肠粘膜屏障与功能医学

肠粘膜屏障与功能医学

曾强范竹萍

二十世纪80年代以前认为肠道的功能仅是消化吸收,80年代以后认识到肠粘膜屏障功能的重要性,肠功能障碍包含消化，吸收障碍与肠粘膜屏障碍.国内学术界真正开始重视肠粘膜屏障的概念,也只是近十年之内的事.2005年5月28至30日在北京召开的全国胃肠黏膜屏障临床与基础研究学术会议,是我国首届有关胃肠道黏膜屏障的学术研讨会.以后的2006年6月17日在上海,2007年8月25日在北京分别召开的学术会议,对肠屏障功能障碍概念的变迁进行了阐述,并出台了”肠屏障功能障碍临床诊治建议”(1,2,3) .

肠黏膜屏障主要由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障构成,肠道局部微环境、细胞因子、基因调控和凋亡机制是肠道上皮细胞发生、生长、分化的调节因素。肠道生态与肠道健康的关系，肠道微生态与健康和疾病的关系受到关注.影响肠黏膜屏障因素包括肠腔内渗透压的改变,疾病（创伤，失血，烧伤，炎症性肠病等）,药物作用,营养因素,细胞因子和激素水平改变等.肠屏障功能障碍可导致肠黏膜萎缩,肠通透性增加,肠上皮细胞受损,肠局部免疫功能受损,肠菌群失调和肠动力障碍。轻者造成肠道功能受损,重者造成各种肠道疾病(1).

广义上来说,肠屏障功能的检测包括肠通透性检查测定, 肠黏膜损伤检查,肠缺血指标等,也可分为体内和体外检测方法.体内检测有口服分子探针尿回收率法,D乳酸和细菌及内毒素水平检测等.其中反映肠黏

膜渗透性改变的检测可准确反映肠黏膜的损伤程度，是监测肠道屏障功能的有效指标.肠黏膜渗透力增高常意味着肠屏障功能的损害，尤其是机械屏障的损害.糖分子探针如尿乳果糖与甘露醇比值(L/M)的检测是安全性和准确性较高的方法,乳果糖和甘露醇在肠道内的吸收途径不同,乳果糖主要通过小肠黏膜上皮细胞问的紧密连接而吸收，甘露醇主要通过小肠上皮细胞膜上的毛细气孔而被主动吸收.二者在体内不进行代谢，从肠道入血后随尿排出，可利用液相层析串联质谱在尿中进行准确和定量测定, 由此反映出其吸收量。尿乳果糖／甘露醇比值增加，表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜紧密连接部不完整，或有区域性细胞缺失，或绒毛末梢损坏，或有组织问隙水肿.体外检测肠屏障功能是应用离体肠段，细胞和质膜对肠道的屏障功能进行评定,能在较大程度上避免其他因素的干扰,提供客观，单一的研究结果,是体内研究方法的重要补充(4,5,6).

肠粘膜屏障功能的检测为肠易激综合征、炎症性肠病、乳糜泻、慢性食物过敏、遗传性过敏性皮炎、强直性脊髓炎、糖尿病等疾病病因的确定和治疗及预防提供新方法、新思路.我们知道,任何疾病的形成，都需要一、二十年的时间累积，在器官病变之前，通常器官功能先下降，当下降到一个临界点时，才会发生病变.如果我们能在生病之前，了解到我们各个器官功能的指数是不是在正常范围之内，发现那些已经下降的指标，了解将来对我们的影响，同时通过科学的方法改善它们，这样就能避免以上肠道相关疾病或更严重情况的发生,这就是功能医学的理念. 因为器官存在的意义是它们的功能，它们的功能维持我们人的生命

肠黏膜屏障

Wilmore等曾把肠道称作是外科患者应激反应的中心器官之一。近年来研究表明，肠道是人体最大的外周免疫器官，肠黏膜间质中的T 淋巴细胞和浆细胞在抗原刺激下产生大量的分泌型S-IgA，这种局部免疫反应构成肠黏膜屏障的第一道防线；若抗原物质穿过肠壁进入门静脉或淋巴管，到达肝脏或肠系膜后，肠壁和肠系膜的淋巴组织及肝、脾内网状内皮系统可起到吞噬和解毒作用，此为免疫屏障的第二道防线。在免疫系统受损时，侵入的细菌及内毒素进入体循环和组织。临床研究亦显示在创伤、手术、饥饿、长期全胃肠外营养（TPN）时肠黏膜屏障功能减弱，肠黏膜的通透性增大，导致细菌移位、内毒素血症，直至败血症，最终的结果便是肠衰竭直至多器官衰竭而危及生命。因此，了解肠内营养(EN)与肠屏障功能的关系有着非常重要的临床意义。 1 肠黏膜屏障的生理组成与作用 正常人体的肠黏膜屏障由肠黏膜上皮、肠道内正常菌群、肠道内分泌物和肠相关免疫细胞组成，正常情况时肠黏膜表面生长着大量的厌氧菌，肠黏膜细胞主要是柱状上皮细胞及少量的杯状细胞，内分泌细胞及Paneth细胞。近年来，国外学者还发现肠道内还存在着一种M细胞，它是肠壁上唯一具有通透性的上皮细胞，抗原、细菌、病毒可通过这一薄弱环节侵入体内。正常肠屏障功能的维持依赖于由胃肠相关淋巴组织产生的特异性的分泌型免疫球蛋白S-IgA，以及非特异性的机械和化学屏障，如胃酸、蠕动、肠上皮紧密连接、黏液、消化酶和正常菌群等。维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位，保

护好紧密连接能防止经细胞旁通道的细菌移位。肠黏膜约有500万个绒毛，总面积约10m2，在某些情况下是细菌及毒素侵入人体的危险通道。当机体应激反应过度或失调，可首先使肠道黏膜屏障的完整性遭到破坏，肠黏膜通透性增高，使原先寄生于肠道内的细菌和内毒素穿越受损的肠道黏膜，大量侵入正常情况下是无菌状态的肠道以外的组织，如黏膜组织、肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器和系统，发生细菌（内毒素）移位，进入血液循环中的细菌和内毒素又反过来再作用于肠黏膜，进一步加重肠黏膜屏障受损，导致肠道黏膜通透性继续增高，如此形成了恶性循环，甚至发生全身炎性反应综合征（SIRS）和多器官系统功能衰竭（MOSF）。 2 肠黏膜屏障损伤的原因 2.1 肠黏膜通透性增高肠黏膜通透性是指肠道黏膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散的方式通过的特性。临床上肠黏膜通透性主要是指分子量＞150的分子物质对肠道上皮的渗透。严重感染、创伤、大面积烧伤、急性胰腺炎等均可导致肠黏膜屏障受损。早在肠道黏膜形态学出现明显变化之前，肠黏膜通透性增高已经发生，故肠黏膜通透性增高可反映早期肠道黏膜屏障的损害。目前认为，多种细胞因子(cytokines)均可引起肠黏膜通透性增高，其中包括内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)、γ-干扰素、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL -2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等。内毒素可使肠黏膜上皮细胞的超微结构发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，从而导致肠黏膜通透性增高。TNF增加肠上皮通透性可能

肠道屏障功能分析开展临床意义

肠道屏障功能分析开展临床意义 郑佳扬（广州医科大）编著 肠道是脏器中唯一腔道内有大量细菌滋生的器官,不仅是消化吸收器官，而且是集内分泌、免疫、屏障等功能为一体的重要器官。生理条件下，肠道在消化、吸收各种营养物质的同时又能将细菌及其代谢产物抑制于肠道内，阻止细菌及毒素不侵入血液及组织中，不引起疾病，这有赖于肠道的屏障功能的完整。 当肠黏膜屏障损伤时，肠道中的微生物和内毒素等便可突破肠黏膜屏障，进入血液引起细菌内毒素移位，促进肠源性感染的发生，甚至发展为全身性炎症反应综合症或多器官功能衰竭。因此Carrico（1986年）等人提出“肠道是多器官功能衰竭的启动器官”，Wilmore（1988年）也提出在创伤、手术后患者“肠道是应激的中心器官”。近30年越来越多的基础和临床研究证实了以上观点，并明确了肠屏障损害在多脏器功能衰竭发生发展中的重要作用，与患者预后息息相关。所以说“肠道是多器官功能衰竭的启动器官，而阻断肠源性感染是预防多脏器功能衰竭的重要途径“。 在美国，近年来平均每年由于肠屏障功能障碍引起的脓毒症和脓毒症相关的多脏器功能衰竭患者约为10万人，占多脏器功能衰竭总发生率的42%，在我国，2003～2006年平均每年由肠屏障功能障碍引起的多脏器功能衰竭占其总发生率的40.5%，病死率为67%（张淑文等;中国危重病急救医学2007; 19: 2-6.）。2012年，我国合并多器官功能障碍的重症患者超过1000万，病死率是发达国家的1倍以上。早在上世纪80年代，国外有学者提出肠道是多脏器功能衰竭的始动环节和核心器官。现已明确，创伤、休克、大面积烧伤、严重感染等重大疾病可造成肠道缺血缺氧，导致肠道黏液、细菌、肠道淋巴液成分和肠粘膜紧密连接分子的改变，造成了肠道机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障的损害，在此基础上，细菌和内毒素易位入血，造成过度的炎症反应和远隔脏器功能损害，其共同的病理生理路径为“肠屏障损害-过度炎症反应/肠源性感染-多脏器功能衰竭”。 由此可见，肠屏障功能损害是重大疾病的“二次打击”，最终导致多脏器功能衰竭。因而选择适当的检测指标，建立正确有效的肠屏障功能监测方案，对维护机体健康具有重要意义。 目前，在临床上由于缺乏成熟的胃肠道屏障功能评价和胃肠道消化吸收功能评价的技术和产品，临床医生无法确定患者是否可使用肠内营养治疗以及使用何种肠内营养制剂，致使我国肠外营养制剂与肠内营养制剂的使用比例达到8:2，而国外是2:8。开展肠屏障功能分析项目，对肠屏障功能进行有效监测，对于促进我国临床营养学科的建设，促进我国临床营养诊断产业的发展，进而减轻群众的医疗负担，促进我国医疗卫生体制的改革，具有重要意义。

鱼类粘膜免疫机制

水产动物免疫学—鱼类粘膜免疫 1 粘膜免疫系统的非特异性免疫 鱼类的非特异性免疫,如通过一些非特异性的溶菌酶、蛋白酶及呼吸暴发产生的活性氧自由基等来杀灭入侵微生物,是鱼类相当重要的防御机制之一.研究表明,粘膜免疫系统也存在这些非特异性的免疫机制.通过对鱼的皮肤和粘液抽提物进行研究,发现其中具有一些非特异性的抗细菌、真菌的物质[15] ,这些物质对病原的作用具有广谱性.对皮肤粘液与寄生虫感染的关系研究发现,虹鳟鳍条和皮肤 粘液细胞密度与三代虫感染强度呈负相关,并认为粘液中的溶菌酶、蛋白酶、免疫球蛋白及C3补体对寄生虫的感染都有影响.鱼类鳃和肠道的吞噬细胞都存在活性氧自由基(O·-2 )鳃上的吞噬细胞具有吞噬活性,但是从其O·-2活性看,其呼吸暴发( respiratory burst ) 强度不如头肾白细胞.而对肠道巨嗜细胞的呼吸暴发进行研究, 结果表明虹鳟后肠巨嗜细胞对PMA 刺激后的化学发光反应(chemiluminescence response) 强度明显比前肠细胞强,这种差别并不是因为 巨嗜细胞在前、后肠中数量上的明显差别,而是两个部位的巨嗜细胞细胞反应强度不相同.此外,大剂量的维生素E 可以增强鱼类肠道白细胞的吞噬活性,这可能与维生素E 能增强吞噬细胞膜的流动性有关.鱼类的嗜曙红粒细胞 (eosinophilic granule cells ,EGCs)在非特异性免疫中也有相当重要的作用。Flano等发现虹鳟鱼体外培养的鳃在受到细菌刺激时,EGCs数量增加,并推测EGCs 是由局部的前体细胞分化而来.Holland等[16]的结果也证实了这一点,在体外培养的鳃受到LPS 和人重组TNFα刺激时,EGCs的数量有显著的增加,并且还发现鱼体受急性应激(acute stress )和慢性应激(chronicstress)时,EGCs 的数量也会 增加,这些现象类似于哺乳动物肥大细胞应激时的反应机制.另外鱼类皮肤、鳃 及肠道的EGCs与哺乳动物肥大细胞有类似的细胞酶活性(如磷酸酶,非特异性脂 酶等) ,并在P物质(substance P,SP)、辣椒素等物质的刺激下发生去颗粒化,因而一般认为鱼类的EGCs 细胞与哺乳动物肥大细胞是同源的. 2 粘膜免疫系统的特异性免疫 在哺乳动物中,当抗原接触粘膜时, 可以引起局部的免疫应答,并分泌特异性的IgA 抗体.成特异性免疫应答.最初, 研究表明口服和肠道灌注的方法进行免疫 都可以引起体液和细胞免疫应答,而且口服疫苗可以使鱼体产生不依赖于血清抗体的粘膜抗体.近十年来,围绕这一问题的研究取得了很大的进展,越来越多的学

肠道菌群与粘膜免疫系统

肠道菌群与粘膜免疫系统 Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson 英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科, Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国 前言 出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。 肠道的正常菌丛 出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。 胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。 胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便 由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌

肠道粘膜屏障的构成及功能

肠道粘膜屏障的构成及功能 、尸■、亠 前言 人体肠道内栖息着大量的正常微生物，这些微生物在长期进化过程中和宿主形成了共生关系。正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能。肠道粘膜屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成，这些功能分别有相应的结构基础，是防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位。 1. 肠道屏障的构成肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带，可将肠腔与机体内环境分隔开来，防止致病性抗原侵入的功能。肠道屏障包括机械、化学、生物及免疫屏障。 1．1 机械屏障 由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成，肠上皮由吸收细胞、杯状细胞及潘氏细胞等组成，细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，尤以紧密连接最为重要。紧密连接主要由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白(occludin) 、闭合蛋白(claudi n) 家族、带状闭合蛋白(zo nula occlude ns , ZO)家族、连接黏附分子(junctional adhesion molecule , JAM)等。广义的机械屏障还包括肠道的运动功能，肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留，起到肠道自洁作用。 吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复

合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过。潘氏细胞具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素 5 和人类防御素6，在抑制细菌移位、防治肠源性感染方面日益受到重视。杯状细胞分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。 1．2 化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成了肠道的化学屏障。 胃酸能杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的粘附和定植；溶菌酶能破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解；粘液中含有的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用；其中，肠道分泌的大量消化液可稀释毒素，冲洗清洁肠腔，使潜在的条件致病菌难以粘附到肠上皮上。1．3 生物屏障 肠道是人体最大的细菌库，寄居着大约1013?1014个细菌，99% 左右为专性厌氧菌，肠道内常驻菌群的数量、分布相对恒定，形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统，此微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障。 专性厌氧菌（主要是双歧杆菌等）通过粘附作用与肠上皮紧密结 合，形成菌膜屏障，可以竞争抑制肠道中致病菌( 如某些肠道兼性 厌氧菌和外来菌等) 与肠上皮结合，抑制它们的定植和生长；也可分泌醋酸、乳酸、短链脂肪酸等，降低肠道pH 值与氧化还原电势及与致病菌竞争利用营养物质，从而抑制致病菌的生长。

肠黏膜免疫屏障及其保护措施

动物营养学报2014，26（5）：1157-1163C hi ne s e J our nal of A ni m al N ut r i t i on d o i ：10.3969/j .i ssn .1006-267×.2014.05.005肠黏膜免疫屏障及其保护措施 谢天宇1 胡红莲2 高 民2* （1.内蒙古农业大学动物科学学院，呼和浩特010018；2.内蒙古农牧业科学院动物营养与饲料研究所，呼和浩特010031） 摘 要：肠黏膜是构成动物体内与外界环境之间最大的接触表面，是易受病原体定植和入侵的最常见部位。肠黏膜免疫屏障作为保护动物机体免受外来病原微生物侵扰的重要防线，可在抗原的刺激下利用免疫细胞和免疫相关物质产生特异性免疫应答，同时可对无害抗原下调免疫反应或产生免疫耐受。研究肠黏膜免疫屏障功能作用的机制并通过人为保护性措施来预防和修复肠黏膜免疫功能损伤对于动物机体免疫屏障功能的正常发挥和生产实践具有重要意义。关键词：肠黏膜；免疫屏障；保护措施 中图分类号：S 852.2 文献标识码：A 文章编号：1006-267X （2014）05-1157-07收稿日期：2013-12-11 基金项目：国家自然科学基金（31101739）；现代农业（奶牛）产业技术体系建设专项资金资助（C A R S -37）作者简介：谢天宇（1989—），男，内蒙古乌兰浩特人，硕士研究生，研究方向为反刍动物营养与调控。E - m a i l ：xi e 8803262@163.c om *通讯作者：高 民，研究员，硕士生导师，E -m a i l ：gm yh1588@126.c om 我们通常所说的肠道屏障功能主要是依靠肠黏膜屏障功能来实现的，肠黏膜不仅是动物机体重要的消化吸收场所，同时也是抵御毒性大分子、防止机体感染的重要局部部位。正常情况下，肠黏膜处于低渗状态，肠黏膜上皮细胞的紧密连接结构状态和肠道相关淋巴组织（gut -a s s oc i a t e d l ym phoi d t i s s ue ，G A L T ）的免疫防护作用可有效地阻止大分子物质通过，尤其是抑制细菌、毒素等通过肠黏膜向机体内部扩散的途径。但是肠黏膜屏障在受损时就会为细菌、组胺和内毒素等有害物质吸收入血提供通道，尤其是内毒素，其吸收入血会产生一系列的放大反应，轻则引起炎性反应、黏膜感染，重则导致动物多器官和系统性损伤，甚至导致机体不可抑制性的炎症反应，进而危及生命[1]。肠黏膜屏障主要包括机械屏障、生物屏障、化学屏障以及免疫屏障[2]，本文主要对肠黏膜免疫屏障的功能特点、免疫机制以及保护性措施进行综述。 1 肠黏膜免疫屏障的结构特点和免疫机制1.1 肠黏膜免疫屏障的结构特点 肠黏膜免疫屏障是迄今为止动物和人类最重要的屏障之一[3-4]。肠黏膜免疫是区别于动物整体免疫系统的局部免疫，主要在抗原的刺激下产生局部的免疫反应，中和抗原物质，以避免机体本身受到损害。肠黏膜免疫屏障主要由G A L T 及其 分泌的分泌型免疫球蛋白A （s e c r e t e d i m m unogl ob-ul i n A ，s I gA ）、细胞因子等免疫生成物质构成。 G A L T 包括派伊氏结（pe ye r 's pa t c h ，P P ）、黏膜淋巴集合体、弥散黏膜淋巴组织以及免疫细胞，其中 免疫细胞包含肠上皮细胞（i nt e s t i na l e pi t he l i a l c e l l ，I E C ）、上皮内淋巴细胞（i nt r a e pi t he l i a l l ym phoc yt e ，I E L ）和固有层淋巴细胞（l a m i napr opr i a l l ym pho-c yt e ，L P L ）等。 1.2 肠黏膜免疫屏障的免疫机制 肠黏膜免疫屏障主要是由摄取、递呈、处理抗原的诱导部位免疫细胞和发生免疫反应的效应部位免疫细胞共同发挥免疫功能构成的独立免疫体 系，其以s I gA 介导的体液免疫为主，细胞毒性介导的细胞免疫为辅。 肠黏膜免疫应答是免疫系统的特殊免疫细胞对于潜在危害病原进行识别及处理的过程。首 先，诱导免疫细胞，如P P 内的微褶皱细胞（m i c r o-f ol d c e l l ，M 细胞）选择性接触、黏附、摄取外部抗

黏膜免疫系统研究进展

黏膜免疫系统研究进展 摘要黏膜免疫系统（Mucosal immune system,MIS）是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体(唾液腺、泪腺、乳腺)处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要场所。该系统在体内覆盖范围很广．是机体整个免疫网络的重要组成部分，并且又是具有独特结构和功能的独立免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用，黏膜表面与外界抗原（比如食物、共生菌、有害病原体等）直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线[1]。本文简述了黏膜免疫系统的结构及功能，就黏膜免疫的体液、细胞调节的研究进展做一综述。 关键字黏膜免疫系统黏膜免疫调节体液调节细胞调节 前言 自20世纪60年代黏膜免疫概念产生以来，黏膜免疫系统作为机体相对独立的免疫系统，就一直被国内外学者所关注。动物机体黏膜组织是机体与外部环境进行交流的场所。肠黏膜与肠腔内大量细菌及毒素广泛接触，是机体最重要的屏障，也是机体受威胁最大的部位，机体95％以上的感染发生于黏膜或从黏膜入侵。为了预防局部黏膜疾病的发生，黏膜组织形成了严密的防御体系——黏膜免疫系统，构成动物有机体抵抗病原微生物入侵的第一道免疫屏障。通过黏膜免疫后，黏膜局部的抗体比血清抗体出现的早，效价高，且维持的时间长。黏膜免疫系统（Mucosal immune system,MIS）是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要场所。黏膜免疫系统由肠粘膜相关淋巴组织（GALT）、支气管粘膜相关淋巴组织（BALT）、眼结膜相关淋巴组织（CALT）和泌尿生殖道黏膜相关淋巴组织（UALT）四部分构成，它们在抗病毒免疫反应中起着非常重要的作用。是形成生物体防御外界病原物入侵的首道屏障。 1.黏膜免疫的重要性 黏膜广泛分布于机体的呼吸道、消化道及泌尿生殖道表面。黏膜表面的上皮细胞彼此之间紧密排列，形成一道天然屏障，与皮肤一起将机体内环境与外界环境隔离开来，使机体免受外界多种病原微生物的侵扰。例如，肠道黏膜免疫系统主要是指肠道相关的淋巴样组织(gut—associated lymphoidtissue，GALT)。根据形态、结构、分布和功能，可将GALT分类为两大部分．即有结构的组织黏膜滤泡和广泛地分布于黏膜固有层中的弥漫淋巴组织。黏膜滤泡是免疫应答的传人淋巴区．又称诱导区，抗原由此进入GALT，被抗原呈递细胞捕获、处理和呈递给免疫活性细胞，诱发免疫应答；而弥漫淋巴组织是免疫应答的传出淋巴区，又称效应区。浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁移至弥漫

益生菌对肠道黏膜免疫的影响讲解

益生菌对肠道黏膜免疫的影响 李亚杰，赵献军 (西北农林科技大学动物科技学院，陕西杨陵712100) 收稿日期：2006—03—21 基金项目：陕西省农业攻关项目(2005KO2一G05—02) 作者简介：李亚杰(1978- )，女，内蒙古赤峰人，硕士研究生，主要从事动物中毒病与营养代谢性疾病研究。 摘要：益生菌作为一类以活菌为主的新型菌制剂，能在肠道内定殖，维护肠道菌群平衡，并刺激肠黏膜免疫组织，对肠道黏膜免疫有重要的影响。益生菌可直接作用于宿主的免疫系统，刺激胸腺、脾脏和法氏囊等免疫器官的发育，促进巨噬细胞活力或发挥佐剂作用，活化肠黏膜内相关淋巴组织，使免疫球蛋白A分泌增加，使免疫球蛋白A 生物合成增加，提高消化道黏膜免疫功能。 关键词：益生菌；肠道菌群；黏膜免疫 人和动物胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜及一些和分泌腺有关黏膜，构成了机体的重要黏膜系统，它对人和动物的健康至关重要。黏膜免疫已经成为新的免疫研究热点，这是因为机体95%以上的感染发生在黏膜或由黏膜入侵机体，另外，黏膜既存在局部免疫，又存在共同黏膜免疫系统(common mucosal immune system，CMIS)。动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体黏膜的屏障作用。 1 肠道黏膜免疫 1．1 肠道黏膜免疫的重要性 肠道不仅是消化吸收的重要场所，同时也是“应激反应的中心器官”和“多脏器功能衰竭(multiple organ deficiency syndrome，NODS)的始动器官”，又是机体内最大的细菌和内毒素库。肠道黏膜免疫系 统包括肠道相关淋巴组织(gut associated lymphoid tissues，GALT)和有关细胞、分子成分，如淋巴细 胞、巨噬细胞、粒细胞、嗜银细胞和抗体、溶菌酶、抗菌肽等。肠道相关淋巴组织由肠上皮淋巴细胞( intestinal intraepithelial lymphocytes，IEL)、固有层淋巴细胞(1amina propria lymphocyte，LPL)、微皱褶细胞(又称膜上皮细胞、M细胞)和回肠集合淋巴结(paYer’s patches，PP)等肠相关淋巴组织构成[1]。它可抵御细菌、病毒和毒素从消化道入侵，肠黏膜抗体形成细胞占体内抗体细胞的7O％～8O ，产生免疫球蛋白A(IgA)的量比体内其他Ig类型的总量还要多。肠道与单核一巨噬细胞系统、肝、脾等免疫功能器官相比，是最大的免疫器官。肠道淋巴组织最多，超过所有组织。肠道黏膜面积巨大，约2倍于皮肤表面，每时每刻黏膜都要接触大量抗原，担负着重要的免疫功能。 1．2 肠道黏膜免疫的机制 黏膜免疫与系统免疫有所不同，黏膜免疫主要是发挥免疫抑制作用，而系统免疫主要起免疫增强作用，这与两个系统的不同作用方式有关。对抗病原微生物的肠黏膜免疫可分为先天性免疫和后天获得性免疫，其先天性免疫是构成肠黏膜屏障的基础[2]。 发生在肠道中的黏膜免疫反应是由肠黏膜表面附着的抗原引发的，肠道黏膜中的淋巴滤泡集结将抗原物质转移到淋巴滤泡集结中的巨噬细胞，巨噬细胞对抗原进行加工，并将抗原转移给辅助性T细胞，辅助性T细胞激活B淋巴细胞，B淋巴细胞分化增强，产生大量分泌型IgA(SIgA)，SIgA是黏膜免疫的主要效应因子，然SIgA难以通过激活补体等途径直接杀伤病毒，但是可以通过大量非炎性反应途径清除病毒感染。SIgA发挥主要作用的部位是局部黏膜，局部黏膜免疫的基本原理是由于局部抗原刺激比全身更能有效的刺激机体黏膜分泌大量SIgA，

黏膜免疫系统

粘膜免疫系统（Mucosal immune system,MIS）是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌 尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要 场所。 1简介 粘膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，又是具有独特结构和功能的独立 免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用，粘膜表面与外界抗原（比如食物、共生菌、有害病原体等）直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线。而且，实验证明，通过粘膜免疫后，粘膜局部的抗体比血清抗体出现的早、效价高且维持时间长。粘膜 免疫系统构成了机体的第一道防线，它可以将外来病原微生物或其他外来抗原在侵入 机体组织之前被消灭，不至于对机体组织造成损伤。现将动物粘膜免疫系统作一简要 概述，错误和不足之处请读者指正。 2构成与功能 粘膜免疫系统由肠粘膜相关淋巴组织（GALT）、支气管粘膜相关淋巴组织（BALT）、眼结膜相关淋巴组织（CALT）和泌尿生殖道粘膜相关淋巴组织（UALT）四部分构成，它们在抗病毒免疫反应中起着非常重要的作用。 粘膜免疫系统主要由粘膜结合淋巴组织（MALT）构成。所谓粘膜结合淋巴组织，即沿着呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜上皮及某些外分泌腺（哈德氏腺、胰腺、乳腺、 泪道、唾液腺分泌管等）分布并广泛存在于上皮下的淋巴组织，是粘膜接触并摄取抗 原和最初免疫应答产生的部位。粘膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无害与有害以 决定是放过去（耐受）还是拦下来（免疫反应）。粘膜免疫系统主要是通过产生分泌 型IgA（sIgA）和IgM发挥作用， sIgA可以阻止微生物在粘膜上皮层驻扎繁殖，禁止它们进入上皮层。特殊的位置、极其重要的作用使粘膜免疫系统形成与外周免疫系统 迥然不同的解剖学结构、淋巴细胞和免疫反应分子机制。从数量上说，粘膜免疫系统 是免疫系统中最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和还要多，60%T细胞的 工作岗位在粘膜。 3解剖学性质 粘膜免疫系统的淋巴组织有两个基本特征：一是接近抗原，二是诱导和效应位点的区 域化，以消化道相关淋巴组织（GALT）为例：消化道相关淋巴组织由Peyer结（PP）、肠系膜淋巴结（MLN）以及分散在粘膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。 PP中有明确的T细胞区和B细胞区，是典型的二级淋巴器官，位于小肠系膜的对侧，与肠腔仅隔一层立方上皮细胞。这层上皮细胞被称为滤泡相关上皮，之中除了普通的 肠细胞、各种类型的淋巴细胞外，还有一种特殊的上皮细胞（M细胞），负责摄取和

肠粘膜屏障与功能医学

肠粘膜屏障与功能医学 曾强范竹萍 二十世纪80年代以前认为肠道的功能仅是消化吸收,80年代以后认识到肠粘膜屏障功能的重要性,肠功能障碍包含消化，吸收障碍与肠粘膜屏障碍.国内学术界真正开始重视肠粘膜屏障的概念,也只是近十年之内的事.2005年5月28至30日在北京召开的全国胃肠黏膜屏障临床与基础研究学术会议,是我国首届有关胃肠道黏膜屏障的学术研讨会.以后的2006年6月17日在上海,2007年8月25日在北京分别召开的学术会议,对肠屏障功能障碍概念的变迁进行了阐述,并出台了”肠屏障功能障碍临床诊治建议”(1,2,3) . 肠黏膜屏障主要由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障构成,肠道局部微环境、细胞因子、基因调控和凋亡机制是肠道上皮细胞发生、生长、分化的调节因素。肠道生态与肠道健康的关系，肠道微生态与健康和疾病的关系受到关注.影响肠黏膜屏障因素包括肠腔内渗透压的改变,疾病（创伤，失血，烧伤，炎症性肠病等）,药物作用,营养因素,细胞因子和激素水平改变等.肠屏障功能障碍可导致肠黏膜萎缩,肠通透性增加,肠上皮细胞受损,肠局部免疫功能受损,肠菌群失调和肠动力障碍。轻者造成肠道功能受损,重者造成各种肠道疾病(1). 广义上来说,肠屏障功能的检测包括肠通透性检查测定, 肠黏膜损伤检查,肠缺血指标等,也可分为体内和体外检测方法.体内检测有口服分子探针尿回收率法,D乳酸和细菌及内毒素水平检测等.其中反映肠黏

膜渗透性改变的检测可准确反映肠黏膜的损伤程度，是监测肠道屏障功能的有效指标.肠黏膜渗透力增高常意味着肠屏障功能的损害，尤其是机械屏障的损害.糖分子探针如尿乳果糖与甘露醇比值(L/M)的检测是安全性和准确性较高的方法,乳果糖和甘露醇在肠道内的吸收途径不同,乳果糖主要通过小肠黏膜上皮细胞问的紧密连接而吸收，甘露醇主要通过小肠上皮细胞膜上的毛细气孔而被主动吸收.二者在体内不进行代谢，从肠道入血后随尿排出，可利用液相层析串联质谱在尿中进行准确和定量测定, 由此反映出其吸收量。尿乳果糖／甘露醇比值增加，表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜紧密连接部不完整，或有区域性细胞缺失，或绒毛末梢损坏，或有组织问隙水肿.体外检测肠屏障功能是应用离体肠段，细胞和质膜对肠道的屏障功能进行评定,能在较大程度上避免其他因素的干扰,提供客观，单一的研究结果,是体内研究方法的重要补充(4,5,6). 肠粘膜屏障功能的检测为肠易激综合征、炎症性肠病、乳糜泻、慢性食物过敏、遗传性过敏性皮炎、强直性脊髓炎、糖尿病等疾病病因的确定和治疗及预防提供新方法、新思路.我们知道,任何疾病的形成，都需要一、二十年的时间累积，在器官病变之前，通常器官功能先下降，当下降到一个临界点时，才会发生病变.如果我们能在生病之前，了解到我们各个器官功能的指数是不是在正常范围之内，发现那些已经下降的指标，了解将来对我们的影响，同时通过科学的方法改善它们，这样就能避免以上肠道相关疾病或更严重情况的发生,这就是功能医学的理念. 因为器官存在的意义是它们的功能，它们的功能维持我们人的生命

肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展_洪南-2

综 述 肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展 洪 南综述， 湛先保审校［摘要］肠道微生态系统参与肠黏膜免疫系统的发育，促进肠黏膜分泌型免疫球蛋白A （secreted IgA ，sIgA ）的合成，并 与肠黏膜免疫细胞相互调节，是维持肠道稳态的重要机制，在炎症性肠病、肠易激综合征、小儿过敏性疾病等疾患的发生发展中发挥重要的作用。文中对肠道微生态系统与肠黏膜免疫功能关系的进展作一综述。 ［关键词］肠道微生态；肠黏膜；免疫；炎症性肠病［中图分类号］Ｒ333．3［文献标志码］A ［文章编号］1008- 8199（2014）04-0444-03作者单位：200433上海， 第二军医大学临床二队（洪南、湛先保） 通讯作者：湛先保， E －mail ：zhanxianbao@126．com Correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity HONG Nan reviewing ，ZHAN Xian-bao checking （Clinical second team ，Second Military Medical University ，Shanghai 200433，China ） ［Abstract ］Gut microflora ，an important part in maintaining the intestinal homeostasis ，can participate in the development of intestinal mucosal immune system ，promote the synthesis of secreted IgA （sIgA ）and interact with intestinal immune cells．Gut micro-flora also plays a significant role in the development of inflammatory bowel diseases ，irritable bowel syndrome ，pediatric allergic disea-ses and other disorders．This paper reviews the advances about the correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity． ［Key words ］Gut microflora ；Intestinal mucosa ；Immunity ；Inflammatory bowel disease 0引言 微生态系统是由正常微生物群与其宿主的微环 境（组织、 细胞、代谢产物）2类成分组成。研究正常微生物群的结构、功能及其与宿主相互依赖和相互制约关系的科学称为微生态学。大量微生物群分布在口腔、皮肤、泌尿道、胃肠道等部位，构成人体的微生态系统。肠道微生态系统主要由肠道菌群构成，包括3大类：①与机体共生的生理性菌群；②潜在的条件致病菌群；③侵入性病原菌群。肠道微生态系统功能多样，其不仅起着调节肠黏膜免疫，维持肠道稳态的作用，还与炎症性肠病、肠易激综合征、小儿过敏性疾病等疾患的发生发展密切相关。1 肠道微生态系统对肠黏膜免疫的作用 肠道微生态系统与肠黏膜免疫系统相互作用，参与肠黏膜免疫细胞的发育，启动调节肠黏膜免疫 功能的信号传导通路［1］ 。肠道微生态系统与肠黏 膜屏障共同组成完善的肠道防御机制， 以直接和间接2种方式共同抵御致病菌的侵袭。直接方式为肠道共生菌群与致病菌竞争消耗营养物质，抑制致病菌的增殖；间接方式为肠道共生菌群通过分解代谢糖类以获得短链脂肪酸，主要是乙酸，从而抑制毒素 在肠道内的移位［2］ 。同时肠黏膜在肠道共生菌群 的刺激下增加黏液的分泌，加强肠道的屏障作用。 1．1肠黏膜淋巴组织肠道淋巴组织（gut-associ-ated lymphoid tissues ，GALTs ）构成肠道免疫系统，是捕获和提呈抗原的场所，并可促进淋巴细胞发挥免疫功能，参与炎症和免疫耐受的形成。基于无菌小鼠的实验发现，肠道菌群对GALTs 的产生和成熟 有不可替代的作用［3］ 。目前已知GALTs 包括派尔集合淋巴结（Peyer's patches ）、隐窝细胞集合淋巴结（crypt patches ）和孤立淋巴滤泡，其中以隐窝细胞集合淋巴结和孤立淋巴滤泡的发育与肠道菌群的刺激 关系最为密切［4］ 。一方面， 肠道菌群可诱导肠道淋巴滤泡上皮细胞高度表达核苷酸结合寡聚化结构域 蛋白1（Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1，NOD-1），并在革兰阴性杆菌的刺激下诱导淋巴滤泡的生成［5］ 。另一方面， 当肠黏膜上皮细胞受损后，肠道菌群通过刺激Toll 样受体（Toll-like receptors ，TLＲs ）诱导上皮细胞增殖，加固肠黏膜上皮细胞之间的连接，从而减少病原菌对肠 黏膜的损害，维护肠道稳态［6］ 。因此，目前认为肠道微生态系统主要是通过与肠黏膜上皮细胞TLＲs 和NODs 2种受体的结合，增强肠黏膜淋巴组织抵御病原体入侵的能力，减轻肠道的炎症反应，维持肠道 稳态［7］ 。 1．2免疫球蛋白A （secreted IgA ，sIgA ）sIgA 是 ·444·医学研究生学报2014年4月第27卷第4期J Med Postgra ，Vol．27，No．4，April ，2014 DOI:10.16571/https://www.wendangku.net/doc/712936220.html,ki.1008-8199.2014.04.009

肠道粘膜免疫研究进展

肠道粘膜免疫研究进展 ［摘要］肠道粘膜免疫是机体防御感染的第一防线，而肠道炎症与口服耐受机制的研究更具有理论与临床的实际意义。对此领域的研究已成为免疫学中的一个热点。据此，本文对小肠上皮内淋巴细胞的来源和功能，肠道慢性炎症的发生，口服耐受的形成以及口服抗原治疗自身免疫病等研究进展作一概要的介绍。 ［中图分类号］R392.12［文献标识码］A ［文章编号］1000-8861（2000）03-0235-03 Advances in immunity research of intestinal mucosa 肠道粘膜不仅是消化、吸收营养物质的场所，而且还具有重要的免疫功能。这是由于肠道中存在着多种微生物，可在那里形成菌丛（一般有100～300种之多）；肠道在与这类微生物共存的同时，还可识别入侵的有害微生物以及被肠粘膜上皮吸收的异己物质，并加以排除。因此肠道粘膜免疫也是机体防止感染的第一防线。粘膜免疫除了IgA发挥重要作用外，位于小肠上皮内淋巴细胞（intesti nal intraepithelial lymphocytes，IEL）的独特性质早为人们所关注［1］，而肠道炎症与口服耐受机制的研究更具有理论与临床实际的意义。据此，本文对此领域的研究进展作一综述。 1小肠上皮内的淋巴细胞（IEL） 在正常成人中，每100个肠上皮细胞就有IEL6～40个，空肠、回肠和结肠大约分别为20、13和5个。来自大鼠、小鼠和人的资料表明，IEL中90％以上为CD3＋T细胞，＜6％为sIg＋B细胞［2］。IEL与脾脏或外周淋巴结中的T细胞相比，存在着明显的差异，主要表现在IEL表达CD69（CD69为表达于活化T、B细胞的一种活化诱导分子）和αEβ7整合素［3］，但缺少CD2（CD2为大多数T 细胞所具有），对丝裂原的刺激很少产生增殖反应，体外的实验证明，IEL具有很强的细胞毒作用以及组成性活化的MAP-2激酶［4］。此外，在IEL中还富含T CR γ δ细胞，其亚群可包括CD8单阳性同二聚体（CD4－CD8αα＋）和双阳性（CD4＋CD8αα＋）淋巴细胞。由于IEL与外周T淋巴细胞在表型和回归行为方面有着很大的差异，因此研究者们应用新生（出生后24h内）去胸腺小鼠（neo natally thymectomized mice，NTX），成年小鼠去胸腺辐照后用骨髓／胚肝细胞重建的小鼠（adult thymectomized irradiated animal reconstitued with bo ne marrow，ATXBM／adult thymectomized irradiated animal reconstitued with fatal liver，ATXFL）以及裸鼠等为实验材料，对IEL的来源问题进行了广泛而深入的研究，对其发育的途径归纳为：①依赖胸腺的途径，即IEL的前体细胞在胸腺中发育、成熟经选择再进入小肠；②IEL的前体细胞不进入胸腺，但需胸腺衍生因子的作用，使之在小肠中完成分化、成熟和选择的过程；③IEL前体虽进入胸腺，但未发育成熟，在出胸腺后受到胸腺因子的影响才获得成熟；④I EL前体细胞在小肠中发育成熟，不受胸腺因子的影响，是一条独立的胸腺外途径［5］。后者为多数研究者所公认，但对IEL的起源至今尚无明确的定论。新近，MARIC等［6］用小鼠小肠上皮细胞株MDE-K，在体外与BM中的T细胞前体细

肠道粘膜屏障的构成及功能

肠道粘膜屏障的构成及功能 前言 人体肠道内栖息着大量的正常微生物，这些微生物在长期进化过程中和宿主形成了共生关系。正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能。肠道粘膜屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成，这些功能分别有相应的结构基础，是防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位。 1. 肠道屏障的构成 肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带，可将肠腔与机体内环境分隔开来，防止致病性抗原侵入的功能。肠道屏障包括机械、化学、生物及免疫屏障。 1．1 机械屏障 由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成，肠上皮由吸收细胞、杯状细胞及潘氏细胞等组成，细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，尤以紧密连接最为重要。紧密连接主要由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudin)家族、带状闭合蛋白(zonula occludens，ZO)家族、连接黏附分子(junctional adhesion molecule，JAM)等。广义的机械屏障还包括肠道的运动功能，肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留，起到肠道自洁作用。

吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过。潘氏细胞具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素5和人类防御素6，在抑制细菌移位、防治肠源性感染方面日益受到重视。杯状细胞分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。 1．2 化学屏障 由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成了肠道的化学屏障。 胃酸能杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的粘附和定植；溶菌酶能破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解；粘液中含有的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用；其中，肠道分泌的大量消化液可稀释毒素，冲洗清洁肠腔，使潜在的条件致病菌难以粘附到肠上皮上。 1．3 生物屏障 肠道是人体最大的细菌库，寄居着大约1013～1014个细菌，99％左右为专性厌氧菌，肠道内常驻菌群的数量、分布相对恒定，形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统，此微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障。 专性厌氧菌(主要是双歧杆菌等)通过粘附作用与肠上皮紧密结

粘膜免疫系统与分泌型IgA

粘膜免疫系统与分泌型IgA 王彩虹　高齐瑜　(中国农业大学动物医学院,北京100094) 李福军　(山东省科学院) 以分泌型IgA(s IgA)作为主要体液防御因子的粘膜免疫系统,含有特化的淋巴组织,它和环境中的抗原接触并吞噬抗原,诱导B 和T细胞反应。然后,特异的淋巴细胞外流,定居到各种效应位点,如粘膜固有层和一些腺体,进而分化为浆细胞,分泌IgA,起粘膜免疫保护作用。在这一过程中受T细胞和细胞因子的调节[1]。 粘膜免疫系统具有诱导位点和效应位点。诱导位点为首次接触抗原并诱导起始反应的位点,主要有一些粘膜相关的淋巴组织(M AL T),包括肠道相关淋巴组织(GAL T)[2,3],支气管相关淋巴组织(BAL T)[4,5]和近年来发现的眼结膜相关淋巴组织(FA E)或微褶细胞(M细胞);上皮淋巴组织具有生发中心;具有高内皮静脉等。M AL T广泛和外界抗原接触,具有许多适于摄取抗原的特点,以“M”细胞为例,首先该细胞和其他的肠道吸收上皮不同,它缺乏由微丝构成的致密的终端网络结构,所以大分子的抗原可很容易通过;其次该细胞表面缺少粘液覆盖,因此便于抗原和细胞膜表面的附着,而且M细胞胞浆内含有大量的空泡,抗原可通过空泡系统传递;M细胞和其他吸收上皮显著不同是胞浆内缺乏溶酶体,所以摄取的抗原不经任何处理而完整的被传递;M 细胞层很薄,大约有3微米厚,所以其覆盖着的淋巴细胞可以很方便的和肠腔中的抗原接触。最近的研究表明,M细胞不表达M HC 类分子,所以不具有抗原提呈的功能,摄取抗原后将其原封不动的传递给巨噬细胞和树突状细胞,然后由这些细胞完成提呈抗原的功能。 在IgA诱导位点可以发现所有的免疫活性细胞,如CD4+T h细胞,CD8+CTL s, s IgA+B细胞和辅助细胞。该位点中的T细胞是成熟的,并且95%以上携带的T细胞受体为Α Β式,M AL T中具有IgA特异性的T 细胞,其含量显著高于脾脏,可能和M AL T 中淋巴细胞的迁移和定居有关,但是IgA特异性的T细胞和S IgA+B细胞的相互作用的机制仍不清楚,需要进一步研究。另外,该区内也可发现显著数量的CD8+CTL s可能在病毒的杀伤过程中起重要作用[8]。 M AL T的穹隆区可发现有明显的滤泡即B细胞区,滤泡内有生发中心,可见显著的B细胞分化,含有大量的IgA+B细胞,但是和免疫后的脾脏淋巴结不同,该区域内浆细胞的数量无明显的增加,这可能和s IgA+B 细胞的迁移过程有关,目前关于IgA产生过程中细胞迁移的机制存在争议。 粘膜效应位点包括肠道、呼吸道、生殖道等粘膜的固有层及一些腺体如乳腺和泪腺等,已知人类泪腺中85%的抗体为s IgA。禽类特有的哈德氏腺是1个局部免疫器官[9～11]。肠道粘膜固有层是最大的的粘膜效应位点,可分离到大量的IgA型浆细胞。效应位点中的T细胞大部分为CD3+,CD4+, CD8-2显示辅助细胞的功能;但大约1 3的T细胞是CD3+,CD4+,CD8+,可能表现细 胞毒性作用或者抑制作用。上皮间淋巴细胞(IEL)也是1个粘膜效应位点,在此处发现的T细胞主要是CD8+CFL s,可能在病毒寄生虫的杀伤过程中起重要的作用,另外,IEL 内还含有特殊的T细胞亚型,这种亚型的T 细胞受体为Χ ?型,所以称为Χ ?T细胞[12],成熟的Χ ?T细胞不表达CD3,CD4,CD23等表面抗原,这种细胞的激活依赖于CD4+T 细胞分泌的的I L-2,目前关于Χ ?T细胞的具体作用仍不清楚,有人认为它在粘膜免疫的早期起作用,具有类似于CTL的杀伤活性,但是不受M HC 类分子的限制,该细胞在进化,识别抗原的能力以及细胞因子的产生上均有别于Α ΒT细胞[13],关于Χ ?T细胞在粘膜免疫过程的具体作用有待于进一步的研究。 分泌型IgA(s IgA)是粘膜应答过程中的主要效应因子。其在外分泌液中以双链和四链的形式存在,所以比单链IgA有更大的抗原结合力。s IgA的特性包括它的多链性,粘膜亲和性与抵抗蛋白酶的作用,均有助于其对病毒,细菌的亲和作用,在研究流感病毒A 的附着过程中发现,s IgA可以阻止病毒的附着,而单链IgA和IgG不能阻断病毒的附着,这表明s IgA可以从空间构象上阻断病毒的附着[14]。另外,s IgA对细菌和宿主粘膜上皮的附着有直接阻断效应,这一过程包含着非特异性的疏水作用和特异性的阻断表面结合物与宿主细胞表面受体的结合。由于