脏重塑，提高其生活质量和延长其寿命的治疗”模式，并发现醛固酮不但可影响机体水钠潴留，而且 可作用于心血管系统，有独立于血管紧张素Ⅱ和相加于血管紧张素Ⅱ对心脏结构和功能的不利作用，醛固酮是引起心脏重塑的重要因子[1]。故近年来醛固酮受 体拮抗剂对心力衰竭的治疗作用得以重新评估。认为是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂后第三个能降低心力衰竭患者死亡率的有效药物[1，2]，并发现醛固酮受体拮抗剂还有效应用于心肌梗死、缺血性心脏病、高血压及心律失常等心血管疾病的治疗。 1 醛固酮的来源 醛固酮来源主要来自三个途径：一是来源于经典的肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)（见图1）。 从图1所示醛固酮是由肾山腺皮质球状带合成分泌，其分泌过程受RAAS以及 血K+ 和Na+浓度的影响，以RAAS影响最明显。RAAS的激活不但使外周血管阻力增加，而且还可激活肾上腺血管紧张素Ⅱ受体，它可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮[2]。第二个生成途径是血管紧张素原在组织蛋白酶、组织性纤溶酶 原激活剂等作用下(即非ACE途径)跃过血管紧张素Ⅰ形成血管紧张素Ⅱ及血管 紧张素Ⅲ，血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅲ均可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。第三个途径是除肾上腺外，心血管局部组织中有独立的醛固酮生成系统[3]。人 体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞中均有醛固酮受体表达，存在醛固酮合成酶(CYP11B2)，可合成醛固酮，它们不受全身RAAS的影响。醛固酮就是通过以上三个途径生成的。因此有人认为醛固酮具有自分泌及旁分泌的作用，

醛固酮

醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名：安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:

β受体阻滞剂如何选择

β受体阻滞剂如何选择？ 作者：北京大学人民医院孙宁玲来源：中国医学论坛报日期：2011-04-19 2006年英国国家卫生与临床评价研究所（NICE）指南公布后，β受体阻滞剂在糖尿病患者中的应用备受争议，但是我们仍清楚地看到，β受体阻滞剂仍是治疗高血压的一种重要药物。从我国高血压患者使用降压药物的状况分析中发现，β受体阻滞剂占使用量的13%，而心内科使用率可达近35%。 糖尿病与高血压密切相关，并被人们称之为“姊妹病”。那么，对于存在代谢综合征及糖尿病的高血压患者而言，是否不能使用β受体阻滞剂？如果需要使用，又如何正确选择？本文将从不同方面进行阐述。 思考 患者男，52岁，高血压3年，近1年工作紧张，晚上公务及宴请活动较多，自觉体重增加。 检查结果：●血压144/96 mmHg ●心率88次/分 ●体质指数（BMI）28.8 kg/m2

●空腹血糖6.8 mmol/L，餐后2小时血糖9.2 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c） 6.5% ●甘油三酯（TG）2.2 mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）3.2 mmol/L 此患者是否可以接受β受体阻滞剂治疗？ 分析一 从受体选择性看β受体阻滞剂应用 β受体阻滞剂 选择性β1受体阻滞剂 比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 ●对于糖尿病患者、运动员或过度吸烟者而言，临床以使用心脏选择性高的β1受体阻滞剂为宜。 分析目前认为，无论是否对β1受体具有选择性，在等效情况下，所有β受体阻滞剂的降压效应均相似。然而，非选择性β受体阻滞剂（β1、β2受体阻滞剂）阻断了可舒张血管的β2受体，使α受体的血管收缩作用缺少抗衡，在循环肾上腺素作用下，可能使舒张压升高。在吸烟或精神紧张的情况下，循环肾上腺素水平升高，上述效应更为明显。 因此，初次应用非选择性β受体阻滞剂时，我们甚至可以在一些患者中观察到幅度不大的升压效应。 非选择性β1、β2受体阻滞剂 普萘洛尔 ●存在体位性低血压的患者使用非选择性β受体阻滞剂可能有利。 分析此类患者交感神经活力较低。 ●非特异性β受体阻滞剂预防心律失常或再发心肌梗死可能优于选择性β受体阻滞剂。 分析当患者情绪紧张或发生心肌梗死时，更多肾上腺素释放入血，使血钾水平降低，从而诱发快速室性心律失常，非特异性β受体阻滞剂具有拮杭肾上腺素的作用。 β1、β2和α受体多受体阻滞剂

醛固酮缺乏症

疾病名：醛固酮缺乏症 英文名：aldosterone deficiency 缩写： 别名：hypoaldosteronism；低醛固酮血症；醛固酮减少症；醛固酮缺乏 ICD号：E34.8 分类：内分泌科 概述：醛固酮缺乏症(aldosterone deficiency)又称为低醛固酮血症(hypoaldosteronism)，是由于醛固酮(aldosterone，ALD)分泌减少或者外周作用缺陷所致的一种内分泌疾病。临床上以高血钾、低钠血症、低血容量、体位性低血压和尿盐丢失为主要表现。醛固酮缺乏可能是全肾上腺皮质功能减退症的表现之一，也可能是单纯的选择性醛固酮缺乏。前者包括Addison病、先天性肾上腺皮质增生症、慢性垂体功能减退症、感染、出血或转移瘤破坏肾上腺，手术切除肾上腺后等；后者指醛固酮选择性分泌不足，肾上腺其他激素(如糖皮质激素)正常，而或ALD的外周作用缺陷所致。流行病学：曾认为选择性醛固酮缺乏症是一种罕见病，但随着对该病的重视以及诊断技术的提高，近年来报道的病例渐趋增多。有人估计在高钾血症中约占10%，在不明原因的高钾血症中可达50%。病因：根据病因和发病机制不同，可将醛固酮缺乏症分为4类：即先天性原发性醛固酮缺乏症，获得性原发性醛固酮缺乏症，获得性继发性醛固酮缺乏症，以及假性醛固酮缺乏症。原发性与继发性是根据血浆肾素活性(PRA)与醛固酮的比值来划分的。原发性醛固酮缺乏症的比值低于正常(高肾素性低醛固酮血症)，而继发性的比值正常(低肾素性低醛固酮血症)，见表1。 C D D C D D C D D C D D

发病机制：获得性继发性醛固酮缺乏症是本症最常见的类型，主要病因有各种肾脏疾病，如慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、慢性肾小球肾炎、肾脏淀粉样变性、肾结石、肾囊肿等；系统性疾病引起的肾脏损害如糖尿病肾病、狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤、痛风肾等；其他疾病如肝硬化、镰状细胞贫血、血色病、急性呼吸窘迫综合征等；长期服用β受体阻断剂、前列腺素抑制剂(如吲哚美辛)也可引起本症。醛固酮缺乏继发于肾素水平降低是此型的病理生理特征，故称为低肾素性低醛固酮血症。 获得性原发性醛固酮缺乏症的病灶在肾上腺，多种原因毁损皮质组织，导致肾上腺皮质功能减退，故多数病人可合并有糖皮质激素的缺乏，选择性原发性获得性醛固酮缺乏症少见。自身免疫性肾上腺皮质功能不全、感染(结核常见)、脓毒血症、转移性肿瘤等可引起肾上腺组织结构破坏；肝素可直接抑制醛固酮生物合成。先天性原发性醛固酮缺乏症与遗传有关，是由于有关酶缺陷导致醛固酮合成障碍。胆固醇碳链酶缺乏使胆固醇转变为△5孕烯醇酮发生障碍，故不能生成任何一种类固醇激素。C D D C D D C D D C D D

β受体阻滞剂的应用和禁忌

β受体阻滞剂的应用和禁忌 转载请注明来自丁香园 发布日期: 2006-11-18 16:19 文章来源: 丁香园 关键词: β受体阻滞剂临床应用禁忌症不良反 应 β受体阻滞剂在心血管内科应用广泛，以下是丁香园网友对这类药物的应用、作用机理以及不良反应和禁忌症的讨论和分析。 网友[lfhy]： β受体阻滞剂分为选择性和非选择性两种，而我们常分为水溶性和脂溶性两种，脂溶性的具有预防猝死的作用，而水溶性的没有，故常选脂溶性的，如倍他乐克、心得安、卡维地洛等，主要是倍他乐克，而少用水溶性的阿替洛尔。所以说如果无禁忌症，对于冠心病者，倍他乐克是少不了的，其应用原则是：从小剂量开始，根据心率、血压逐渐加量。常见的副作用是乏力，但随着时间的推移会逐渐的减轻，再就是性功能下降；该药的注意事项事项是不能突然停药。 网友[dabao778901]： 至于作用机理、适应症、禁忌症，教科书上均有明确记载，本人仅就在冠心病中的不良反应作一介绍。 β受体阻滞剂的不良反应由以下几个方面： 1、体位性低血压； 2、支气管痉挛：为药物对β2受体组滞作用所致； 3、加重外周循环性疾病：为药物对β2受体组滞作用所致； 4、心力衰竭加重； 5、心动过缓、传导阻滞：为药物对β1受体组滞作用所致； 6、脂质代谢异常； 7、掩盖低血糖症状； 8、抑郁； 9、乏力、阳萎，大剂量长期应用可能发生。 网友[cc67834941]： 禁忌症： 1、心源性休克； 2、病窦； 3、Ⅱ，Ⅲ度房室传导阻滞； 4、不稳定的、失代偿性心力衰竭患者（肺水肿，低血压或低灌注）； 5、有症状的低血压或心动过缓。 最新英国高血压指南，取消β受体阻断剂作为一线降压药，现在引起了很大的争议，其原因在于用于分析的大规模临床实验均用的阿替洛尔并非美托洛尔，同时阿替洛尔为水溶性而美托洛尔是脂溶性的，他们的药理作用并非完全相同，故阿替洛尔并不能代表美托洛尔等其他β受体阻断剂。在指南中也有明确说明。现在使用美托洛尔进行的大规模临床实验几乎没有，

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。

静脉β受体阻滞剂使用总结

静脉β受体阻滞剂使用 总结 Coca-cola standardization office【ZZ5AB-ZZSYT-ZZ2C-ZZ682T-ZZT18】

静脉β受体阻滞剂使用最全总结 1.在快速心律失常的应用 （1）心房颤动（房颤）/心房扑动时的心室律急性期控制 可考虑优先静脉应用β受体阻滞剂的情况：①不伴心力衰竭、低血压或预激综合征的房颤患者；②急性冠脉综合征合并房颤，血流动力学稳定、无明显心力衰竭、无支气管痉挛的患者；③射血分数正常的心力衰竭合并房颤的患者；④心脏术后/非心脏手术房颤伴快速心室律者。 （2）在室上性心动过速的应用 ①静脉β受体阻滞剂可用于终止房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速（房室结前传型）； ②即使静脉β阻滞剂未能终止室上性心动过速，也可减慢心室律，此后再行刺激迷走的方法能有助于终止室上性心动过速； ③β受体阻滞剂还可用于不明确的室上性心律失常的鉴别诊断，通过减慢房室传导，有助于与房性心动过速鉴别。 （3）室上性心动过速治疗指南推荐 （4）在持续性单形性室速的应用 ①有器质性心脏病的持续性单形性室速：当基础疾病较重，应用β受体阻滞剂存在潜在低血压风险时，可考虑选用超短效的艾司洛尔进行试探性应用。 ②无器质性心脏病的持续性单形性室速：短效静脉用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类静脉钙拮抗剂终止特发性室速中等有效，且副作用小。 （5）在多形性室速的应用

①伴QT间期延长：部分获得性QT间期延长合并尖端扭转型室速（TdP）的患者，临时起搏基础上可考虑β受体阻滞剂和（或）利多卡因治疗；先天性QT间期延长伴TdP的患者，β受体阻滞剂作为首选药物。 ②QT间期正常：应积极纠正病因和诱因，有利于室性心律失常控制；静脉应用β受体阻滞剂、胺碘酮或利多卡因可终止或减少室性心动过速发作。 ③特殊类型：β受体阻滞剂是目前唯一有效并被推荐用于儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)患者心脏性猝死的一级和二级预防的药物；自发性或应激诱发室性心律失常的CPVT患者，β受体阻滞剂更适用。 （6）室性心动过速/心室颤动（室颤）风暴 （7）静脉应用β受体阻滞剂控制心律失常小结 ①静脉应用β受体阻滞剂控制房颤/心房扑动的心室律证据充分、疗效好，欧美房颤指南将其列为控制心室律的首选药物； ②终止室上性心动过速、室性心动过速的证据相对少，但欧美相关心律失常指南中均有推荐； ③预防和减少室性心动过速/室颤的反复发作（电风暴）疗效确切，欧美指南推荐应用。 2.在急性冠脉综合征的应用 （1）STEMI：STEMI时较紧急或严重的情况，如急性前壁心肌梗死伴剧烈胸痛或心率增快、血压升高，其他处理不能缓解；STEMI合并顽固性多形性室性心动过速，同时伴有交感电风暴者（Ⅰ类推荐）。 （2）NSTE-ACS：伴随快速心室律房颤且血流动力学稳定者，以有效减慢心室律；若心绞痛发作频繁，或合并心动过速、血压较高，可先采用静脉β受体阻滞剂以

醛固酮在心血管疾病的作用

醛固酮在心血管疾病的作用 在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。 醛固酮损伤内皮功能 人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。 研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。 醛固酮产生心肌损伤

动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。 在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。 醛固酮导致心室纤维化 一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关

静脉β受体阻滞剂使用最全总结

静脉β受体阻滞剂使用最全总结 1.在快速心律失常的应用 （1）心房颤动（房颤）/心房扑动时的心室律急性期控制 可考虑优先静脉应用β受体阻滞剂的情况：①不伴心力衰竭、低血压或预激综合征的房颤患者；②急性冠脉综合征合并房颤，血流动力学稳定、无明显心力衰竭、无支气管痉挛的患者； ③射血分数正常的心力衰竭合并房颤的患者；④心脏术后/非心脏手术房颤伴快速心室律者。（2）在室上性心动过速的应用 ①静脉β受体阻滞剂可用于终止房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速（房室结前传型）； ②即使静脉β阻滞剂未能终止室上性心动过速，也可减慢心室律，此后再行刺激迷走的方法能有助于终止室上性心动过速； ③β受体阻滞剂还可用于不明确的室上性心律失常的鉴别诊断，通过减慢房室传导，有助于与房性心动过速鉴别。 （3）室上性心动过速治疗指南推荐 （4）在持续性单形性室速的应用

①有器质性心脏病的持续性单形性室速：当基础疾病较重，应用β受体阻滞剂存在潜在低血压风险时，可考虑选用超短效的艾司洛尔进行试探性应用。 ②无器质性心脏病的持续性单形性室速：短效静脉用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类静脉钙拮抗剂终止特发性室速中等有效，且副作用小。 （5）在多形性室速的应用 ①伴QT间期延长：部分获得性QT间期延长合并尖端扭转型室速（TdP）的患者，临时起搏基础上可考虑β受体阻滞剂和（或）利多卡因治疗；先天性QT间期延长伴TdP的患者，β受体阻滞剂作为首选药物。 ②QT间期正常：应积极纠正病因和诱因，有利于室性心律失常控制；静脉应用β受体阻滞剂、胺碘酮或利多卡因可终止或减少室性心动过速发作。 ③特殊类型：β受体阻滞剂是目前唯一有效并被推荐用于儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)患者心脏性猝死的一级和二级预防的药物；自发性或应激诱发室性心律失常的CPVT患者，β受体阻滞剂更适用。 （6）室性心动过速/心室颤动（室颤）风暴 （7）静脉应用β受体阻滞剂控制心律失常小结

β受体阻滞剂：分类及常见药物特点总结

β受体阻滞剂：分类及常见药物特点总结 β受体阻滞剂在高血压、冠心病、心衰、心律失常及心肌病等治疗过程中发挥着极其重要的作用，并且疗效得到肯定。根据作用靶点，将β受体阻滞剂分为不同的种类，临床医生根据患者的情况选择适合的药物，在降低副作用的同时最大程度地发挥药物的疗效。 一、β受体阻滞剂的分类 1. 根据受体选择性 根据受体选择性的不同，将β受体阻滞剂分为三类，包括非选择性β受体阻滞剂、选择性β1受体阻滞剂、有周围血管舒张功能的β受体阻滞剂。 非选择性β受体阻滞剂 该类药物竞争性阻断β1和β2肾上腺素受体，可致糖脂代谢和肺功能的不良影响；阻断血管β2受体，相对兴奋α受体，增加周围血管阻力。其代表药物为普萘洛尔，该类药物在临床已较少应用。 选择性β1受体阻滞剂 该类药物可以特异性阻断β1受体，对β2受体的影响相对较小，代表药物为比索洛尔和美托洛尔。 有周围血管舒张功能的β受体阻滞剂 阻断α1受体、舒张周围血管，如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔；或通过激动β3受体，增强NO的释放，舒张周围血管，如奈必洛尔。 2. 根据药代动力学特征 脂溶性β受体阻滞剂 如美托洛尔，组织穿透力强，半衰期短，较易进入中枢神经系统，也可能是导致中枢不良反应的原因之一。 水溶性β受体阻滞剂 如阿替洛尔，组织穿透力较弱，很少通过血脑屏障。 水脂双溶性β受体阻滞剂 如比索洛尔，既有水溶性β受体阻滞剂首关效应低、半衰期长的优势，又有脂溶性β受体阻滞剂口服吸收率高的优势。该药可中度透过血脑屏障，既可阻断部分β1受体，又可减少中枢神经系统的不良反应。 3. 根据是否具有内在拟交感活性（ISA） 某些β受体阻滞剂除阻断受体外，还可激动部分β受体，将其称之为内在拟交感活性（ISA），如阿替洛尔、吲哚洛尔等。但这种拟交感活性较弱，一般容易被其阻断作用所掩盖。 表1. β受体阻滞剂的分类

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌

β受体阻滞剂：分类及常见药物特点总结

β受体阻滞剂:分类及常见药物特点总结 β受体阻滞剂在高血压、冠心病、心衰、心律失常及心肌病等治疗过程中发挥着极其重要得作用,并且疗效得到肯定。根据作用靶点,将β受体阻滞剂分为不同得种类,临床医生根据患者得情况选择适合得药物,在降低副作用得同时最大程度地发挥药物得疗效。 一、β受体阻滞剂得分类 1、根据受体选择性 根据受体选择性得不同,将β受体阻滞剂分为三类,包括非选择性β受体阻滞剂、选择性β1受体阻滞剂、有周围血管舒张功能得β受体阻滞剂。 非选择性β受体阻滞剂 该类药物竞争性阻断β1与β2肾上腺素受体,可致糖脂代谢与肺功能得不良影响;阻断血管β2受体,相对兴奋α受体,增加周围血管阻力。其代表药物为普萘洛尔,该类药物在临床已较少应用。 选择性β1受体阻滞剂 该类药物可以特异性阻断β1受体,对β2受体得影响相对较小,代表药物为比索洛尔与美托洛尔。 有周围血管舒张功能得β受体阻滞剂 阻断α1受体、舒张周围血管,如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔;或通过激动β3受体,增强NO得释放,舒张周围血管,如奈必洛尔。 2、根据药代动力学特征 脂溶性β受体阻滞剂 如美托洛尔,组织穿透力强,半衰期短,较易进入中枢神经系统,也可能就是导致中枢不良反应得原因之一。 水溶性β受体阻滞剂 如阿替洛尔,组织穿透力较弱,很少通过血脑屏障。 水脂双溶性β受体阻滞剂 如比索洛尔,既有水溶性β受体阻滞剂首关效应低、半衰期长得优势,又有脂溶性β受体阻滞剂口服吸收率高得优势。该药可中度透过血脑屏障,既可阻断部分β1受体,又可减少中枢神经系统得不良反应。 3、根据就是否具有内在拟交感活性(ISA) 某些β受体阻滞剂除阻断受体外,还可激动部分β受体,将其称之为内在拟交感活性(ISA),如阿替洛尔、吲哚洛尔等。但这种拟交感活性较弱,一般容易被其阻断作用所掩盖。 表1、β受体阻滞剂得分类

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究，其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年，人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究，并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下： 一、ALD的合成、代谢和生理功能 ALD是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAS系统，另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后，通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合，调节特异性mRNA 转录，最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein，AIP)：包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。 二、ALD在慢性心衰的病理生理机制 充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活，ALD合成分泌增加，且与心衰严重程度成正比，短期内可以增加心排量，起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化，加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。因此，ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。 三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石，短期使用A CEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现，长期应用 ACEI 后，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释，研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，将在心衰治疗中具有重要意义。

醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰疗效及安全性的Meta分析

第３６卷第４期 ２０１５年７月 武汉大学学报（医学版） Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．４ Ｊｕｌ，２０１５ 课题来源：国家自然科学基金资助项目（编号：８１２７０３０４；８１４２０１０８００４） 作者简介：何倩雯，女，１９８９－，医学博士生，主要从事心衰的研究 通讯作者：王扬淦，男，１９６３－，医学博士，教授，博士生导师，主要从事心衰及心律失常的研究 ＤＯＩ：１０．１４１８８／ｊ．１６７１－８８５２．２０１５．０４．０４１文章编号　１６７１－８８５２（２０１５）０４－０６６８－０５醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰 疗效及安全性的Ｍｅｔａ分析 何倩雯１　文印宪２　冯　英１　周　游１　王扬淦１ 武汉大学中南医院１心血管内科，２骨科　湖北　武汉　４３００７１ 摘要　目的：对醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的疗效及安全性进行Ｍｅｔａ分析。方法：计算机检索ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭｂａｓｅ、Ｔｈｅ　Ｃｏｃｈｒａｎｅ　Ｌｉｂｒａｒｙ、ＣＮＫＩ、ＷａｎＦａｎｇ　Ｄａｔａ、ＶＩＰ、ＣＢＭ数据库，查找醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的随机对照试验。由两位研究者独立筛选文献、提取资料、评价方法学质量后，采用ＲｅｖＭａｎ　５．２软件进行Ｍｅｔａ分析。结果：共纳入１０个研究，共计４　３７６例患者。Ｍｅｔａ分析结果显示，醛固酮受体拮抗剂能显著改善舒张性心衰患者的临床疗效［ＲＲ＝１．４１，９５％ＣＩ（１．１６，１．７１），Ｐ＝０．０００　５］、运动耐量［６ｍｉｎ步行距离：ＭＤ＝６９．８６，９５％ＣＩ（３．４２，１３６．３１），Ｐ＝０．０４］和左室舒张功能［Ｅ／Ｅ’值：ＭＤ＝－２．２２，９５％ＣＩ（－３．５７，－０．８６），Ｐ＝０．００１］，降低血浆ＢＮＰ水平［ＭＤ＝－８２．４７，９５％ＣＩ（－９１．９２，－７３．０２），Ｐ＜０．０００　０１］和Ⅲ型胶原蛋白氨基端多肽水平［ＭＤ＝－０．８７，９５％ＣＩ（－１．４６，－０．２７），Ｐ＝０．００４］。结论：当前证据显示，醛固酮受体拮抗剂能使舒张性心衰患者明显受益。 关键词　舒张性心衰；射血分数保留的心衰；醛固酮受体拮抗剂；Ｍｅｔａ分析 中图分类号　Ｒ５４１．６　文献标识码　Ａ　 Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　Ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　Ｈｅａｒｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ　Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ ＨＥ　Ｑｉａｎｗｅｎ１，ＷＥＮ　Ｙｉｎｘｉａｎ２，ＦＥＮＧ　Ｙｉｎｇ１，ＺＨＯＵ　Ｙｏｕ１，ＷＡＮＧ　Ｙａｎｇｇａｎ１１　Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２　Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｚｈｏｎｇｎａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００７１，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏ－ｎｉｓｔｓ（ＡＲＡｓ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ（ＤＨＦ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＰｕｂＭｅｄ，ＥＭｂａｓｅ，ｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅ　Ｌｉｂｒａｒｙ，ＣＮＫＩ，ＷａｎＦａｎｇ　Ｄａｔａ，ＶＩＰ，ａｎｄ　ＣＢＭ　ｗｅｒｅ　ｓｅａｒｃｈｅｄ　ｆｏｒ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎ－ｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌｓ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＡＲＡｓ　ｉｎ　ＤＨＦ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｗｏ　ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｓｃｒｅｅｎｅｄ　ｔｈｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，ｅｘｔｒａｃｔｅｄ　ｄａｔａ，ａｎｄ　ａｓｓｅｓｓｅｄ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｓｔｕｄ－ｉｅｓ．Ｔｈｅ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ　ｗａｓ　ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ＲｅｖＭａｎ　５．２ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｅｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｉｎｖｏｌ－ｖｉｎｇ　４　３７６ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＡＲＡｓ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｅｓｕｌｔｅｄ　ｉｎ　ａ　ｓｉｇｎｉｆｉ－ｃａｎｔ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＲＲ＝１．４１，９５％ＣＩ［１．１６，１．７１］，Ｐ＝０．０００　５），ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ｃａｐａｃｉｔｙ（ＭＤｏｆ　６－ｍｉｎｕｔｅ　ｗａｌｋ　ｄｉｓｔａｎｃｅ＝６９．８６，９５％ＣＩ［３．４２，１３６．３１］，Ｐ＝０．０４）ａｎｄ　ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＭＤｏｆ　Ｅ／Ｅ’ｒａｔｉｏ＝－２．２２，９５％ＣＩ［－３．５７，－０．８６］，Ｐ＝０．００１）ｉｎ　ＤＨＦ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎ　ａｄｄｉ－ｔｉｏｎ，ＡＲＡｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｔｈｅ　ｓｅｒｕｍ　ＢＮＰ　ｌｅｖｅｌ（ＭＤ＝－８２．４７，９５％ＣＩ［－９１．９２，－７３．０２］，Ｐ＜

甲亢的β受体阻滞剂选择

甲亢的β受体阻滞剂选择 2013-04-12 今日问答：一甲亢患者，原先用甲巯咪唑片和普萘洛尔治疗。一天早上，上级医生查房后要求用美托洛尔替换普萘洛尔。请问这个替换合理吗？A.合理 B.合理C.不好说 要回答这个问题，我们首先要了解甲亢患者为什么要使用β受体阻滞剂？ 大部分人比较了解的是β受体阻滞剂可以阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用，从而减轻心悸气短、心动过速、脉压差增大等症状。 事实上除此之外，β受体阻滞剂还可以阻断外周组织T4向T3的转化（T3的作用大约是T4的近10倍），与抗甲亢药物合用可较快控制甲亢的临床症状。（出处：第七版内科学教材） 不过，在β受体阻滞剂中仅普萘洛尔（心得安）具有抑制甲状腺素T4向T3转化的功能。所以在甲亢治疗的初期，一般都会选用普萘洛尔，以便尽快控制甲亢症状。 甲亢控制以后，β受体阻滞剂阻断T4向T3的转化的作用就变的不那么重要。这时候可以考虑选用选择性的β-1受体拮抗剂如美托洛尔和阿替洛尔，因为心脏上主要是β1受体。 但是未必一定要替换，普萘洛尔安全有效，而且相对便宜很多很多。有两种情况，替换的理由比较充足： 伴有哮喘和慢性阻塞性肺和患者应当使用选择性β-1受体拮抗剂 服药依从性不好的患者，应当使用作用时间长的药物，如美托洛尔等 另外，甲亢症状控制以后，是不是可以首先考虑看看能不能停用β受体阻滞剂，很多时候是可以停药的。 问答中病例给的信息非常有限，所以合理、不合理、不好说都算正确。 今日配图是Graves病发病机制示意图。今日状态不好，写写改改，写写改改，倒腾了2个小时就写了这么点内容，大家凑合着看吧。 明天又是周末： 燕草如碧丝，秦桑低绿枝

醛固酮受体拮抗剂的临床应用

醛固酮受体拮抗剂的临床应用 1. 醛固酮的合成 醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外，醛固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。 2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用 醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相结合，诱导目标基因的转录，进而产生一系列生理反应。 2.1.钠水储留。 2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。 AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII 效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos, c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成，另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。 2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。 慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，超

β受体阻滞剂在心血管疾病中的临床应用

β受体阻滞剂在心血管疾病中的临床应用南京医科大学第一附属医院黄峻 1964年,第1种β受体阻滞剂——普萘洛尔投入市场,在此后40多年间,该类药物种类不断增加。β受体阻滞剂曾被教科书列为心力衰竭(心衰)的禁忌用药,随着基础研究的积极探索和临床研究的不断深入,目前,β受体阻滞剂已被广泛应用于临床心血管疾病领域,并取得了良好的防治效果,其主要发明者也因此荣获诺贝尔生理学或医学奖。 心力衰竭 廿载磨砺终获正名 β受体阻滞剂应用的最初20多年间,医学界认为此类药物可显著抑制心肌收缩力,诱发心功能不全和心衰,或加重病情,因此,β受体阻滞剂被禁用于心衰治疗。 上世纪80年代,医学界对β受体阻滞剂的认知开始转变,逐渐认识到交感神经系统过度兴奋是心衰发展的重要病理生理机制,在心衰状态下,心肌β受体持续亢奋,犹如“疲马加鞭”,终将功能衰竭。β受体阻滞剂可给予β受体“休养生息”的机会,发挥其“生物学治疗效应”,有效阻断交感神经系统作用,并遏制由此产生的一系列神经内分泌激素和因子激活导致的不良影响。 迄今有关β受体阻滞剂治疗慢性心衰的临床研究逾20项,结果一致证实,β受体阻滞剂可改善心衰预后。目前,国内外专家推荐应用美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛,已有充分循证医学证据表明上述药物对慢性心衰患者有益。 高血压 历经锤炼弥足珍贵 β受体阻滞剂的临床应用一开始就与高血压“结缘”。在上世纪60~80年代,β受体阻滞剂为高血压防治的“主角”。此后,随着新型降压药物的陆续问世,β受体阻滞剂应用量有所减少和限制。这种现象可能源自于以下对β受体阻滞剂的误解。 误解1:β受体阻滞剂降压效果不及新型降压药物 一项荟萃分析证实,各种标准剂量降压药物的治疗效果并无显著差异,β受体阻滞剂的降压幅度大致与钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)相当。 误解2:β受体阻滞剂对高血压预后的改善作用不及新型降压药物 STOP-2和CAPPP研究(2项高血压研究)证实,在同等程度降压情况下,应用β受体阻滞剂者的心血管病死亡率和主要心血管病事件发生率与接受ACEI或CCB治疗者无显著差异。 晚近,瑞典学者林和睦(Lindholm)的一项荟萃分析质疑甚至否定了β受体阻滞剂的降压效果,其研究结论甚至影响了2006年英国高血压指南,使其将β受体阻滞剂排除在一线降压药物之外。该研究在降压

三十、肾素-血管紧张素-醛固酮系统

当肾血流量不足或血 Na + 降低时，可刺激肾脏入球小动脉壁中的近球细胞(JGC) 合成和分泌一种酸性蛋白称为肾素（ renin ），释放肾素进入血液。肾素是一种蛋白水解酶，能使血浆中血管紧张素原（ angiotensinogen ，为肝脏产生的一种α球蛋白， 14 肽）在 10 、 11 位两个氨基酸之间结合键断开，形成活性不强的血管紧张素 I(angiotensin I ， AngI ， 10 肽 ) ， Ang I 在肺和血浆的血管紧张素转换酶作用下，再脱去 9 、 10 位两个氨基酸，形成活性很强的血管紧张素 II （ angiotensin II ， Ang II ， 8 肽）。 Ang II 又在氨基肽酶 A 的作用下，脱去 1 位天门冬氨酸，形成 [ 去天门冬 1 ]Ang II ，即血管紧张素 III （ angiotensin III ， Ang III ， 7 肽）。 Ang III 也可由 Ang I 先经氨基肽酶作用去掉 1 位天门冬氨酸，形成 [ 去天门冬 1 ]Ang I ，后再经转换酶作用去掉羧基末端 9 、 10 位两个氨基酸形成 Ang III 。 Ang II 和 Ang III 均可在羧肽酶（又叫血管紧张素酶 C 或脯氨酸羧肽酶）作用下，去掉苯丙氨酸而失活， Ang III 失活速度为 Ang II 失活速度的三倍。 Ang 原与 Ang I 均可在紧张肽（ Tonin ）作用下，直接形成 Ang II ，近年来又有报道，由 Ang III 在氨基肽酶 N 作用下生成血管紧张素 IV （ angiotensin IV ，Ang IV ），由 Ang I 直接生成血管紧张素 1 － 7[Ang-(1-7)] ，这些均为肾素－血管紧张素系统的新成员（图 4-20 ）。 图 4-20 血管紧张素的生成 紧张肽（ Tonin ）与转换酶的区别，前者对 Ang 原（ 14 肽）和 Ang I (10 肽 ) 均可在 8 － 9 位切断形成 Ang II ，后者只能将 AngI 的 8 － 9 位切断形成Ang II ，对 Ang 原无作用。 血管紧张素 II （ Ang II ）是一种活性很高的升压物质，使阻力血管和容量血管收缩，导致血压升高。 Ang II 通过血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞、心、脑、肾等器官的细胞上血管紧张素受体产生生理作用。主要表现为： （ 1 ）直接作用血管平滑肌，使全身微动脉收缩，阻力增加，血压升高；使静脉收缩，增加回心血量，因而是最强的缩血管物质之一；