计算机辅助药物设计(完整版)

计算机辅助药物设计完整版

第1章概论

一、药物发现一般过程

新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

二、合理药物设计

1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。

2、方法分类

（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。

（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。

三、计算化学

计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。

计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。

常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。

方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源

四、计算化学中的基本概念

1、坐标系统

分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。

2、原子类型：用来标记原子属性。

3、势能面

体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。

4、面积

Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。

分子面积：试探分子（常为半径1.4?的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。

可接近面积：试探球在分子van der Waals表面滚动时试探球原点处所产生的面积。

5、单位：键长多用?（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制

目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。

第2章分子力学

分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。

一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：

单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）

几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小

分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。

一、理论简介

分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。

分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。

分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。

二、分子力场

分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。

如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用（键伸缩，角弯曲，扭转能，面外弯曲等）和分子间相互作用（静电、氢键、vdW）构成。

三、能量最小化

按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（即单纯型法：以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象）和导数法。一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森法。

SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，适合优化最初段，

尤其是减少大量的非键相互作用非常有用，适用于大分子。共轭梯度法：不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系。

四、常用的分子力场

以适合生物大分子的Amber和适合小分子的MM2为代表。

MM3：MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于小非极性分子的结构和热动力学模拟。

AMBER力场：广泛用于蛋白质和核酸，不适合用于小分子。

OPLS力场：用于蛋白质和核酸，特别适用在液相系统中模拟物理性质。

CHARMM力场：适用于生物大分子，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互作用。

BIO+力场：CHARMM力场的补充，采用CHARMM立场的参数，结果与CHARMM一样。

MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，且精确一致。

Universal力场：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，有过渡元素时的最佳选择。

COMPASS力场

五、分子动力学

以牛顿力学为基础，把每个原子看做符合牛顿运动定律的粒子，在一定时间内，连续几分牛顿运动方程计算原子的位置和速度得出原子的运动轨道。分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。分子动力学模拟经过三个阶段：加热、模拟（包括平衡期和资料收集期）、冷却。

构建分子的时候是0K（原子运动速度为0），缓慢加热（使系统在每个步长里都接近平衡，在较短时间达到模拟温度下的平衡）到模拟温度。对室温下的模拟，梯度应小于3，是为了避免人为的在高能区产生的局部力使分子在张力较大的地方发生断裂或扭曲。在模拟期的平衡很重要，可以避免加热过程中引入人为因素。分子体系冷却可降低在较高温度时分子的张力，冷却过程也叫模拟退火，使分子从高能构象越过一定的能垒转向稳定的低能构象。

分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周期边界条件模拟，水的介电常数80.4。采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。去顶八面体常用于球形分子。

分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。

分子动力学的作用：

（1）分子动力学主要用于能量最小化，和分子力学的区别：分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。

（2）通过分子动力学模拟，可再现分子的各种构象形式，用于推测药物与受体相作用的构象。

（3）分子力学适合处理分子内张力（键，角，二面角）或vdw力等分子处于非极性溶剂中，当考虑到极性溶剂（如体内）或溶剂效应时，使用分子动力学方法，Monte carlo方法，Langevin动力学或模拟退火法。

六、Monte Carlo方法

利用随机取样处理问题的方法称为Monte Carlo方法，它是一种通过的采取随机数和概率统计进行猜测来研究问题。分子动力学不能越过的能垒，Monte Carlo构象搜寻可以是跳跃式的，其优点是取样的构象恰当，对低能构象取样几率大。

七、Langevin

Langevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其他分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生的摩擦力的值进行模拟。Langevin动力学模拟只是对分子施加一个力模拟碰撞后的能量损失，所以不需要指明溶剂分子，多用于长链分子和聚合物。特别适用于研究溶剂中的大分

子。

八、构象分析

描述分子结构的三个层次：分子构造，分子构型，分子构象。构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象，并对这些构象进行能量最小化，比较这些构象并找出其中能量最低的构象。根据产生构象的方法不同，可分为（1）系统搜寻法（系统地搜寻分子的争购构象空间，寻找势能面上的极小点。最基本的搜索方法是格点搜索，即在分子构象空间中以柔性键的旋转角度小间隔为变量逐渐搜索。只适合处理小分子体系，也不适用于环状结构。）和（2）非系统搜寻两类。

九、随机搜寻法

（1）模拟退火方法

是分子动力学，Monte Carlo和Langevin动力学在模拟时采取温度缓慢降低的方法。它首先使体系升温，使分子体系有足够的能量，克服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟，此时较高能垒已无法越过，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到能量最小的优势构象。

Monte Carlo退火方法采用Monte Carlo方法的Metropolis采样算法。在某温度下，体系有起始构象，构象发生微小的随机变化产生新的构象，相应的能量发生变化。如果能量差不大于零则接受构象变化，新构象成为下一步的初始构象。如果能量大于零，选择一个随机数将其与原相比较，若能量小于零则接受，新的构象成为下一次随机变化的起始点；否则拒绝变化，老的构象仍是下一次随机变化的起始点（过程中产生Boltzmann分布）。（与Monte Carlo的区别在于Monte Carlo模拟退火方法中温度也是体系的变量。

模拟退火方法可有效地寻找分子的优势构象，因为其取舍构象时不仅接受能量下降的变化，也接收部分部分能量上升的变化，并且该法不依赖于初始构象。

（2）高温淬火动力学

是高温分子动力学与能量最低化相结合来判断一系列构象的分布，往往还需要结合模拟退火。（3）遗传算法（主要用于全局优化）

算法步骤：①随机产生初始群体，群体中个体以二进制序列标记②计算适应值（个体优劣的度量和下一代存活概率）③通过复制算子、杂交算子和变异算子产生新一代更具适应的群体。

对于构象搜寻，染色体二进制序列的值表示分子可旋转的扭角。适应值为能量的函数。

（4）距离几何法

该方法核心仍为随机技术。特别适用于导出大量信息无法手工解析的蛋白质与核酸的结构。

第3章量子力学

一、量子化学理论简介

应用量子力学原理处理化学问题，形成分子轨道理论、价键理论与配位场理论。

分子轨道理论（又称Hartee-Fock理论）在物理模型上有三个基本近似：①非相对近似是电子在原子核附近运动而不被的原子核俘获，必须保持很高运动度。近似认为电子质量等于电子静止的质量，即电子质量恒为1个单位。②Born-Oppenheimer近似是在计算分子总能量（电子总能量与核排斥能值和）时，把电子的运动和核的运动分开处理，忽略贡献很小的电子态之间偶合项，即非绝热项，故又称绝热近似。③单电子近似则认为电子波函数为n个电子所占据的轨道（单电子函数）的乘积。自洽场：每一个电子的运动状态不仅受核力的作用，而且还要受其他n-1个电子所产生的势场的作用，这样在描述与电子势场时，必须考虑受作用的那一个电子状态和它本身作为其他电子运动时对势场的贡献要一致起来，即自洽起来。这样的势场，成为自洽场。

1、Hartree-Fock方法固有近似性，它忽略了局部的电子-电子效应，即忽略了电子相关。因此常采取组态相互作用弥补这一缺点。组态指电子在其可能达到的各轨道上的排布方式的描述。通过用不同组态的波函数进行混合来表示分子的波函数称为组态相互作用。利用组态相互作用给出基态

与激发态的能量可以预测电子的吸收频率、紫外可见光谱，用RHF的组态相互作用而不是用UHF 研究键的断裂。

2、另一个考虑电子相关能的方法是MΦller-Plesset微扰法（MP）（MP2最常用）。

3、密度泛函（DFT）方法计算电子相关能。传统的ab initio HF SCF方法难以考虑电子相关作用，而MP等方法难以处理即使是稍稍较大的体系。与波函数方法相比。DFT使得量子力学方法可以直接用于大分子的计算，比如生物大分子。

二、从头计算法

从头计算法（ab initio）是解全电子体系的非相对论的量子力学方程，全部严格计算分子积分，不做任何近似处理。体系的Hamilton算符显全部电子（包括内层电子）的贡献。求解Hartree-Fock 方程是一个试探和迭代的过程，全部计算达到进一步迭代时轨道能量（或总能量）不再变化（超过某阈值）为止，于是就称这些轨道与它们所产生的位能场自洽，并将全部过程称为自洽场（SCF）方法。Roothaan把分子轨道（MO）表示为原子轨道（AO）的基函数线性组合（LCAO-MO），即用LCAO逼近Hartree-Fock轨道，导出一组代数函数，即Hartree-Fock-Roothaan方程或Roothaan方程。

原子轨道的集合称为基组（basis set）。极小基组是Slater型轨道（Slater type orbitals,STO），每个占据轨道只用一个指数相表示，形式为STO-nG，n表示每个原子轨道的Gaussian函数个数，适当表示Slater轨道至少需要有3个Gaussian函数。用具有不同指数来表示每个占据轨道，用两个指数时的基组称为双ξ基组（由一个收缩指数和一个发散指数线性组合给出计算结果）。若对内层电子采用一个指数，而对价电子采用两个指数，即为双ξ混合基组（一般表示为3-21G，3代表有3个Gauss 函数描述内层轨道，价电子也有3个gauss函数，2个收缩函数，1个发散函数）。在双ξ基组再加上极化函数，用*号表示增加一组d型函数描述2p轨道分子中的极化情况，用**表示表示除增加d型函数外，又增加p型函数表示1s轨道在分子中的计划情况，称为双ξ扩展基组。

从头计算法只是说明它是全电子的、非经验的计算方法。量子化学从头计算方法可以获得相当高的精度，甚至达到所谓的化学精度。

三、简化的从头计算方法

1、价电子从头计算方法（VE-AB INITIO）

2、浮动球高斯轨道方法（FSGO）

3、分子碎片法（MF）通常用于研究有机大分子。

4、模拟从头计算分子轨道方法（SAMO）

5、基于固体物理的Slater-Xα方法

四、半经验方法

定义：引入可调参数，体系Hamilton算符只显价电子的贡献。一种基于Hartree-Fock-Roothaan 方程，借用经验或半经验参数代替分子积分。可分为处理π价电子和处理全部价电子两大类。每一类中又分为单电子法和双电子法两种。前者忽略了电子间的相互作用，后者则考察了电子间的排斥能。

（1）π价电子处理（Huckel近似）：只考察π价电子，对于共轭分子是十分成功的。其单电子法为简单分子轨道法（HMO），双电子法为PPP法。

（2）全价电子处理：对于非平面型分子，已不能将π电子单独分离出来，必须将σ电子包括在内的所有价电子都考察进去。

①单电子法：包括推广的HMO法（EHMO）。EHMO从是否要求电荷自恰与自洽的严格程度又分为简单EHMO，电荷迭代EHMO（IT-EMHO）和电荷迭代与组态相关EHMO（C-EHMO，即MWH 法）。EHMO不能预测键长，计算电荷密度较高，一定条件下计算键角比较准确。由于EHMO方法计算量小，又能在研究同系物和分子内部电荷分布、键性质、分子轨道能级及其对称性，较多应用于大分子和含重元素的化合物或原子簇。

②双电子法：包括各种忽略微分重叠方法（NDO）及修正的NDO方法。NDO根据双电子积分

时忽略程度又分为全忽略微分重叠方法（CNDO），间略忽略微分重叠方法（INDO）和忽略双原子微分重叠方法（NDDO）。

半经验方法中常用的计算方法

CNDO、INDO：CNDO是最简单的自洽方法，用于计算敞开和封闭体系基态的电子性质，是计算药物电荷分布的首选方法（注：但并非精度最高的方法）。MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，计算分子基态性质较为成功，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物。

ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化，ZINDO/S 可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。

基于忽略双原子重叠方法有MNDO和AMI法，MNDO方法对NDDO方法所做的的修正主要是采用电荷多极矩作用表示双中心电子积分，其次是引入带参数的函数来表示几个重要积分，最后，它用光谱数据对单中心双电子积分参数化时部份地考虑了相关能。

AM1是对MNDO方法的改进，也是最精确的方法之一，用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属，计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDO。PM3与AM1方法一样，只是参数和不一样，其对非键相互作用计算优于AM1，主要用于有机分子和主族元素。

五、药物设计中量子力学活性指标

无论是药物分子还是生物大分子，都是具有一定结构的化学物质，它们的化学性质都是有其外周电子的基本结构特性所决定的。

1、轨道能量以前沿轨道能量最为重要，它们是HOMO（最高占有轨道能）和LUMO（最低空轨到能）。HOMO能可作为分子给电子能力的量度，而LUMO能则可作为分子接收电子能力的量度。

E HOMO与分子的电离势相关，作为分子给电子能力的量度，其值越小，该轨道中的电子越稳定，分子给电子能力越小，E LUMO与分子的电子亲和能直接相关，其值越小，电子进入该轨道后体系能量降低越多，该分子接收电子的能力越强。E HOMO与E LUMO之差是非常重要的稳定性指标，其差越大稳定性越好，在化学反应中的活性越差，该值近似等于分子的最低激发能，所以有时也将其作为化学反应的最低活化能（但这种想法忽略了分子在激发态时的重组，常出现错误）。

2、电荷密度的大小可以反映各原子发生反应的倾向性，电子密度越大的位置与亲电试剂的反应性越大，而电子密度越小的位置则于亲和试剂的反应性越大。

3、键级（bond order，P rs）即键的数目，表示两个相邻原子间成键的强度。

4、离域能亦称共轭能，是指通过电子的共轭作用发生超共轭而使体系趋于稳定，活化能降低的能量。离域能越大，反应则越易于进行。超离域度（S r’）是以轨道能级系数的倒数加权的电子密度，是离域能的度量参数。

5、原子自极化率（πr）其值越大则表明他在攻击物质面前越容易调节自己的电荷，因而活性也较大，常成为反应活性点。

6、前沿电子密度f r也称福井函数，前沿轨道的电子密度f r是比较分子内部不同位置的化学反应活性的量度。注：前沿轨道电荷只能用来描述同一分子内不同原子的活性。

7、静电势指一个单位正电荷从无限远处带到某一点所要做的功，比单个原子的静电荷密度更反映实际。

六、QM/MM量子力学与分子力学相结合

在研究受体与药物相互作用时，有时要涉及到化学键的生成和断裂，近年来发展了量子力学与经验力学相结合的方法——QM/MM模型。方法中最重要的一步是根据研究的目的划分体系，通常将体系化分为如下几个区域：量子力学区域，分子力学区域和边界区域。

第4章二维定量构效关系

定量构效关系是研究一组化合物的活性或毒性或药代性质与其结构之间、物理化学性质之间之间或者拓扑结构之间的相关关系，用数理统计和数理模型加以表征的研究方法。其意义为：在受体

结构未知的情况下，揭示化合物的结构与活性的依赖关系，建立表征这种关系的数学模型，以预测新化合物的活性，演绎受体与药物结合并呈活性时的立体环境及物理化学要求。

QSAR数据主要由两部分组成：

活性数据又可称为应变量，在QSAR中，应变量活性参数通常以产生标准生物效应时药物的物质的量剂量或物质的量浓度的负对数（log1/C）表示。

化学描述变量（即为自变量）包括：

（1）理化参数描述符

①疏水性参数LogP，脂水分配系数。通过摇瓶法和HPLC法测定。

②电性参数Hammett σ常数：表示芳香取代基的诱导和共轭效应之和；τ值：取代基诱导效应之和；偶极矩(μ)；解离常数pKa；红外、紫外、NMR、MS等光谱数据。

③立体参数Taft立体参数：Es=lg?(kx/kH)A Es越小，表示体积越大，水解速度越慢。摩尔折射：MR=n2?1n2+2?MW/d(cm3/mol)，数值越大代表体积越大；Van der Waals体积；STERIMOL多维立体参数。

（2）分子片段描述符描述符将分子中某一特征片断，如原子片断、环片断以及亚结构片断作为描述符代码，是一种拓扑学范畴的描述符。

（3）分子连接性指数反映了分子中各原子排列状况、分支大小且与多种理化常数及生物活性相关。可用质谱的质荷比作为描述符。（4）其他参数

QSAR的分析方法：线性回归分析法和模式判别法。

回归分析：是对一组数据进行最小二乘拟合处理并建立函数关系的过程。当有几种性质可能对活性有贡献时，可用多元回归来处理。拟合函数的统计评价也是这种分析的一部分。常用的包括Free-Wilson方法和Hansch分析法等。

线性关系的判别：因变量与自变量之间是否存在线性关系，可通过对回归系数进行t检验来断定。进行t检验后，如果发现有的偏回归系数不显著，那么就要从回归方程中删除这些没有明显作用的自变量，删除变量时不可同时将几个不显著的自变量一起去掉，应当先删去t值最小的一个变量，重新计算回归方程，对新的回归方程的回归系数作检验，再删去新方程中一个不显著的自变量，如此重复，直到回归方程中所有的自变量都显著为止。

方程的显著性检验可用复相关系数取值R断定。复相关系数R反映了因变量与所有自变量之间回归关系密切的程度，检验R的显著性就是检验回归方程的显著性。因变量与自变量总体相关并不意味因变量与每个自变量都显著相关，因此还需按上述方法对偏回归系数作显著性检验。

虽然R是衡量总回归效果的重要标志，但R值的大小与回归方程中自变量的个数n，及因变量所取的观察值的个数k有关。当n相对于k不很大时，会获得较大的R值，即容易产生偶然相关。进行多元回归时要注意n与k的比例。一般认为n至少是k的4倍或5倍以上，就是说1个自变量要求因变量有4～5个观察值对应，以消除偶然相关的影响。另外，需要注意，由自变量预测因变量时，所用的数据不应超出建立回归方程时数据范围，不能随意外推。

数据拟合后所得方程的好坏也可用R2和S两种统计量来判断。R2是方程方差在数据方差中所占的份数，R2＝1表示数据对方程完全适合，而R2＝0.50表示数据中只有50％的方差可用方程解释；补充统计量S是观察值与方程预测值的标准偏差。如果方程的S值较实际测定的标准偏差小，表明数据拟合得较理想。

回归分析通常被运用于结构非常近似的化合物。当化合物结构差别较大时，由于描述符类型过多且难以产生相关性，此时有模式识别：以建立能区分活性种类的判别函数为目的。常用的方法：（1）聚类分析预先将为数众多的不同取代基(称为样本或样品)，按其化学结构参数(称作变量或指标)进行分类，使化学结构参数相近者归为一类，不同者归为其它类别。对样本分类的方法为Q 型聚类方法，对变量分类的方法为R型聚类分析法。

（2）主成分分析合理地从k个主成分中挑选出少数几个彼此无相关性的主成分作代表，就可以

获取由原始变量提供的绝大部分信息。（3）非线性变换（4）因子分析和主成分分析相当类似，利用相关系数矩阵以少数几个互不相关的主因子来代表原始变量所提供的信息。（5）人工神经网络QSAR应用：（1）预测同源物质的生物活性（2）避免合成过多的化合物；（3）更有目的地提高化合物的选择性作用；（4）预测化合物的某些成药性质；（5）帮助了解药物的作用机制及描述受体的图像。

2D-QSAR限制：使用前提（1）假定化合物的结构和生物活性之间存在一定的关系，也就是说，结构和活性之间存在函数关系（2）根据已知化合物结构—活性数据建立的函数，可以外推置新的化合物（3）化合物的结构可用适当的结构描述符来表示（4）所有化合物的限速反应均相同（5）化合物与酶或受体结合时，药物、酶或受体所引起的构象变化不予考虑（6）与受体亲和力有关的线性自由能参数的具有加和性（7）药物在体内代谢的差异均予以忽略。

定量构效关系的应用注意以下几个方面：（1）只能应用于作用机制相同的化合物，作用机制不同的化合物难于应用。一般认为，结构相近的同源物，其在体内的作用机制是相同的；（2）只能预测同源物的生物活性，对于非同源物由于作用机制不同不能预测；（3）在预测生物活性方面并不都是成功的。因为所得到的定量关系式还不能完全解释化合物与受体或酶间的作用情况，同时现有的理化参数还不足以真正描述化合物生物活性的本质；（4）一组同源物质的生物活性变化幅度若小于一个对数单位时，往往难于得到满意的相关结果，这可以由相关系数r的计算方法造成的；（5）参与回归分析的化合物数目与所得到的相关式中参数项数目之比至少为5：1，在进行回归分析计算中，若有偏离较大的化合物需要除掉时，除掉的数据点不能多于原化合物总数的10%，以避免掺入人为的因素而导致机会相关。对于被除去的数据点应给以合理的解释；（6）定量构效关系的研究不能代替药物设计的所用工作，也不能发现结构全新的先导化合物，对于一个全新的化合物也无法预测他的生物活性，这一方面可以通过三维定量构效关系进行。

非极性化合物与水混合时会形成互不相溶的两相，即非极性分子有离开水相进入非极性相的趋势，即疏水性，非极性溶质与水溶剂的相互作用则称为疏水效应。

疏水常数的定义：化合物在脂水两相中平衡浓度之比，通常将分子在水-正辛醇体系中的分配系数logP作为疏水性的度量，选择水－正辛醇体系是由于该体系与生物体系相似。

LogP的测定方法：

（1）摇瓶法。摇动一个装有两种互不相溶溶剂和一种溶质的烧瓶，待达到平衡后，分析溶质在其中一相或两相中的浓度。缺点：速度慢、费时、繁琐、易受溶质的稳定性或纯度的影响。

（2）薄层色谱法（原理是logP与色谱保留指数RM具有线性关系）；（3）反相高效液相色谱法；

（4）估算方法①碎片加合性法（原理是把分子划分为基本片段，每种特定的基本片段具有特定的贡献值，整个分子的logP值是其所含的所有片段贡献的加和。由于该法假定分子的疏水常数具有加和性，因而若偏离该假定则就有较大误差。）②基于分子性质的计算方法（注意：含羧基等极性基团的分子在疏水过程中包含电离、水合和形成离子对等现象，其logP的计算偏差较大。）用20个已知LOGP的甾体化合物库名为建立只有5个参数的回归方程，预测化合物LOGP的取舍的原则（有可能以实验题考核）：

（1）若交叉相关系数＞0.9，说明两参数是高度相关的，也就是说回归方程中只需其中一个就可（2）若删除与logP相关系数≤0.05的参数导致F值下降，则不应删除（3）对两个参数其它条件相似可删除与logP相关性小的参数（4）删除过程中应注意复相关系数R2和Fisher值，以判断参数的取舍。

Hansh回归方程（即多元线性回归方程，又称二维定量构效关系）提出了同源物的生物活性与各种取代基的理化参数之间的依赖关系，采用最小二乘法经多重回归，用与自由能相关的参数方程表示也就是线性自由能相关方法。Log1/C=-k lπ2 +k2π＋k3σ＋k4Es＋ks，其中C为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度、π为疏水参数、σ为电性参数、Es为立体参数、k1,k2,k3,k4代表权重即各因素贡献大小的系数。

1、疏水参数π是被取代的化合物的脂水分配系数（正辛醇-水）（logP）与未取代的母体化合物的脂水分配系数之差。-π2表示药物的亲脂性和生物活性呈倒抛物线关系。随着脂溶性增加，到达作用部位的概率也逐渐增加，达高峰后，又由于亲脂性过大，则药物难以在水相中运转，而在脂肪组织中含量增加，使到达作用部位的概率又下降，所以药物需要适当的疏水性，活性最大时的疏水性为最适π值(logP0 )。（参见下面的HANSCH抛物线模型）

2、电性参数指取代基的电性效应对分子反应性能的影响。①Hammett取代常数(σ)反映芳环间位或对位上侧链取代基的影响(共轭效应与诱导效应之和)，σ为正值表示为吸电子基；负值表示为推电子基。②Taft取代常数(σ *)是反映脂肪族化合物中未构成共轭体系的取代基团极性效应的量度。

3、立体参数：反映所代表基团的大小及它对配体-受体位相互作用接近的影响。①Taft Es值为用酸性介质中的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，E s值越负。②摩尔折射（MR）反应是液体的物质的量体积，若方程中MR项为负值，即表示空间位阻为重要影响因素，如果为正值，说明由诱导极化产生的色散力为主要影响因素。③van der Waals参数，用van der Waals体积（V s）和半径（r v）来表示基团的实际大小，van der Waals半径和Taft E s值用作立体参数的主要缺点是具有这些常数的基团数目很有限。④最小立体差异(MSD)参数：反映一个化学式与另一个化学式相互重叠在一起时，以其不重合部分的差异为基础。

Kubinyi双线性模型：该模型与Hansch的抛物线模型的不同点是曲线的上升及下降部分均为直线，仅在最适logP0附近为抛物线，且两直线的斜率根据数据的分布情况而变化，而不是像抛物线那样上升和下降两部分为对称的弧线，因此对数据可更好地拟合。

HANSCH-FUJITA法的注意：（1）所有化合物必须是同源物，即母环相同（2）与受体具有相同的作用机理（3）需要化合物具有较大的物理化学性质的差异（4）所选择的参数之间不能有相关性（5）化合物的活性差异至少要大于10倍（6）建模化合物的数量至少是回归分析选用参数的5倍。

HANSCH-FUJITA法的限制：（1）只考虑化合物与受体的作用位点，而不考虑化合物化合物与受体结合时的构象变化（2）所有参数只能表达二维意义上的结构特征，不能表征三维特征；不能定量的解释三维结构与生物活性之间的关系（3）只能用于先导物的优化，不能用于先导物的发现。

第五章基于受体的药物设计（直接设计法）

分子对接(Molecular Docking)，是将小分子化合物（配体）识别、适配和结合于生物大分子（受体）的虚拟操作，旨在发现与受体结合部位相匹配的小分子化合物。是从虚拟库中筛选苗头和先导化合物的重要方法。受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程。

分子对接的用途：（1）研究分子间的结合模式（2）预测分子间的结合能力（3）药物设计(先导化合物的发现或者改造)（4）蛋白质工程

分子对接的原理：药物与受体分子的结合强度取决于结合的自由能变化(ΔG结合)，结合的自由能变化与药物-受体复合物的解离常数的对数成线性关系。ΔG结合=-2.303 RT lgKi，即ΔG结合=- 5.85 lgKi基于该公式，由分子对接的能量值即可预测配体与受体间的亲和力。

结合自由能的变化与系统的焓和熵的关系为：ΔG结合=ΔH结合-TΔS结合在对接的过程中，通常忽略熵效应的变化，而焓变通常只考虑配体与受体结合部位的相互作用能(ΔE相互作用)。ΔE相互作用包括氢键作用(ΔE HB)，静电作用(ΔE elec)和范德华作用(ΔE vdw)。在一定意义上，氢键和静电作用表征了配体-受体结合部位的化学互补性，而范德华作用表征了相互间形状互补的疏水相互作用。

分子对接的一般过程：（1）确定靶标，找出结合位点，定出表面；（2）制备并调整受体位点以及配体的构象；（3）生成配体能量较低的多构象；（4）计算对接时所有构象-受体相互作用能量；（5）进行分子动力学模拟；（6）复合物的全局最优结合构象。

分子对接的分类：（1）刚性对接：研究体系的构象不发生变化（精度不高，但速度快，适合于针对大容量数据库的快速虚拟高通量筛选。）；（2）半柔性对接（适合于阐述配体-受体结合模式，以及针对小容量数据库的虚拟筛选。）；（3）柔性对接（度很高，速度慢，适合于揭示配体-受体间的动态结合过程以及深入的作用机制分析，不能用于高通量筛选。）

分子对接的核心步骤：

（1）如何找到最佳的结合位置：①配体的可能构象；②配体在活性位点的可能取向

受体与配体的结合是在三维空间中实现的，受体的结合部位和配体的分子构象决定了分子对接的结果。受体结构由于结构复杂，计算冗长，一般不计其构象变化。而针对配体分子，需要进行构象搜索，确定其低能态构象群，这是对接的最关键的步骤。

分子对接中构象搜寻的主要方法：蒙特卡罗法，遗传算法，模拟退火法，系统搜索和片段生长法。分子对接方法的分类，主要是依据构象搜寻的方法进行的。

（2）如何评价对接分子之间的结合强度：①非键作用能②基于分子表面的溶剂化计算③半经验的自由能计算

可以利用打分函数

第六章基于配体的药物设计（间接设计法）

计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)，是药物化学的一个分支，是以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子图形学、统计学和数据库等技术，研究药物和受体的相互作用，发现和设计新的生物活性分子的方法，在先导化合物的发现和优化合成中起重要作用。

根据受体结构是否已知，可将CADD分为（1）基于受体的药物设计（直接设计法）包含①分子对接②同源模建③分子动力学④碎片分子设计（2）基于配体的药物设计（间接设计法）包含①药效团②定量构效关系③数据库构建

基于配体的药物设计：在不知道受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析它们的结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征的方法。

基于配体的药物设计常用方法：（1）药效团模型（2）定量构效关系（3）虚拟筛选（针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR 模型的化合物，进行实验筛选研究。）

虚拟筛选数据库的建立：（1）收集化合物，制备成标准分子文件（2）能量优化，将分子转为3D格式（3）构象搜寻，对每一个分子都产生多构象（4）化学相似性分析（5）分子过滤，去除不具有成药性的分子

常用化学数据库：ZINC数据；Pubchem数据库；NCI数据库

药效团模型（Pharmacophore）：药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水团、氢键给体、氢键受体等。

计算机辅助设计与制造(CADCAM)

一、CAD/CAM概论 CAD/CAM技术是一门多学科综合性应用技术，是20世纪制造领域最杰出的技术之一。1．1 CAD/CAM的基本概念 CAD(Computer Aided Design):是指工程技术人员以计算机为工具完成产品设计过程中的各项任务，如草图绘制、零件设计、装配设计、工装设计、工程分析等； CAPP(Computer Aided Process Planning):是指工艺人员利用计算机，根据产品制造工艺要求，交互或自动地确定产品加工方法和方案，如加工方法的选择、工艺路线和工序的设计等； CAM(Computer Aided Manufacturing):制造人员借助于计算机完成从生产准备到产品制造出来的过程中各个环节与活动，如数控加工编程、制造过程控制、质量检测等。 1.1.1 从产品制造的过程理解CAD/CAM 传统制造概念与过程如图1。1 现代制造概念与过程

利用计算机完成各个环节的工作成为CAD/CAM 几点说明：1、计算机技术只能解决信息的查询与统计，信息的管理、重复而繁琐的工作等，而并不能代替人的工作，特别是创造性的工作。 2、现代制造概念很大，本书CAD/CAM的概念只涉及到产品的设计、工艺设计、加工、车间控制与质量控制等内容。 3、上述制造环中有三个流：物流、资金流与信息流。 4、企业制造资源有人、财、物、技术与信息。 1.1.2 CAD/CAM的基本功能 在CAD/CAM系统中，人们利用计算机完成产品结构描述、工程信息表达、工程信息的传输与转化、信息管理等工作。因此，CAD/CAM系统应具备以下基本功能： 1、产品与过程的建模 如何用计算机能够识别的数据（信息）来表达描述产品。如产品形状结构的描述、产品加工特性的描述、如何将有限元分析所需要的网格及边界条件描述出来等等。 2、图形与图象处理 在CAD/CAM系统中，图形图象仍然是产品形状与结构的主要表达形式，因此，如何在计算机中表达图形、对图形进行各种变换、编辑、消隐、光照等处理是CAD/CAM的基本功能。 3、信息存储与管理 设计与制造过程会产生大量、种类繁多的数据，如设计分析数据、工艺数据、制造数据、管理数据等。数据类型有图形图象、文字数字、声音、视频等；有结构化和非结构化的数据；有动态和静态数据等。怎样将CAD/CAM系统产生这些大量的电子信息存储与管理好，是CAD/CAM的必备功能。采用工程数据库。 4、工程分析与优化 计算体积、重心、转动惯量等，机构运动计算、动力学计算、数值计算，优化设计等。CAE 5、工程信息传输与交换 信息交换有CAD/CAM系统与其他系统的信息交换和同一CAD/CAM系统中不同功能模块的信息交换。

虚拟药物筛选与药物分子设计教程与实战

药物分子设计前沿 摘要：近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着计算机技术的高速发展，运用计算机进行新药的模拟实验已经成为一种新的方法。本文就对这些方法做一个总的综述来介绍这些方法在新药设计过程中的应用过程。计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础。从2O世纪6O年代构效关系方法(QSAR)提出以后．经过40多年的努力和探索，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类：基于小分子的药物分子设计方法、基于受体结构的药物分子设计方法、计算组合方法。计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创创新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。 关键词：药物分子设计计算机模拟分子模拟活性位点分析法 ABSTRACT：In those past years, a variety of new diseases were appeared. So, it’s vary essential for us to find the drugs that can cure these diseases. And with the fast development of computer technology, the applying of computer in the simulations of these new drugs has become a new method. In this paper, I will draw a general overview of those methods to introduce the applications in the design process of the new drugs. The method of Computer Aided Drug Design(℃ADD)was the basis 0f drugs molecule design which was proposed in 1960．During the last 40 years，the CADD method has been widely applied as a burgeoning and potential research area．The aim of CADD is to design drug according to the pharmacodynamic model between the drugs and the enzyme or receptor which is applied the quantum mechanics．molecular dynamics，and quantitative structure—activity relationship．The CADD includes three methods：method basing on the ligand，method basing on the receptor，and combinatorial chemistry method．The CADD is a new technology to research drug which can accelerate the speed of drug design，economize the manpower and material resources． KEY WORDS：Drug molecular design；computer simulation; molecular simulation；active site analysis 引言 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种以上的化合物才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。运用计算机模拟来进行新药的分子结构设计主要有三种方法：分子对接设计、遗传算法以及计算机辅助

计算机辅助设计与制造

精心整理 计算机辅助设计与制造 闭卷考试； 考试题型：名词解释 单选 填空 综合 判断 第1章 1.4 广义 狭义 设计；NC自动编程；计算机辅助测试技术；动态仿真；工程数据管理； 4.CAD/CAM系统大致分为两类：通用集成化（CADAM,UG-II,Pro/ENGINEER, I-DEAS,CV）；单功能系统（GDS,GNC,PLOYSURE,GEMS）; 5.CAD技术与CAM技术结合起来，实现设计、制造一体化具有的明显优越性： （1）有利于发挥设计人员的创造性，将他们从大量繁琐的重复劳动中解放出来。 （2）减少设计、计算、制图、制表所需时间，缩短设计周期。

（3）由于采用了计算机辅助分析技术，可以从多方案中进行分析、比较，选出最佳方案，有利于实现设计方案的优化。 （4）有利于实现产品的标准化、通用化和系列化。 （5）减少零件早车间的流通时间和在机床上装卸、调整、测量、等待切削的时间，提高了加工效率。 （6）先进的生产设备既有较高的生产过程自动化水平，又能在较大范围内适应加工对象的变化，有利于企业提高应变能力和市场竞争力。 （7 （8） 第2章 1. 2.根据以大型 3.根据 立的） 4.根据 5. （1 （2 磁带类、光盘类（光盘存储器）； （3）显示器、键盘、鼠标。 6.输入设备（填空、选择、判断）：键盘；鼠标和操纵杆；数字化仪；图形版（图形输入板）；光笔；触摸屏；扫描输入设备；语音输入设备；数据手套；位置传感器； 7.输出设备（填空、选择、判断）：显示器；打印机；绘图机；立体显示器；3D听觉环境系统；生产系统设备[加工设备（各类数控机床、加工中心）；物流搬运设备（有轨小车、无轨小车、机器

计算机三维建模

CAD三维建模技术的发展和应用 摘要 三维建模技术的崛起以及虚拟现实技术的出现，为生产设计和创新提供了一种非常好的工作平台。设计人员可以直接从三维概念和构思入手，通过模型仿真来分析和评价设计方案的可行性和可靠性。随着三维建模理论的日趋成熟，出现了许多优秀的建模技术与软件，其应用领域也越来越广泛。 关键词：CAD 三维建模

1、CAD的基本概念 计算机辅助设计（CAD）技术是在产品开发过程中使用计算机系统辅助产品创建、修改、分析和优化的有关技术。这样，任何嵌入了计算机程序和在设计过程中使工程变得容易进行的应用程序，都归类人CAD软件。换言之，CAD工具包括了从创建形体的几何建模工具到诸如分析、优化应用程序的所有工具。目前，可以使用的典型工具包括公差分析、质量属性计算、有限元建模和分析结果的可视化。CAD 最基本的功能是定义设计的几何形状，这里所说的设计可以是机械零件、建筑结构、电子电路和建筑平面布局等的设计，这是因为设计的几何形状是产品周期中后续各项工作的基础。计算机辅助绘图系统和几何建模系统典型地应用于这一目的，这也是这些系统被称为CAD软件的原因。此外，这些系统所建立的几何模型是执行后续CAE和CAM 中其他功能的基础，这是CAD最大的优点之一，因为它可以节省重新定义几何形状所需要的大量时间，也可以减小因此而造成的出错概率。因此，我们说计算机辅助绘图系统和几何建模系统是CAD中最重要的组成部分。 2、CAD技术的产生和发展 CAD是指使用计算机系统进行设计的全过程，包括资料检索、方案构思。零件造型、工程分析、工程制图、文档编制等。在设计的各个阶段，计算机都能发挥其辅助作用，因此CAD概念一产生，就成为一门新兴的学科，引起了工程界的关注和支持，并迅速得到发展和日益完善起来。

计算机辅助设计与制造考试习题大集合

总复习（考试题总结） 绝对给力 一、填空题 1．产品数据管理系统的一般体系结构包含四个层次：____、____、____和_____。2．CAPP系统中常用的方法有_______________和_______________。 3．CAD/CAM集成系统主要是指___________、___________、_____________的集成。4．CAPP专家系统主要由_______________、____________和___________构成。 5.零件分类成组方法主要有_______________、_______________和_______________。 6．三维实体建模中，常用的建模方法有_______________和_______________。 7．机械设计一般要经历__________、_________、_________和___________四个阶段。8．特征建模通常由三部分构成：_______________、______________和___________。9．几何建模系统的三种模式是：____________、______________和____________。 10．一元函数的插值方法有_______________、_______________。 11．CAD/CAM集成系统主要是指___________、___________、____________的集成。 12.产品的制造过程一般要经过_______________、________________和_______________等环节，最终形成用户所需的产品。 13、CAD系统的软件包括：___________、_____________和___________。 14、将平面图形沿X方向平移3个单位，然后放大一倍，其变换矩阵为_____________。 15、PDM的功能包括文档管理、__________、________________、_______________、 ________________、和PDM系统与应用软件的集成。 16、一个完整的CAD/CAM系统必须具备_________系统和__________系统。 17、实体模型(Solid Model)储存物体的完整几何信息。它的数据结构不仅记录了全部 ____________，而且记录了全部点、线、面、体的_____________，这是实体模型与线框模型的根本区别。 18、创成式CAPP系统主要解决两方面的问题，即____________________与工序设计。 19、柔性编码系统的编码由固定码和_______________两部分组成。 20、CAD系统的软件一般分为三个层次：___________、_____________和___________。

(完整版)计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向

计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向 ? 关键词: CADD , 点击: 369 次 药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。目前，国内外利用CADD 辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩： 表1 国外计算机辅助药物设计成功例子 药物 靶标 公司 Dorzolamid 碳酸酐酶 Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK) Saquinavir HIV 蛋白水解酶 Roche(Welwyn, UK) Relenza 神经氨酸苷酶 Biota (Melbourne, Australia) AG85, AG337, AG331 胸腺核酸合成酶 Agouron (La Jolla, CA, USA) Ro466240 凝血酶 Roche (Basel, Switzerland) Gleveca Abl-酪氨酸激酶 Novartis (Basel) Dorzolamid 表2 国内药物设计成功的例子

计算机辅助设计论文

计算机辅助设计论文：计算机三维辅助软件在机械设计中的应用 摘要：介绍了三维CAD在机械设计中的显著优势，并对目前国内企业机械产品开发过程三维CAD系统应用现状和存在问题进行了分析。从产品开发的实际需求和产品特点与软件功能出发，对企业应用三维CAD过程提出了改进方案，最后介绍了三维CAD技术发展的趋势。 关键词：三维CAD；机械设计；应用 1三维设计软件现状及其应用 产品设计是决定产品外形和产品功能，同时也是决定产品质量最重要的环节，产品的设计工作对产品的成本也起到至关重要的作用。随着计算机的不断发展，CAD技术即计算机辅助设计已成为设计人员不可缺少的工具。CAD技术正从二维CAD向三维CAD过渡。三维设计软件具有工程及产品的分析计算、几何建模、仿真与试验、绘制图形，工程数据库的管理，生成设计文件等功能。三维CAD技术诞生以来，已广泛地应用于机械、电子、建筑、化工、航空航天以及能源交通等领域，产品的设计效率得以迅速提高。我国CAD技术的研究、开发和推广已取得较大进展，产品设计已全面完成二维CAD技术的普及，结束了手工绘图的历史，对减轻人工劳动强度、提高经济效益起到了明显的作用。有相当一部分CAD 应用较早的企业已完成了从二维CAD向三维CAD转换，并取得了巨大的经济效益和社会效益。随着市场经济的逐步深入，市场竞争日趋激烈，加强自身的设计能力是提高企业对市场变化和小批量、多品种要求的迅速响应能力的关键。 2三维设计软件的优势 2.1 CAD技术应用在机械设计的多个方面 2.1.1零件的实体建模 设计软件为三维建模提供了多种工具，包括最基本的几何造型如球体、圆柱等，对简单的零件，可通过对其结构进行分析，将其分解成若干基本体，对基本体进行三维实体造型，之后再对其进行交、并、差等布尔运算，便可得出零件的三维实体模型。对于较复杂的图形，软件提供了草图工具，设计人员可以通过它先勾勒出截面，再拉伸出较复杂的几何形体。为了满足人们不断提高的审美要求，目前主要流行的几款三维设计软件基本上都提供面片模块，该模块为设计人员提供了非常方便的曲面设计工具。对于具有大块曲面的零件，设计师可以方便地对单个面或片体进行变形处理，以达到需要的曲面。 2.1.2产品造型修改简便 企业生产的产品往往是按系列区分，各系列中每一代产品与上一代产品之间的区别较小，也许只是增加了一个功能部件或是产品造型尺寸上有所改动。三维CAD可以方便地修改一些参数就能达到设计师更改造型的目的。三维CAD在建模中一般使用参数化建模，整个建模的步骤和产品的外型尺寸被参数化，这些参数是与产品的造型直接关联的。若要对尺寸或造型进行局部的更改，只需要更改相关参数，整个造型将被自动更新。这样不仅大大减少了设计人员的工作量，还保证了产品外造型的延续性。 2.1.3生成实体装配图 实体装配不仅能让设计人员直观地看到各零件装配后的状态，还可以测量各零件之间的空间大小，方便零件的布置。在装配完成后，零件可以被隐藏或设置成半透明的状态，方便设计人员观察内部结构。此外，在装配状态下，软件提供的标准件库，也方便了设计人员对标准件型号的选择。装配状态下的干涉分析也是常用的功能，计算机通过计算各装配零件的体积的大小和位置来确定是否有相交的部分，并确定各零件是否干涉，自动生成分析报告，明确指出互相干涉零件的名称和干涉的尺寸。方便设计师修改产品设计尺寸。 2.2模具CAD/CAM的集成制造 随着科学技术的不断发展，为了减轻人工劳动强度，提高产品的精度，制造行业装备从

计算机辅助设计制造习题解答

1、计算机辅助设计（CAD）概念：利用计算机强有力的计算功能和高效率的图形处理能力，辅助设计人员完成工程或产品的设计、分析计算及图样绘制等工作，从而获得理想的设计目标并获得预期成果的一种技术。 2、CAD/CAM技术的发展过程 3、CAD技术的发展趋势：目前CAD技术正在向集成化、智能化、网络化的方向发展。 4、CAD系统结构硬件：中央处理器、输入设备、输出设备、存储器、网络通信设备。CAD系统结构软件：系统软件、支撑软件、应用软件。 二维图形的变换形式：图形不变坐标系改变、图形改变坐标系不变。 5、设计资料的类型：数表和线图。 设计资料的处理方法：公式化、数据文件、数据库。 6、设计数据的差值方法：线性插值法、抛物线插值法、拉格朗日插值法。 7、设计曲线的拟合方法和原理 设计曲线的拟合方法：最小二乘法。 最小二乘法原理：将由实验得到或绘图经离散后得到的m个点在坐标系中画出来，假设这些点得到的拟合公式为y=f（x），每个节点处的偏差为=f（）-，i=1,2,2...m，如果将每个点的偏差值直接代数相加，则有可能因为正负偏差的抵消而掩盖整个误差程度，不能正确反映拟合公式的精确度，为此，将所有节点的偏差取平方值并求和，得到=，让偏差平方和达到最小，即最小二乘法的曲线拟合。 8、几种坐标系的概念：用户坐标系、设备坐标系、假想设备坐标系。 用户坐标系（世界坐标系）：坐标轴上的单位由用户自己确定，用来定义二维或三维世界中的物体。 设备坐标系（物理坐标系）：图形显示器或绘图机自身的一个坐标系。 假想设备坐标系（标准设备坐标系）：从世界坐标系到设备坐标系的变换中插入的一个坐标系，使所编制的软件方便地应用于不同的设备上。 二维图形的变换方法：比例变换、平移变换、旋转变换、对称变换、错切变换。 1、几何建模的概念：将物体的几何信息以及相关的属性输入计算机，计算机以数据的形式将物体的信息储存起来。 2、几何建模的三种方式：线框建模、表面建模、实体建模。 线框建模：采用点、直线、圆弧及自由曲线来构造三维模型的方法。 表面建模：通过对物体表面进行描述的建模方法。 实体建模：利用一些体素通过布尔运算构成所需的简单或复杂的实体的方法。 实体建模的表示方法和定义 a边界表示法B-REP：采用“点-边-面-体”的方式来表示物体，他以物体的边界为基础，通过描绘实体的表面边界来描述实体。 b实体结构几何法CSG：利用已有的基本体素，根据实体的结构将实体视为由不同的基本体素通过布尔运算而得到。 c混合模式B-REP+CSG表示法 4、特征建模的定义：它是几何建模技术发展的最新阶段，用符合设计思想的特征来定义零件，是实现CAD/CAPP/CAM集成的重要手段，也是网络化制造研究中进行产品图形设计的基础。 5、a特征的定义：一个对象上所具有的全部信息，不仅仅局限于实体的形状、结构，而且包含了对象从设计到制造全过程的所有信息，包括该对象的几何形状、功能和属性。

计算机辅助药物设计(完整版)

计算机辅助药物设计完整版 第1章概论 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。 计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。 常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。 2、原子类型：用来标记原子属性。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。 4、面积 Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。

变电架构的三维分析及计算机辅助设计

变电架构的三维分析及计算机辅助设计 发表时间：2018-09-12T15:46:09.763Z 来源：《基层建设》2018年第22期作者：张雪莉1 李骞2 屈曼3 高雄飞4 王英5 [导读] 摘要：本文所介绍的是对变电架构的三维分析及计算机辅助设计方法，包括三维有限元分析方法及其程序设计，它改变了传统的简化方法，提高了设计精度和速度；同时包括有限元分析中的自动排序功能，该功能的实现减轻了设计者应用本软件的数据准备工作量；还包括本软件所能实现的自动绘图功能，这些功能满足了初步设计和施工设计的要求。 1/3/4/5中国能源建设集团陕西省电力设计院有限公司陕西西安 710054；2国网陕西省电力公司西安供电局陕西西安 710054 摘要：本文所介绍的是对变电架构的三维分析及计算机辅助设计方法，包括三维有限元分析方法及其程序设计，它改变了传统的简化方法，提高了设计精度和速度；同时包括有限元分析中的自动排序功能，该功能的实现减轻了设计者应用本软件的数据准备工作量；还包括本软件所能实现的自动绘图功能，这些功能满足了初步设计和施工设计的要求。 关键词：变电架构；三维分析；辅助设计 一、变电架构的三维有限元分析方法 变电架构的三维分析方法，是将变电架构作为空间杆系按照有限元法进行分析，它的力学原理是位移法。空间杆系的位移法是根据平衡条件求出结构上的基本位移（节点位移），再利用杆端力和杆端位移之间的角变位移方程式求出杆端力，从而计算其它截面的内力。 对于空间杆系结构，每个节点六个位移，其中三个线位移，另三个是转角位移。将杆件的局部坐标系转换到结构的总体坐标以后，可按照“对号入座”的方式叠加形成整个结构的位移法方程： [K][X]=[P] 式中：[K]一系数矩阵，即总刚度矩阵； [X]一所有的位移。 等式右面的[P]由两部分组成：一部分为作用在节点上的外力，另一部分为原来在等式左面的固端内力分移到等式右面去的。上式中，每个方程式的意义都表示与某一位移对应的节点内外力的平衡。应用线性代数知识求解上述位移法方程组就可以求得各组荷载作用下的节点位移，进而可以求得杆件内力。 关于大型线性代数方程组的求解、对称稀疏矩阵的存贮以及特征值问题，早有比较成熟先进的算法，本文不再引述。下面简要叙述变电架构作为空间杆系的程序设计方法，将通用的位移法原理在具体问题的程序中实现，要做好数据文件的组织，选择好计算方法，并根据规范要求完成内力组合及构件的强度及稳定校核。 在程序设计中，考虑的数据文件如下：（1）总的引导信息；（2）杆件两端节点编号数组；（3）杆件截面积数组；（4）节点坐标数组；（5）杆件截面力学特性数组；（6）关于坐标转换矩阵的指示信息；（7）关于节点荷载和杆上荷载的信息；（8）关于共面节点的指示信息；（9）关于质量矩阵的信息；（10）关于地震力方面的信息。以上数组，对于通用结构可以按照本软件所定的格式填写。这种方法适应范围广，但数据量大、繁杂，并要求力学概念清楚，空间思维明确。 本软件对于变电架构的常用形式，提供了自动排序自动生成上述数组的功能，只要提供少量的控制参数，就可以完成所需的内力分析与组合、构件的强度与稳定校核，并提供与绘图程序所需的接口。在程序实现中，对于总刚度矩阵采用了一维变带冤存贮方式，求解大型线性代数方程组采用改进的平方根法，求解动力计算的特征值方程采用同时迭代法。 二、变电架构计算机辅助设计 1变电架构的绘图功能 变电架构计算机辅助设计软件包是面向屋外变电站架构初步设计及施工图设计的专用软件，除可以完成变电架构的分析计算外，还可以用参数式设计或交互式设计的方法绘制以下各设计阶段的主要图纸。 1）绘制架构透视图并对构件进行分类统计； 2）绘制架构基础平面布置图并对基础进行分类统计； 3）绘制架构梁的加工详图并自动统计材料用量； 4）绘制架构柱身的加工详图并自动统计材料用量； 5）根据用户给定的参数，绘制架构基础的施工详图并自动统计材料用量； 6）应用本构件提供的菜单，绘制土建结构的其它图纸； 7）应用本软件提供的图形汉字库方便地输入图形的汉字说明。 2输电线路三维可视化辅助设计系统 输电线路三维可视化辅助设计系统推荐采用自下而上的4层次型软件体系结构。这种体系结构综合考虑了现有的软硬件技术水平和系统需求的因素，充分体现了软件体系结构设计的系统性和可扩充性，是一套面向可视化输电线路设计的、具有高重用度的软件体系结构。系统各层功能和设计考虑如下： （1）专业应用层。专业应用层构成了辅助设计系统与用户交互的界面，包括各种可视化的输电线路显示、查询、设计、数据管理、图表输出等功能。 （2）模型对象层。主要功能是把多数据源的地理数据转化为单一的、综合的、基于数据模型的对象，从而有效地解决了GIS中多数据源多数据类型的问题。在模型对象层中，设置了代表三维场景中的地形、覆盖在地形上的矢量对象（如公路、地区边界、河流等）、立体建模的地物对象（如主要的居民地、重要的河流、输电线路上主要的跨越和标注等）和输电线路上的电力器件对象（如输电线、避雷线、杆塔和绝缘子等）。 （3）数据层。在数据层中，采用文件系统加关系数据库来构成系统的基础数据库，由关系数据库来管理系统的属性数据，由文件系统来管理系统的空间数据。考虑到三维GIS中对空间数据查询、显示以及分析的特殊要求，需要对管理空间数据的文件系统采用多种形式的优化。 （4）转换通信层。转换通信层包含数据转换和连接通信两个子层，通信子层的设立屏蔽了各种物理通信介质和网络通信协议的差别，为数据转换子层提供统一格式的数据；数据转换子层负责将不同分系统间的数据分类、转换、融合后上传到数据层；通信层实现了与

计算机辅助设计制造习题解答

1、计算机辅助设计（CAD ）概念：利用计算机强有力的计算功能和高效率的图形处理能力，辅助设计人员完成工程或产品的设计、分析计算及图样绘制等工作，从而获得理想的设计目标并获得预期成果的一种技术。 2、CAD/CAM 技术的发展过程 3、CAD 技术的发展趋势：目前CAD 技术正在向集成化、智能化、网络化的方向发展。 4、CAD 系统结构硬件：中央处理器、输入设备、输出设备、存储器、网络通信设备。 CAD 系统结构软件：系统软件、支撑软件、应用软件。 二维图形的变换形式：图形不变坐标系改变、图形改变坐标系不变。 5、设计资料的类型：数表和线图。 设计资料的处理方法：公式化、数据文件、数据库。 6、设计数据的差值方法：线性插值法、抛物线插值法、拉格朗日插值法。 7、设计曲线的拟合方法和原理 设计曲线的拟合方法：最小二乘法。 最小二乘法原理：将由实验得到或绘图经离散后得到的m 个点在坐标系中画出来，假设这些点得到的拟合公式为y=f （x ），每个节点处的偏差为i e =f （i x ）-i y ，i=1,2,2...m ，如果将每个点的偏差值直接代数相加，则有可能因为正负偏差的抵消而掩盖整个误差程度，不能正确反映拟合公式的精确度，为此，将所有节点的偏差取平方值并求和，得到 ∑=m 1i 2 i e =()2m 1 i i i y x f ∑=-）（，让偏差平方和达到最小，即最小二乘法的曲线拟合。 8、几种坐标系的概念：用户坐标系、设备坐标系、假想设备坐标系。 用户坐标系（世界坐标系）：坐标轴上的单位由用户自己确定，用来定义二维或三维世界中的物体。 设备坐标系（物理坐标系）：图形显示器或绘图机自身的一个坐标系。 假想设备坐标系（标准设备坐标系）：从世界坐标系到设备坐标系的变换中插入的一个坐标系，使所编制的软件方便地应用于不同的设备上。 9、二维图形的变换方法：比例变换、平移变换、旋转变换、对称变换、错切变换。 1、 几何建模的概念：将物体的几何信息以及相关的属性输入计算机，计算机以数据的形式将物体的信息储存起来。 2、几何建模的三种方式：线框建模、表面建模、实体建模。 线框建模：采用点、直线、圆弧及自由曲线来构造三维模型的方法。 表面建模：通过对物体表面进行描述的建模方法。 实体建模：利用一些体素通过布尔运算构成所需的简单或复杂的实体的方法。 3、实体建模的表示方法和定义 a 边界表示法B-REP ：采用“点-边-面-体”的方式来表示物体，他以物体的边界为基础，通过描绘实体的表面边界来描述实体。 b 实体结构几何法CSG ：利用已有的基本体素，根据实体的结构将实体视为由不同的基本体素通过布尔运算而得到。 c 混合模式B-REP+CSG 表示法 4、特征建模的定义：它是几何建模技术发展的最新阶段，用符合设计思想的特征来定义零件，是实现CAD/CAPP/CAM 集成的重要手段，也是网络化制造研究中进行产品图形设计的基础。 5、a 特征的定义：一个对象上所具有的全部信息，不仅仅局限于实体的形状、结构，而且

CADD 计算机辅助药物设计

1、药物设计：是指基于对疾病靶标或已知活性化合物的结构、性质、及其相互作用等先验 知识的理解和归纳总结，然后像设计飞机和导弹一样，有目的的设计出具有特殊疗效的药物分子。 2、有经验的药物化学家在合成药物分子之前，通常采用构效关系的定性分析以及一些经验 规则，来设计要合成的分子结构，此为传统药物设计，或者叫经验型或常规药物设计。 3、由于药物设计研究的对象时看不见，摸不着的分子，以及大量与分子有关的化学和生物 信息学，并与人体生命健康息息相关，因此药物设计的过程非常复杂，非人工可独立胜任，通常借助计算机等现代高科技辅助手段，此即计算机药物辅助设计。 4、靶标：是指导致疾病或与疾病产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离 子通道），核酸（DNA，RNA） 5、相应地药物一般指能与靶标专一结合的，加强或阻止靶标进行正常生理活动的有机小分 子，可分为酶活化剂和抑制剂，受体激动剂和拮抗剂，通道开启剂和阻断剂等等。 6、先导化合物：是指具有一定药理活性的，可通过结构改造来优化其药理特性而可能导致 药物发现的特殊化合物。 7、先导化合物的来源主要由天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物）提取，偶然发现， 随机筛选，老药新用等，如治疗疟疾的青蒿素是我国科学家从青蒿中提取出来的，著名抗生素青霉素是在细菌培养实验中偶然发现的等等。 8、传统先导化合物的发现主要靠运气，而现代先导化合物的发现则趋向于采用理性方法， 即以疾病和靶标知识为基础而进行的。 9、药物与靶标之间的相互识别和结合主要通过非共价键进行，如静电相互作用、氢键相互 作用、疏水相互作用等。两者之间不但需要化学性质互补，而且需要几何形状互补，才能产生这些相互作用。刚性结合：镜匙模式柔性结合：诱导契合 10、计算机辅助药物设计的策略视对药物作用的生物大分子靶标的结构知识掌握多少 而定。一、如已有实验测定的靶标结构，最好是靶标—配体复合物结构，则可基于大分子结构进行直接药物设计。二、如靶标实验结构未知，但一级氨基酸序列已知，并且同源蛋白实验结构已知，则首先采用同源蛋白模建方法预测靶标的三维结构，然后基于预测的结构进行直接的药物设计。三、如对靶标结构所知甚少，但有一系列活性类似物可以利用，则可采用基于配体结构和活性数据进行间接药物设计。 11、如既有受体结构知识又有配体结构活性知识，则可将直接药物设计和间接药物设计 结合起来应用。 12、药物设计方法包括基于配体药物设计和基于受体药物设计两种。其中基于配体药物 设计有QSAR和药物团模型。基于受体药物设计有分子对接和从头设计。药物团模型和分子对接又组成了虚拟筛选。 13、新药：是指新研制的，临床上具有治疗作用的，目前尚没有的药物品种，已生产的 药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或研制新的复方制剂，也按新药管理。 14、完全创新药物（NCE）临床上尚没有的新药。具有新的作用靶点、全新化学结构， 和独特的作用机制。 15、再创药物（Me-too药物）根据已有的药物信息，研制出具有显著特点的新型药物。 特点：药理优势（药效和毒副作用）和药代特点（适合临床）。药物新颖性（能获得知识产权保护） 16、改变药物应用形式的创新药物：剂型、适应症、多化合物的复方制剂。 17、后基因组时代药物发现流程：功能基团研究——靶标发现——靶标确证——先导化 合物的发现——先导化合物优化——临床前研究——临床研究 18、分子模拟与药物设计软件：量子化学计算：Gaussian系列、Gamess,Jaguar,MOPAC

计算机辅助设计应用

计算机辅助设计应用 西南交通大学材料学院授课教师：黄兴民

第一章绪论教学容安排细化方案

开场白 大家好，上课之前简单的介绍下自己…… 在学习的课程中，我个人希望大家记住两点：

1.教与学是一个互动的过程。老师在讲授和演示的时候，大家应有积极反馈。 2.师生之间应该彼此尊重。讲台下是朋友，课堂上是师生，希望大家不要迟到，早退，遵守好课堂纪律。有什么good idea 可以一起分享。 一、容铺垫 进入二十一世纪，随着科学技术的发展，计算机的软硬件技术的不断得到发展，其计算功能越来越强大，性能也越来越稳定。与此同时，计算机及软件使用渗透到人类生活每个方面。比如：普遍使用的office 软件，杀毒软件，瑞星，卡巴斯基，游戏软件魔兽世界，极品飞车等，图形处理软件photoshop，文献阅读软件，Adobe Reader ，CAJviewer，网络资源下载软件：Bt，迅雷，网际快车，网络聊天工具：QQ，MSN，skype等。 另外一方面，这是个知识爆炸的时代，新知识和新理论层出不穷专业划分愈来愈细，大脑的物理容量相对有限。因此，在工业生产和科学研究上，计算机软件发挥着越来越重要的辅助作用。不同领域，不同行业，不同公司，都在不同程度上使用和依赖着一种以上的专业计算机软件。 提问？同学们已经接触到或者了解过的计算机辅助软件有哪些？ AUTOCAD ,Pro/Engineer，Solidworks，Solidedge，UniGraphics（全拼），CATIA等专业绘图软件，AUTOCAD, Pro/E,UG CATIA,SOLIDWORKS,SOLIDEGDE,等等。 在科研领域，也常常使用到一些辅助分析软件。 比如：Jad 5.0 有助于处理X射线衍射数据， originPro 8.0用于实验数据的处理和绘制

中国药科大学计算机辅助药物设计CADD整理

第1章概论 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。 计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序。 2、原子类型：标记原子属性（程序中一般用于分配参数）。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。 4、面积 Van der Waals面积：空间填充模型或CPK模型。 分子面积：试探分子（常为半径1.4?的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（接触面积+悬空面积）。 可接近面积：试探分子原点产生的面积。 5、单位：键长多用?（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

计算机辅助设计与制造

河南机电高等专科学校 课程设计报告书课题名称：电机电器及其CAD 系部名称：电气工程系 专业：电机与电器 班级：电器091班 姓名： 学号： 2011年12 月20日 设计任务书 一、设计目的： 1、熟悉变压器优化设计软件。 2、掌握变压器设计各性能参数及材料、结构的设置。 3、掌握优化设计的方法、步骤。 4、掌握优化方案的选择及细调。 5、熟悉铁心截面的优化。 二、设计内容要求： （一）S9系列变压器电磁优化设计 1、性能参数输入； 2、材料、铁心、线圈、绝缘参数的设置；

3、油箱、温升、重量计算； 4、优化计算； 5、调整计算单；计算单保存生成； 6、铁心截面优化。 （二）S9系列变压器结构CAD设计 1、总装配图 2、铁心、铁心装配 3、线圈 4、器身装配及绝缘 5、夹件及引线装配 目录 一、课程设计任务书 (1) 二、设计方案的优化及选择 (2) 1、设计方案A的优化及选择 （1）性能参数设置 （2）铁心材料、导体材料及结构的选取 （3）变压器主纵绝缘尺寸的确定 （4）方案的优化及调整 （5）方案的比较及选择 2、设计方案B的优化及选择 （1）性能参数设置 （2）铁心材料、导体材料及结构的选取 （3）变压器主纵绝缘尺寸的确定 （4）方案的优化及调整

（5）方案的比较及选择 3、问题及讨论 三、变压器结构CAD绘制 (12) 1、图层、线型、文字等基本绘图环境的设置及绘图模板的绘制 2、主要结构尺寸及尺寸配合的确定。 3、问题及讨论。 四、心得体会…………………………………………………………… 五、附录一：计算单附录二：结构图 六、参考文献…………………………………………………………… 设计方案的优化及选择 1、设计方案A的优化及选择 （1）性能参数设置 额定值：SN=100KV A，，高压侧无励磁调压，调压范围±5%。 S9-500/10 联结组别：Yyn0 ，U1N=10000V，U2N=400V，PK=1485W，P0=280W，阻抗电压：4% （2）性能参数计算 变压器的性能参数，主要有空载损耗、空载电流、负载损耗、短路阻抗等。设计变压器时，在遵循基本物理概念的基础上，还必须考虑材料、结构、工艺等具体要求，各计算公式也必须尽量精确些，方可减少误差。 短路阻抗 3.91 [4.0%] 短路损耗 1531 [1485W] 空载损耗 281 [280W] 空载电流 1.06 [1.6%] （3）铁心材料、导体材料及结构的选取 铁芯是变压器磁路的主体部分，由表面涂有绝缘漆膜、厚度为0.35mm或0.5mm的硅钢片冲压成一定形状后叠装而成，担负着变压器原、副边的电磁耦合任务。变压器使用的铁心材料主要是硅钢片，在钢片中加入硅能降低钢片的导电性，增加电阻率，它可减少涡流，使其损耗减少,我们通常称加了硅的钢片为硅钢片，硅钢片有热轧和冷轧两种.热轧硅钢片的工作磁通密度B一般取9000-12000高斯,冷轧硅钢片的导磁性能比热轧好, 它的工作磁通密度B取值范围为12000-18000高斯。