注射剂一致性评价关键

注射剂一致性评价关键技术要点

2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。

2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。

依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的

1 玻璃安瓿和玻璃小瓶

根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。

实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。

玻璃包材中发生的化学反应取决于许多因素，包括玻璃包材的类型、玻璃的组成、药液pH值范围、化合物性质、储存时间和温度、包材的生产工艺以及灭菌过程，即使仅改变一个变量，也会影响玻璃表面的性质。玻璃通过离子交换（酸性药物制剂）和溶解（碱性制剂）被水侵蚀。离子交换使得水浸入玻璃，导致玻璃中的碱离子被交换释放进入药液中，碱性制剂的溶解是通过氢氧根分解硅酸盐的主链，两种机制都可轻易导致玻璃表面分离出浸出层。即使pH值偏中性的制剂也会与玻璃发生效应，比如某些用磷酸盐缓冲液配制的药物，其中的磷酸盐会与玻璃反应，形成易剥落的浸出层。

玻璃成分和制造工艺会影响玻璃表面抵抗与药液相互作用的能力。与国内指导原则相同，美国、欧洲所有注射制剂必须储存在I型玻璃容器中[2]，并满足耐水性的要求。即使这样，来自不同制造商的I型玻璃的成分也可能有很大差异。

关于成型工艺，模制瓶的制作过程为一步高温工艺，该工艺导致玻璃表面具有较高的碱性物质，而管制瓶则分两步成型，通常是由硅含量较高的玻璃制成的。一般情况下管制瓶比模制瓶更耐化学腐蚀。以下我们将从玻璃成分以及制造工艺方面浅析对药物制剂的影响。

（1）玻璃瓶成分对产品质量的影响

参考ISO 12775:1997分类方法，根据三氧化二硼含量和平均线热膨胀系数的不同将玻璃分为硼硅玻璃和钠钙玻璃，本处仅讨论中硼硅玻璃。通常药用玻璃包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾等成分，每种比例在一定范围内波动，不同的制造商的配比也不相同。表1列出的是国外某公司药用玻璃成分[3]，玻璃类型均符合欧美药典和ASTME-438的I型玻璃容器标准。

玻璃中不同的组分含量可对药物制剂的稳定性产生影响，比如配方3中的三氧化二铁。对于光敏感的制剂，包材的选择可考虑遮光容器来减小光照带来的影响，常规的遮光包材如棕色的玻璃容器，是加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果。

对于金属离子敏感的制剂，棕色包材往往会影响成品的有关物质。例如，某盐酸注射液对光和金属离子均敏感，表2为采用相同的药液、不同的包材筛选出的研究数据，不同包材均来源于同一包材厂家。研究数据可见，棕色玻璃安瓿的批次与其他批次相比，灭菌后，有关物质较大，稳定性更差。

对于以上类型问题的建议是选择不含三氧化二铁等氧化成分的包材，采用包材外部覆膜方法阻隔光线接触药液。比如采用玻璃小瓶盛装的某注射剂，FDA原研说明书中提到，该药品所采用的西林瓶外有一层覆膜，该膜为避

光保护膜，材料是PET膜，可解决金属离子敏感的问题。

玻璃的成分还影响玻璃的分层脱片，使药物制剂产生可见异物问题。美国康宁公司研究表明，虽然中硼硅玻璃比传统玻璃呈现较好的性能，但还是存在分层脱片问题，而玻璃脱片的根本原因在于硼。在玻璃管加工小瓶过程中，小瓶底部切割会导致硼元素和钠元素的蒸发，引起脱片问题。这也是某些特殊产品与硼硅玻璃存在相容性问题的原因。解决这种特殊产品相容性问题的方法之一是使用无硼的含硅铝酸盐配方的玻璃材质，与硼硅酸盐相比可消除分层，且对于浓度小的药液具有稳定作用。图1为硼硅玻璃和铝硅玻璃烧制样图。图中可明显观察到不同玻璃成分在烧制过程中会导致玻璃表面附着的金属离子不同，进而影响产品质量。

图1 硼硅玻璃和铝硅玻璃烧制样图

（2）玻璃瓶制备工艺对产品质量的影响

中硼硅玻璃含硼量较大，有的配方铝含量较多，在玻璃融化过程中面临着粘度大，熔化温度较高等问题。由于对成型的玻璃管材尺寸要求严格，其玻璃气泡含量，玻璃溶体的化学均匀性，温度均匀性要求较高。国内外多采用全氧燃烧电助熔辅助工艺，配合丹纳法或维罗法拉管成型。表3为国外玻璃生产厂商的制作方法[4]。

国内厂家由于旋转管等管材质量不稳定，基本进口德国肖特、美国康宁、日本NEG等公司的玻管进行后加工处理，后加工处理包括成型和覆膜工艺。管制瓶的成型工艺大致分为加热、拉伸、退火、切割、二次退火、冷却，其中加热温度、时间，拉伸力度、机器运行速度以及退火温度和切割速度均会影响成型质量，同时安瓿生产方向（立式/卧式），生产线与玻璃厂家的选择相关。

成都苑东生物制药股份有限公司正在研究的一个注射液产品易氧化，pH值稳定性差，在包材厂家的筛选试验中显示同一管材不同厂家对制剂影响明显不同，如表4所示。

除了成型工艺外，生产厂家还可以对玻璃内壁进行覆膜。对包材内部进行涂层覆膜是一种有效解决药液与包材相互作用的方案。

目前市面上可提供各种覆膜用以改善药用玻璃的耐化学性。比如在退火步骤之前将硫酸铵喷入玻璃内侧，以降低玻璃表面的碱度。或使用薄石英（SiOx）涂层来抑制水扩散。特别对于生物制品，均匀的二氧化硅膜可以有效地阻止API与玻璃表面之间的相互作用，从而最大程度地减少API的吸附并延长保质期。有玻璃制造商采用等离子脉冲化学气相沉积（PICVD）将几层二氧化硅分子（厚度为100～200nm）附于玻璃瓶的内表面。这种膜不影响小瓶的尺寸，可以提供有效的屏障以防止水的扩散。据该公司称经过检测验证，该涂层覆膜可减少放射性诊断产品和蛋白质的吸附，提高包装材料的耐化学性和稳定性，此外它还可以降低离子从玻璃表面的浸出率小于检测水平。

另一种是用于药物小瓶的疏水涂层，该涂层也可通过PICVD进行涂覆。疏水涂层的表面光滑，非常适合冻干产品以延长其保存期限。带有疏水涂层的小瓶的表面均匀，可防止冻干成分粘附到瓶的内壁。使用这种玻璃瓶的冻干产品具有良好的外观，并能在水中更快地重新溶解。同时另一个好处是，抽取时几乎没有药物制剂残留在小瓶中。使用传统的药用容器时，有10%～20%的成分会粘附在粗糙的玻璃内表面上，药品生产商须增加药液填充量，确保可抽取体积合格。当使用带有疏水涂层的小瓶时，过量填充量可大大减少，从而节省大量成本。

另外，由欧盟资助的项目“高性能玻璃态系统的粘附力和内聚力”（ADGLASS）是一种新型的涂层技术，可以改变与玻璃材料的界面，以减少对药液的影响。通过量子建模技术，开发蛋白质在氧化物（二氧化硅和二氧化钛）与水之间的界面的原子吸附模型，以及模拟玻璃薄层的机械和化学机械性能裂纹扩展界面。结合理论评估进行实验研究，创建了聚乙二醇（PEG）类抗粘等离子体涂层，覆于药用玻璃小瓶内壁。与参考样品瓶相比，PEG类涂层明显降低吸附，最高可达20倍以上的吸附降低。

在使用覆膜玻璃容器同时需考虑涂层与药液的影响以及自身的降解，图2为涂层发生的降解[5]。

图2 涂层发生的降解

2 胶塞

橡胶塞在国内制药行业应用广泛，作为药品包装常用的橡胶按材料划分主要有：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶及卤化（溴化/氯化）丁基橡胶等；按

工艺划分主要有：覆膜工艺、涂膜工艺和镀膜工艺等。橡胶成分复杂，通常包括生胶、硫化体系（硫化剂、硫化促进剂、硫化活性剂），补强剂、填充剂、软化剂等，因此在使用过程中，经常与药品发生作用，导致样品关键质量属性发生变化，影响产品安全有效性。在此，我们围绕胶塞对注射剂的CQA的影响进行讨论，为大家在日常选择胶塞时提供一些参考。（1）对产品水分的影响

冻干产品的水分控制是产品的关键，冻干水分的控制包含冻干工艺对于水分的控制以及冻干产品稳定性期间的水分增长的控制。冻干工艺对于水分的控制一般容易达到，但贮存期间水分的增长影响因素较多。通常冻干产品贮存期间水分的增长伴随着有关物质的增长，所以水分的控制非常关键。不同胶塞配方和不同胶塞处理方式，均会导致产品在稳定性期间水分的变

化差异以及稳定性差异。

例如，成都苑东生物制药股份有限公司研发的另一个注射用产品对水分非常敏感，在冻干出箱后检测水分仅1.4%左右，60±2℃条件下考察10天，水分升至2.5%左右，逼近限度3.0%，有关物质水平已超出标准规定。我们研究了不同厂家胶塞及胶塞的不同处理方式对产品的影响，使用不同厂家的胶塞及不同方式处理的胶塞制备样品，考察了样品的水分变化情况。具体结果见表5。

结果显示不同厂家的胶塞之间水分有明显差异，制备的产品稳定性也有较大的差异；就胶塞本身而言，经过蒸汽灭菌后，水分显著升高，胶塞的水分随着干燥时间的增长，变得越低。胶塞水分越低的产品在放置考察中，水分的增长趋势越缓，产品的有关物质也控制在规定范围内，没有超出限度。通过延长胶塞清洗灭菌后的干燥时间严格控制胶塞的水分，得到了质量稳定的产品。

胶塞的水分与胶塞本身的配方有密切关系，胶塞配方众多，其卤化形式主要有氯化和溴化，已有胶塞厂家证明，不同配方的胶塞测出的残留水分不同，4种配方胶塞的水分测定结果为丁基1（无氯化）＜溴化=氯化＜丁基2（无氯化）。目前国外有较多冻干使用了半覆膜/全覆膜胶塞，所用的膜材料一般具有较强的耐水蒸气透过性，可用于水分敏感的冻干制剂中。（2）对产品含量的影响

在研究过程中，我们需要关注低剂量注射液产品研发中胶塞对主药的吸附。有文献报道，盐酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶内，加橡胶塞放置一段时间后，接触橡胶塞的药液浓度减少了10%～14%，不接触的未见下降。Burrell在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚等[6]。

在另外一个注射液研发中，成都苑东生物制药股份有限公司选用国内某厂家的氯化丁基胶塞，进行小试研究时发现，产品按照处方量进行配液后灌装前药液含量结果合格，但经过灌装、灭菌后检测成品含量减少约10%，

而产品的有关物质并无明显升高。我们取来三个厂家的西林瓶及三个厂家的胶塞进行了对比研究。结果见表6。

我们发现使用国产覆膜胶塞和进口胶塞制备的成品含量没有降低，其余样品含量降低严重。不同厂家的胶塞之间，配方、加工工艺均有差异，导致胶塞对产品的吸附有较大差异。

（3）对产品不溶性微粒和可见异物的影响

导致产品不溶性微粒不合格的因素主要有，表面硅油量过大、药品pH值、胶塞内部迁移的物质等。

胶塞中加入了大量附加剂，如促进剂B-硫基苯骈噻唑、二硫化四甲基秋蓝姆、防老剂N-苯基B萘胺、填充剂氧化锌、碳酸钙及硫化剂等，胶塞与内容物接触后，其中一些物质迁移进入产品，使药液出现异物或浑浊。如头孢唑林钠粉针，卫生部抽检药品时发现许多厂家生产的头孢唑林钠粉针的澄清度不合格，杨华山进行了丁基胶塞对头孢唑林钠粉针澄清度的影响研究，发现不同厂家生产的丁基胶塞对头孢唑林钠粉针澄清度的影响程度不同；而且药粉与丁基胶塞接触的程度及时间不同，其澄清度不同；直立放置，药粉与丁基胶塞接触的程度小，所受到的影响小；接触的时间越短所受到影响越小[7]。

胶塞硅化主要是为了药物的分装，胶塞硅化与不硅化，其与分装机轨道的

摩擦阻力相差50～100倍。硅化过度易造成压塞反弹、跳塞或走机落塞，增加药品污染的风险。硅化也是一种污染，在产品高压灭菌时，硅油会从胶塞中释放出微粒，影响药品的澄清度。有研究证明pH值大于10的药品与药用氯化丁基橡胶塞接触后，可使样品中的不溶性微粒显著增加，为避免此类药品与药用氯化丁基橡胶塞接触后对不溶性微粒的影响，可以考虑使用覆膜药用氯化丁基橡胶塞[8]。

3 小结

注射剂属于高风险产品，影响药品质量的因素很多，由上文讨论可以看到，包材质量的影响绝对不容忽视。如何才能做到注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致呢？首先，需要对参比制剂包材进行充分的反向解析，了解其可能配方与基本性能特点。选择材质与基本性能不低于参比制剂包材的包装材料作为研究备选材料。其次，对拟研究的产品性质特点需要充分掌握，抓住可能影响产品CQA的包材因素进行科学的试验筛选，通过实验结果确定这些影响因素，从而选定包材型号和生产厂家。这里的核心点是要保证药品质量与参比制剂一致。最后更重要的一点是要保证产品质量能够稳定重现，这不仅取决于包材的选择，也是建立包材质量控制策略的体现。不难看出，未来制药企业对包材的供应商选择、供应商管理、内部质量协议等都将有一些新的升级，保证包材质量的稳定，从而确保药品质量的稳定性。

在注射剂一致性评价研究过程中，包材的选择与研究越来越重要。在注射剂整个生命周期中对包材的质量管理也将成为产品质量控制的重点。

注射剂一致性评价征求意见稿

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA 橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办

公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估

◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。

四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂 相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应

14-仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种2017年第148号)附件1

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）

3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)

2020/5/15新闻正文 当前位置：新闻中心>>工作动态>>通知公告>>新闻正文 国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号） 发布日期：20200514 为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日 附件 1 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf 附件 2 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf 附件 3 ：化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf Copyright ? 国家药品监督管理局药品审评中心 All Right Reserved. 地址：中国北京市朝阳区建国路128号邮编：100022 总机：8610-68585566 传真：8610-68584189 备案序号：京ICP备09013725号

附件1 化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求 一、总体要求 申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、参比制剂 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。 三、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

CFDA生产工艺一致性评价20160809剖析

附件 关于开展药品生产工艺核对工作的公告 （征求意见稿） 药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。为加强药品生产工艺管理，原国家食品药品监督管理局于2007年8月部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查，初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。2007年10月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查，保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性，此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。为此，总局决定开展药品生产工艺核对工作。现就有关事项公告如下： 一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册

补充申请。 二、自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。 三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。 四、药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总，填写自查情况汇总表（附件1）并于2016年11月1日前上报食品药品监管总局。 五、药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施： （一）实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。 （二）实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求以及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3. 2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结

注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档

注射剂一致性评价法规、资料 一、法规 1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号 2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514； 3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》20200514 4、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514 5、参比制剂目录1-24批。 1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 国发〔2015〕44号 各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构： 近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见： 一、主要目标 （一）提高审评审批质量。建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。 （二）解决注册申请积压。严格控制市场供大于求药品的审批。争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。 （三）提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 （四）鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。 （五）提高审评审批透明度。全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申请人有序研发和申请。 二、主要任务 （六）提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分

析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报

MRPII流程图

一、物料需求计划（Material Requirement Planning，简称为MRP）是对主生产计划的各个项目所需的全部制造件和全部采购件的网络支持计划和时间进度计划。 物料需求计划主要解决以下五个问题： （1）要生产什么？生产多少？（来源于MPS） （2）要用到什么？（根据BOM展开） （3）已经有了什么？（根据物品库存信息、即将到货或产出信息） （4）还缺什么？（计算出结果） （5）何时安排？（计算出结果）

二、闭环MRP的原理与结构 MRP系统的正常运行，需要有一个现实可行的主生产计划。它除了要反映市场需求和合同订单以外，还必须满足企业的生产能力约束条件。因此，除了要编制资源需求计划外，我们还要制定能力需求计划(CRP)，同各个工作中心的能力进行平衡。只有在采取了措施做到能力与资源均满足负荷需求时，才能开始执行计划。 而要保证实现计划就要控制计划，执行MRP时要用派工单来控制加工的优先级，用采购单来控制采购的优先级。这样，基本MRP系统进一步发展，把能力需求计划和执行及控制计划的功能也包括进来，形成一个环形回路，称为闭环MRP，如图1示。 图1 闭环MRP逻辑流程图 因此，闭环MRP则成为一个完整的生产计划与控制系统。 三、能力需求计划(Capacity Requirement Planning, CRP) （1）资源需求计划与能力需求计划 在闭环MRP系统中，把关键工作中心的负荷平衡称为资源需求计划，或称为粗能力计划，它的计划对象为独立需求件，主要面向的是主生产计划；把全部工作中心的负荷平衡称为能力需求计划，或称为详细能力计划，而它的计划对象为相关需求件，主要面向的是车间。由于MRP和MPS之间存在内在的联系，所以资

注射剂一致性评价关键

注射剂一致性评价关键技术要点 2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。 2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。 依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的 1 玻璃安瓿和玻璃小瓶

根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。 实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。 玻璃包材中发生的化学反应取决于许多因素，包括玻璃包材的类型、玻璃的组成、药液pH值范围、化合物性质、储存时间和温度、包材的生产工艺以及灭菌过程，即使仅改变一个变量，也会影响玻璃表面的性质。玻璃通过离子交换（酸性药物制剂）和溶解（碱性制剂）被水侵蚀。离子交换使得水浸入玻璃，导致玻璃中的碱离子被交换释放进入药液中，碱性制剂的溶解是通过氢氧根分解硅酸盐的主链，两种机制都可轻易导致玻璃表面分离出浸出层。即使pH值偏中性的制剂也会与玻璃发生效应，比如某些用磷酸盐缓冲液配制的药物，其中的磷酸盐会与玻璃反应，形成易剥落的浸出层。

注射剂一致性评价药学研究要点

注射剂一致性评价药学研究要点 2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。 3.1 关于参比制剂的选择 参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 3.2 处方和工艺技术要点 3.2.1处方 根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选

的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。 3.2.2 工艺研究 建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。在质量一致性的前提下，采用比原研制剂更加合理的工艺。 3.2.3 工艺验证及工艺控制 工艺验证：①对于终端灭菌药品，至少进行并提交灭菌或无菌工艺验证。②需提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。研究方案应结合处方进行考虑，在针对特定品种时还应考虑配液pH值、助溶剂等对直接接触的滤芯、硅胶管的影响。《技术要求》明确要求了包装的密封性验证、保持时间的验证，进一步加强药品生产工艺

仿制药质量一致性评价工作方案

仿制药质量一致性评价工作方案 （征求意见稿） 仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。为落实《国家药品安全“十二五”规划》有关要求，特制定本工作方案。 一、工作目标 仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，按照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药在内在物质和临床疗效上具有一致性的过程。通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 二、工作方法

（一）先试点、后推开，逐步推进。选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经验，然后逐步推开，全面推进，逐步完善仿制药质量评价体系，构建药品质量持续提高的工作机制。 （二）以科学合理的技术方法进行分类处理。本着科学合理、分类开展的原则，将仿制药质量一致性评价工作，与药品标准提高、评价性抽验工作相结合，并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价；其次开展注射剂的一致性评价；最后开展其他剂型的一致性评价。 三、工作职责 （一）国家食品药品监督管理局负责仿制药质量一致性评价工作的组织实施。组织制定仿制药质量一致性评价工作方案，发布相关评价方法、标准和技术指导原则，组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。国家食品药品监督管理局将成立专项办公室具体负责此项工作。 （二）省级药品监督管理部门负责辖区内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。承担仿制药质量一致性评价的实施和宣传，督促辖区内药品检验机构按时完成承担的各项任务，按照一致性评价工作部署配合做好相关培训，按照要求做好一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验等

CDE化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

附件1 化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求 一、总体要求 申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、参比制剂 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。 三、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1.工艺研究 注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面： （1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。 （2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 （3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。 2.工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：?药品终端灭菌工艺验证； ?直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料； ?包装系统密封性验证，方法需经适当的验证； ?保持时间（含化学和微生物）验证。 对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：?除菌工艺的细菌截留验证；

《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》解读

求意见稿）》解读 12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，虽然只是“技术要求”文件，未明确具体执行时间及节点，但还是引起了业界的轰动。口服固体制剂一致性评价的镇痛还未结束，注射剂再评价也要来了！对已经走上国际化之路的大型药企来说，无疑又是一次发展机会，但对国内大部分制药企业（尤其是中小型企业）来说，又将是一次艰巨的淘汰战，毕竟生存环境已和从前大不相同。面对即将临近的新一轮挑战，是被迫淘汰还是涅槃重生？越早寻到良策企业才能稳操胜券。 12月25日，药智网联合创始人、药智数据事业部总裁李天泉受邀参加西南证券主办的《“注射剂一致性评价”解读》电话会议，从技术和大数据层面为企业解读注射剂一致性评价关键问题。 《“注射剂一致性评价”解读》电话会议内容整理如下：【讲解环节】 感谢铁林（西南证券研究员陈铁林）的介绍，各位朋友，大家下午好，很高兴受西南证券的邀请在这和大家分享上周五（12月22日）国家药监局刚出台的《关于公开征求

见的通知》。准确来说这一文件还不能称之为“政策”，从标题我们可以看出它是一个“技术要求”文件，发文单位是CDE，从这个角度看，文件中未提到管辖范围、时间节点等内容也属正常现象。但“一叶落而知秋”，既然注射剂一致性评价的技术性要求已经出台，再加上相关联政策的支撑，我们很容易就能知道注射剂一致性评价已经被纳入日程，也即将被开展。2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，启动仿制药一致性评价（此次主要针对口服固体制剂；道理很简单，口服固体制剂需要进行一致性评价，注射剂也同样需要）；中共中央办公厅、国务院办公厅也印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出注射剂需根据情况开展仿制药一致性评价，所以CDE本次发文，开题就是：为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，道理就在此。 接下来我将从化药注射剂一致性评价范围、评价层次，以及对企业的影响等方面解读。 一、评价范围解读 首先我们来看一下“评价范围”。因为《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》是“技术要求”文件，所以文中没有明确具体品种、时间节点等，如果出台的是行政

基于杂质谱的仿制药质量一致性评价流程研究_张明媛.

基于杂质谱的仿制药质量一致性评价流程研究 张明媛1，2， 张军东3，陆峰1* 1第二军医大学药学院药物分析学教研室，上海 200433； 2 福建医科大学附属南平第一医院药学部，福建 南平 353000； 3.上海信谊药厂有限公司药物研究所，上海201206 摘要 目的利用杂质谱理念，参考化学计量学中评价中药指纹图谱相似度的方法，研究一套用于仿制药质量一致性评价的流程与方法。方法采用相关系数法、夹角余弦法、主成分分析法（PCA）、系统聚类分层法（HCA）、加权相关系数法等化学计量学方法对7个厂家16个批次的硝苯地平缓释片样品中杂质谱信息进行计算分析。结果经过色谱方法的选择、样品检测与数据采集、批次内相似度评价、仿制药相似度评价、加权后仿制药评价等5个步骤，逐步筛选出了仿制水平较高的仿制厂家。结论拟定的评价流程与方法可逐步筛选出仿制相对最优的厂家。 关键词杂质谱，一致性评价，化学计量学，硝苯地平缓释片 Evaluation procedure for quality consistency of generic drugs based on the impurity profile Zhang Mingyuan1，2， Zhang Jundong3，Lu Feng1* 1 School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433; 2 Department of Pharmacy, the First Hospital of Naping, Fujian Medical University, Nanping 353000; 3 Shanghai Sine Pharmaceutical Laboratories Co., Ltd, Shanghai 201206 Abstract [第一作者] 张明媛，研究生，从事药物分析研究。 [通讯作者] * 陆峰，教授，E‐mail：fenglufeng@https://www.wendangku.net/doc/8f9394516.html,，从事药物质量信息学研究。 [基金课题] 上海市科委产学研医合作项目（12DZ1930504）

35-附件3(一致性评价现场检查信息)

附件3 仿制药质量和疗效一致性评价 现场主文件清单 1企业总体情况 1.1企业联系信息 1.1.1企业名称、注册地址 1.1.2企业生产工厂以及工厂内建筑及生产车间名称和地址 1.1.3企业联系方式（包括出现产品缺陷或召回事件时24小时联系人电话） 1.2药品生产许可范围 1.2.1在附件1中提供相关监管机构签发的有效生产许可文本复印件 1.2.2简要描述由相关监管机构许可的生产、进口、出口、分销和其他活动 1.2.3在附件2中列出附件1中没有提及的工厂目前生产的产品类型 1.2.4近2年工厂接受省级及以上药品生产质量管理规范和注册生产现场检查情况，包括检查时间和实施检查的监管机构名称及国家。在附件3中提供当前的药品生产质量管理规范证书的复印件

1.3工厂目前进行的其他生产活动 如工厂有非药品生产活动，请说明 2生产企业质量管理体系 2.1生产企业质量管理体系 2.1.1简要描述公司质量管理体系运行情况以及参考的标准； 2.1.2包括高级管理层在内的质量体系相关职责 2.1.3工厂质量体系获得认证认可的情况，包括认证认可日期、认可内容、认可机构名称等 2.2成品放行程序 2.2.1详细描述负责批确认与放行程序的受权人的资质要求 2.2.2概述批确认与放行程序 2.2.3受权人/产品放行人在待验与放行以及上市许可一致性评估中的职责 2.2.4当涉及多名受权人时的工作安排 2.2.5请说明是否应用过程分析技术（PAT）及实时或参数放行产品 2.3供应商和合同商的管理 2.3.1简述公司供应链以及外部审计项目等情况 2.3.2简述合同商、原料药生产企业及其他关键物料供应商的资质确认系统

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求

化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求 一、总体要求 申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、参比制剂 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。 三、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。 （二）生产工艺 1.工艺研究 注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面： （1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。 （2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 （3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。 2.工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：?药品终端灭菌工艺验证； ?直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料； ?包装系统密封性验证，方法需经适当的验证； ?保持时间（含化学和微生物）验证。 对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：?除菌工艺的细菌截留验证；

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价

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仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（ｂioｅquivａｌency ,BE )是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括: １、药学研究(ＣMC）：包括:制剂处方工艺、质量研究(杂质及溶出曲线等)、稳定性考察等完整的药学研究过程 ２、生物等效性(BE):包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC＆BＥ)的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BＣＳⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与

药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。 叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。 《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。 规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据， 为何要对仿制药进行一致性评价 中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。” 对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。 现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。 再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要