聚乙二醇干扰素α-2b 注射剂说明书

聚乙二醇干扰素_研究的新进展_聚乙二醇化技术

新进展 聚乙二醇干扰素 研究的新进展:聚乙二醇化技术 刘昌孝 (天津药物研究院药代动力学与药效动力学重点实验室,天津 300193) Research Advance of Pegylated Interferon :Pegylation Technology 蛋白质药物是当前药物研究开发的热点,在临床治疗中的地位日益重要,如干扰素、白细胞介素以及重组的促红细胞生成素等,均是临床常用的重要药物。蛋白质药物最大的问题存在自身稳定性差、半衰期短及可能存在的免疫原性等限制。最近上市的一些新型蛋白质药物采用了聚乙二醇化技术,有望解决蛋白质药物的此类缺陷[1]。 聚乙二醇(polyethlene glycol,PEG)是一种安全无毒、无活性的聚合物,常用于蛋白药物修饰。Davis,Abuchow ski及其同事在20世纪70年代最先研究和开发出聚乙二醇化技术。研究显示聚乙二醇化能够改变药物动力学,进而可以改变治疗分子的药效学[2~4]。美国FDA目前批准了几种聚乙二醇化蛋白质药物,其中包括聚乙二醇化干扰素- 。大量临床研究表明它无论是单用还是与病毒唑合用治疗慢性丙型肝炎的疗效明显高于未经结构修饰的干扰素 。目前有两种聚乙二醇化干扰素- 可供临床应用,其中之一为聚乙二醇化干扰素- -2a(商品名派罗欣!(PEGASYS)。以下就以分子量为40kD的聚乙二醇修饰的干扰素 [简称PEG-IFN -2a(40kD)]为例介绍该技术对蛋白质药物带来的革命性影响。 1 聚乙二醇化对药代动力学的影响 干扰素- 对治疗丙型肝炎(HCV)的疗效受蛋白质性质,包括其稳定性、体内消除半衰期和免疫原性的影响。一般治疗采用未经结构修饰的干扰素- ,每周需要注射3次,即使这样,每次给药后浓度波动较大,发热、寒战、头痛等不良反应发生率较高,对病毒的抑制作用不稳定,导致病毒水平反跳。聚乙二醇化干扰素- -2a有利于克服这些问题,由于通过稳定的酰胺键与干扰素分子连接的支链大分子聚乙二醇,能保持药物浓度稳定,使H CV持续受到完全抑制,治疗有效时间延长,只需每周给药1次。就药代动力学而言,聚乙二醇化可产生以下变化[5~8]。1.1 延长半衰期 如上所述,作为蛋白质药物,普通干扰素 的一个重要局限性是半衰期短(4~ 16h),其血清浓度在注射24h后已经很低。而给药方案是每周注射3次,这就导致了较大的血药浓度波动。用PEG40kD修饰IFN 使血药浓度维持或接近于目标浓度的时间延长。注射后可维持血清峰浓度72~96h,维持治疗浓度168h。意味着每周1次给药可以维持有效的抗病毒效应。聚乙二醇技术延长半衰期的益处是通过持续的抗病毒压力阻止病毒的复制并且抑制耐药变异株的产生。此外,聚乙二醇化还能减少由于频繁给药造成的峰-谷血药浓度所带来的不良反应。 1.2 改变药物的分布特性 PEG IFN -2a (40kD)的分布容积为4~16L,与人体血浆和细胞外液的体积之和接近,比未修饰的IFN 低4倍。同时,PEG IFN -2a(40kD)主要分布在肝脏,少量分布在肾脏、骨髓和脾脏,能选择性地在肝脏发挥抗病毒疗效。分布容积较小还意味着不需按体重调整给药剂量,使给药方案更为简便。 1.3 代谢与排泄的变化 常规IFN 主要经肾脏代谢。但PEG IFN -2a(40kD)因分子量较大而又具有分枝状结构,因此肾脏代谢减少,主要通过非特异性蛋白酶在肝脏代谢,即在肾中的清除减少,延长药物在肝中的聚集时间。由于这种代谢特征,它可以提高药物的肝/血比例,对肝的抗病毒作用更有效,肾功能不全患者以及老年患者无需调整剂量。 2 聚乙二醇化减小药物的免疫原性 使用非人源化的蛋白质(包括普通干扰素)用于治疗目的存在的主要问题之一是存在免疫原性和抗原性反应的风险。这些反应能够中和生物学活性,增加蛋白质的清除并可导致过敏反应。当蛋白质由皮下给药时经常出现免疫原性反应。蛋白质的聚乙二醇化通过空间掩蔽潜在的抗原部位可能能够减少免疫原性反应。 294Clinical M edical Journal of China,2004.Vol.11,No.3 中国临床医学 2004年6月 第11卷 第3期

干扰素基础知识

干扰素 干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。 目录： 一、干扰素 二、干扰素简介 三、干扰素多少钱 四、发现 五、什么叫干扰素（IFN） 六、品种及价位 七、作用机制 ①间接性 ②广谱性 ③种属特异性 ④发挥作用迅速 八、分类 九、干扰素制剂如何分类 十、临床上常用的干扰素有哪些制剂 1自然干扰素 2人体白细胞重组干扰素 3复合干扰素 十一、干扰素适应症 十二、干扰素有哪些不良反应 十三、如何应对干扰素的不良反应 十四、干扰素研究、应用历程 十五、病毒的克星——干扰素

十六、哪些人不宜使用干扰素治疗 十七、什么是长效干扰素 十八、普通干扰素和长效干扰素的区别 十九、干扰素治疗的禁忌证 二十、用途及用法 二十一、干扰素治疗乙肝效果 一、干扰素 药物类别：抗肿瘤药，抗病毒药；所属类别：生物反应调节剂 药物名称：干扰素英文名称：Interferon 药物别名：序号中文别名英文别名 一．α干扰素 制剂/规格：序号制剂规格 1．注射剂5×10。单位（1 ml）；1×106。单位（1 ml）； 2．冻干剂l×10。单位 成份/化学结构：序号成份化学结构 药理作用：1.抗病毒作用：其抗病毒活性不是杀灭而是抑制病毒，它一般为广谱病毒抑制剂，对RNA和DNA 病毒都有抑制作用。当病毒感染的恢复期可见干扰素的存在，另一方面用外源性干扰素亦可缓解感染。 2．抑制细胞增殖干扰素抑制细胞分裂的活性有明显的选择性，对肿瘤细胞的活性比正常细胞大500～1000倍。干扰素抗肿瘤效果可以是直接抑制肿瘤细胞增殖，或通过宿主机体的免疫防御机制限制肿瘤的生长。 3．诱导细胞凋亡：干扰素可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而杀灭肿瘤细胞。 4.干扰素对体液免疫、细胞免疫均有免疫调节作用，对巨噬细胞及NK细胞也有一定的免疫增强作用。 药动学：干扰素在肌内注射或皮下注射后入血的速度较慢，需较长时间才能在血中测到。肌内注射后Tmax 为5～8小时。一次肌注：106单位，血清浓度为100单位/ml，这比在病毒感染时自然产生的干扰素量为高。循环中的干扰素半衰期为2～4小时。只有少量干扰素能进入血脑屏障，脑脊液内的浓度约为血内浓度的l/30，只有在兔身上研究过排泄，排出量只有0.2%～2.0%。 适应症：1.用于多种恶性肿瘤，包括毛细胞白血病、慢性白血病、非何淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、卵巢癌、晚期转移性肾癌及胰腺恶性内分泌肿瘤、黑色素瘤和Kaposi肉瘤等。 2．与其他抗肿瘤药物并用。 3．作为放疗、化疗及手术的辅助治疗剂。 4．病毒性疾病的防治。

干扰素的作用与副作用

干扰素的作用与副作用 2009年AASLD慢性乙肝指南中指出，慢乙肝抗病毒治疗的7种药物，可优先考虑聚乙二醇干扰素α、替诺福韦或恩替卡韦应用。为什么首推聚乙二醇干扰素α（α2A、α2B）呢？ 我们知道，人体的干扰素是在病毒感染后机体细胞产生的一种抗病毒的糖蛋白，是广谱抗病毒物质，能抑制多种DNA 病毒的生长繁殖而不影响正常细胞的功能。干扰素（IFN）的作用机制除了诱导一些抗病毒蛋白（例如2，5寡腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，蛋白激酶K可以阻断病毒蛋白翻译）直接抗病毒外，还可以通过免疫调节（例如促进感染的肝细胞表达HLA-I类抗原、增加NK细胞活性）间接起到抗病毒作用。普通干扰素α因其半衰期短，隔天给药应用不太方便。聚乙二醇干扰素α（PEG IFN-α）是将惰性的聚乙二醇分子（无活性、无毒性）,一线性或者分枝状连接在干扰素分子上，而达到延缓其吸收和排泄，从而延长其半衰期，可以一周注射一次。目前用于治疗乙型肝炎的干扰素主要为亚型。有资料证实干扰素特别是长效干扰素对慢性乙肝的治疗，大约有10%的患者可能出现表面抗体（HBsAb)的阳转,这个结果是其它药物难以达到的。然而，干扰素也有禁忌症和适应症，今天作此文以供参考。 禁忌症：妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断酗酒/吸毒、未控制的自身免疫性疾病、失代偿肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L、血小板<50×109/L。相对禁忌症：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁史、未控制糖尿病、未控制高血压、总胆红素>50μmol/L特别是以间接胆红素为主者。 治疗前，干扰素疗效好坏可以采用预测因素：（以下因素越多疗效越好）1，治疗前的高ALT水平；2，HBVDNA<1.000E+008；3，女性；4，病情短；5，非母婴传播；6，肝脏纤维化程度轻；7，对治疗依从性好；8，无HCV、HDV、HIV合并者。 干扰素也有副作用，常见副作用及处理方法如下： 1.流感样症候群：表现为发热、寒战、全身不适，肌痛、头痛等，有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等，而以发热最为常见。不论应用途径及剂量大小，患者均可有发热，一般在第一次注射后2-6小时发生，体温可升至38~40℃，6-12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。若发热不高，可不必特殊处理，38℃者多喝开水，卧床休息，但若发热较高甚或高烧者，可以给予温水擦浴等物理降温，也可以睡前注射干扰素或者同时服用解热镇痛药。 2.一过性骨髓抑制：主要有外周血白细胞（中性粒细胞）及血小板数量减少；白细胞减少通常发生于使用后数小时至数日。使用第一周，白细胞减少至40％-60％，而后趋于稳定。停药或间歇5天以上使用，白细胞可迅速恢复。主要是干扰素能可逆性地阻断白细胞从骨髓释放的缘故。长期应用极少见的人可出现血色素性贫血，引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少。通常可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，亦可服利血生、鲨肝醇等药以升高白细胞及血小板。如果中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L、血小板<50×109/L,应该减少剂量，一至二周后复查如血细胞恢复，药物剂量也可复原。如中性粒细胞≤0.75×109 /L，血小板≤30×109 /L，应该停药。 3.精神异常：可以表现为压抑、妄想症、重度焦虑、等精神病症状。因此应用干扰素之前要评估患者的精神状况，治疗过程也要密切加以观察。抗压抑药物可以缓解此类不良反应，但对症状严重者，应该及时停药。 4.消化系统反应：如食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。药量越大，症状越频繁，但一般不需治疗，较重者可对症处理。严重者应考虑减量或停药。 5.皮肤反应：使用超过4个月者部分人可有轻、中度脱发，一般停药后可有恢复，偶有停药后更严重者。斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性的；还有发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。轻度皮疹多呈自限性，不必处理；严重者应考虑停药或减量，并给抗过敏治疗。 6.肾脏损害：最常见者为轻度蛋白尿，少有＞0.1克／日，亦不伴有血浆蛋白的减少。其他肾脏损害虽有报道但极少见。通常无需特殊处理，嘱患者多喝开水即可。 7.对内分泌系统的影响：11-羟皮质类固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出现糖尿，偶见高血钾、低血钙等症，还能提高血浆甘油三酯含量，但对胆固醇无影响。女性患者17b雌二醇、黄体激素的减低和延迟，会使月经周期延长，停药后可恢复。 8.抗干扰素抗体的产生：部分患者治疗初期甚至未应用干扰素时即出现抗干扰素抗体，影响治疗效果。估计与个体差异有关，而与应用剂量、给药途径、时间长短及患者年龄无明显关系。有人换用不同的基因型制剂，减少干扰素抗体的产生，而提高干扰素疗效。 9.干扰素诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病：包括甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床症状，部分患者可出现甲状腺功能低下或者亢进、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮样综合症等，严重者要停药。 此外，尚可对心血管、骨髓系统的影响和对生长的抑制等，都应该作出相应的对症处理，甚至停药。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液说明书

药品名称: 通用名称：聚乙二醇干扰素α-2a注射液 英文名称：Pegasys (Peginterferon alfa-2a Solution for Injection) 商品名称：派罗欣 成份: 主要成份名称：聚乙二醇干扰素α-2a 活性成份来源：本品系通过DNA重组技术由含有高效表达人干扰素α-2a基因的大肠杆 菌经发酵、分离和高度纯化，并与聚乙二醇PEG化而成。 辅料名称：氯化钠、苯甲醇(10.0mg/ml)、吐温80、醋酸、醋酸钠、注射用水 适应症: 1．慢性乙型肝炎 本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。 患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物(转氨酶升高、HBsAg， HBVDNA)确诊。通常也需获取组织学证据。 2．慢性丙型肝炎 本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。 患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证(抗HCV抗体和HCVRN A)。通常诊断要经组织学确证。 治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。 在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本 品单药治疗的研究。 作用机制：聚乙二醇干扰素α-2a（以下称该品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。该品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。 药效学：该品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。 40 KD的PEG部分的结构直接影响临床药理学特点，因为PEG部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。 健康人单次皮下注射该品180 ug后3-6小时，抗病毒活性指标即（2,5,-oligoadenylate synthetase ）血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。该品所诱导的2，5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射3或18 MIU 普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62岁以上的老年人单次皮下注射该品180 ug，所产生的血清2，5-OAS活性强度和持续时间降低大约25%。 对明显肾功能不全的患者（肌酐清除率为20-40 mL/分），单次皮下注射该品90 ug后对2，5-OAS活性的反应弱于肌酐清除率在40-100 mL/分以上的患者，尽管两组的药物暴露量（AUC和Cmax）类似（见"注意事项"和"药代动力学"）。 慢性丙型肝炎患者接受该品180 ug治疗会出现双相的HCV RNA滴度下降。在表现为持续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中，第一相出现在开始用药后24-36小时。第

Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b[

Sylatron(聚乙二醇干扰素α- 2b[ peginterferon alfa- 2b])使用说明书2011年版 皮下注射用SYLATRON?( peginterferon alfa-2b) 汤教授注：经核查本品与SCHERING公司的PEGINTRON(PEGINTERFERON ALFA- 2B)2011年3月29日美国FDA批准的修改说明书完全一样。只是商品名不同。故也可理解为增加新适应证。这在美国FDA批准的其它生物制品中也有其它实例如FD A曾批准AMGEN公司的狄诺塞麦denosumab的商品名Prolia治疗骨质疏松症绝经后妇女和商品名Xgeva在有实体瘤骨转移患者中预防骨骼相关事件。 批准日期：2011年4月11日；公司：Merck和先灵子公司 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用SYLATRON所需的所有资料。请参阅SYLATRO N完整处方治疗。 美国最初批准：2011 适应证和用途 SYLATRON是一种α干扰素适用于显微镜或大体肉眼累及淋巴结黑色素瘤与84天内最终手术切除包括完整的淋巴结清扫术的辅助治疗。(1) 剂量和给药方法 （1）6 μg/kg/周皮下共8剂随后；

（2）3 μg/kg/周皮下直至5年。(2.1) 剂型和规格 （1）296 μg冻干粉每单次使用小瓶 （2）444 μg冻干粉每单次使用小瓶 （3）888 μg冻干粉每单次使用小瓶 禁忌证 （1）已知对聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b严重超敏反应。(4) （2）自身免疫性肝炎。(4) （3）肝失代偿(Child-Pugh评分 >6 [类别B和C])。(4) 警告和注意事项 （1）抑郁和其它严重神经精神不良反应。(5.1) （2）重要或不稳定心脏病史。(5.2) （3）视网膜疾病。(5.3) （4）Child-Pugh评分>6(类别B和C)。(4, 5.4) （5）不能用药物有效治疗的甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，高血糖，糖尿病。(4, 5.5) 不良反应 最常见不良反应(>60%)是：疲乏，ALT增高，AST增高，发热，头痛，厌食，肌肉痛，恶心，畏寒，和注射部位反应。(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系Schering Corporation电话1-800-526- 4099或FDA电话1-800-FDA-1088或https://www.wendangku.net/doc/48228096.html,/medwatch.

Plegridy(聚乙二醇干扰素[peginterferon]beta-1a)注射用使

Plegridy(聚乙二醇干扰素[peginterferon] beta-1a)注射用使用说明书2014年第一版 批准日期：2014年8月15日；公司：Biogen Idec https://www.wendangku.net/doc/48228096.html,/drugsatfda_docs/label/2014/125499s000lbl.pdf 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用PLEGRIDY?所需所有资料。请参阅PLEGRIDY完整处方资料。 PLEGRIDY (聚乙二醇干扰素β-1a)注射用，为皮下注射 美国初次批准：2014 适应证和用途 PLEGRIDY是一种干扰素β适用为多发性硬化症复发型病人的治疗(1) 剂量和给药方法 ⑴ 只为皮下注射(2.1) ? ⑵ 推荐剂量：每14天125 μg (2.1) ? ⑶ PLEGRIDY剂量应被点滴调整，开始在第1天用63 μg，在第15天94 μg，和在第29天125 μg (完全剂量) (2.1 ) ⑷ 一位卫生保健专业人员硬训练病人用预充填笔或注射器自身皮下注射给药适当技术 (2.2) ⑸ 在治疗天用镇痛药和/或退热药可能有助减轻流感样症状(2.3) 剂型和规格 ⑴ 注射：125 μg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填笔(3)

⑵ 注射启动包：63 μg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填笔和94 μg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填笔(3) ⑶ 注射：125 μg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填注射器(3) ⑷ 注射启动包：63 μg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填注射器和94 μg每0.5 mL 溶液在一个一次性剂量预充填注射器(3) 禁忌证 对天然或重组干扰素β或聚乙二醇干扰素，或制剂的任何其他组分超敏性病史(4) 警告和注意事项 ⑴ 肝损伤：监视肝功能测试；监视病人肝损伤体征和症状；如发生肝损伤考虑终止PLEGRIDY (5.1) ⑵ 抑郁和自杀：劝告病人立即报告抑郁或自杀意念任何症状至其卫生保健提供者；如发生抑郁考虑终止PLEGRIDY(5.2) ⑶ 癫痫发作：癫痫发作伴随干扰素β的使用。当给予PLEGRIDY至有癫痫发作疾病病人谨慎对待(5.3) ⑷ 过敏反应和其他过敏性反应：用干扰素β治疗曾报道严重性过敏性反应作为罕见并发症。如发生严重性过敏性反应终止PLEGRIDY。(5.4) ⑸ 注射部位反应：改变注射部位或如存在坏死考虑终止PLEGRIDY(5.5) ⑹ 充血性心力衰竭：有预先存在显著心脏病对心脏症状的恶化监视病人(5.6) ⑺ 外周血细胞计数减低：监视完全血细胞计数(5.7) ⑻ 自身免疫疾病：如发生一种新自身免疫疾病考虑终止PLEGRIDY(5.8) 不良反应