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小容量注射剂

小容量注射剂
小容量注射剂

1. 最终灭菌小容量注射剂的生产流程与环境要求图

2.小容量注射剂验证检查要点

小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂。根据药品新版GMP原则要求,结合注射剂生产影响药品质量的关键环节,提出小容量注射剂GMP检查要点,旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求,逐一核实。

1、机构与人员

a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,并履行其职责。

b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核,并具有实际操作技能。

2、厂房设施的管理要点及检查重点

a)洁净区:

我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是:

浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行;

稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作

应在10000级洁净区内进行;

物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压,必要时设捕尘设施。

中国药典规定:微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行,并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开,以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b)空气净化系统

应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期,高效过滤器应定期检测其完整性,如有泄漏或阻塞应及时更换。

空气净化系统应每天24小时运行,停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证,符合要求的方可开始生产。

c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施

这些气体因与产品直接接触,不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。

d)注射用水(WFI)系统

以纯化水为原水,经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。

注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀,设计和安装应避免死角和盲管;

储罐应密闭,并安装有经完整性检查合格的无菌级别的疏水性过滤器,设有保温装置;

管道通过卡箍连接,有一定的倾斜度,最地位出水,阀门用隔膜阀而不是球阀;

注射用水的储存应采用80o C以上保温或65o C以上保温循环,应有温度控制和指示装置;

设有必要的取样口包括注射用水储罐的入水口、总出水口和总回水口,并便于取样;

储罐、增压泵、管道可以排空便于清洁、消毒或灭菌。

e)纯蒸汽系统

纯蒸汽通常用于与产品接触物品的灭菌及产品的最终灭菌,质量应符合要求,纯蒸汽系统应经过验证并定期监测。

f)实验动物房

应与其他区域严格分开,实验动物应符合国家有关规定。

3、设备

a)配制系统

称量用秤的精度应符合物料的称量要求,并定期校验,贴有合格标志。

配制罐体积应与生产批量相匹配,材质应符合要求,禁用铁类容器或露铁搪瓷桶,配有搅拌、降温等装置,可定容。配制罐宜自带称量系统或液位电极、或液位标尺,如采用玻璃液位管应能拆卸,以便清洗。

因配制需要在低于30℃、 CO2饱和的注射用水溶解原辅料,应有有效的控温装置,CO2输送管道终端应连有0.45 μm或精度更高的疏水性过滤器。

配有粗滤所需要的0.45μm 过滤器。

配有终端过滤所需要的2个0.22μm过滤器及过滤器完整性测试设备。过滤器的安装应符合工艺要求,一个0.22μm的过滤器应可能接近灌封机(欧盟无菌药品附录要求),与产品直接接触的过滤器材质应不得吸附药液组分和释放异物(应有验证数据支持)。

反复使用的过滤芯应灭菌干燥后保存,并规定有灭菌有效期和使用次数。

配制系统宜采用密闭系统,并配有自动清洗、消毒或灭菌装置。

管道通过卡箍连接,使用结束应能排空。

b)洗、烘、灌封联动线

洗瓶机:应安装在100000级洁净区。洗安瓿能力应能满足工艺需要,洗净后安瓿的清洁度符合要求。

隧道烘箱:应安装在100000级洁净区,分为预热、高温、冷却三个部分,应有温度记录装置,应有传送速度显示仪,温度控制仪与温度记录装置应分开。传送带不得穿越十万级与万级区域,应分段。

定期检测隧道烘箱内洁净度和风速,如:尘埃粒子、沉降菌等数据。高效过滤器应定期或根据两端压差的变化情况进行更换,更换后应进行检漏试验。

灌封系统:应安装在10000级洁净区,能有效控制装量,灌装过程中药液无溅壁现象,安瓿封口完好。

灌装头、灌装管道等灌装器具应按规定的程序清洁、消毒或灭菌。

控制与显示关键参数的仪表如:温度,传送速度应经过定期校验,并贴有合格校验标签。

c)灭菌设备

用高压灭菌釜对产品进行湿热灭菌的方法包括冷空气重力置换法、预真空法、脉冲真空法、蒸汽-空气和蒸汽-水-空气灭菌法、过热水浸没灭菌法。

企业应根据产品特性选择合适的灭菌设备,能满足产品的最终灭菌和生产用器具的灭菌要求。

灭菌设备应具灭菌温度、时间自动监测、记录装置,其能力应与生产批量相适应。仪表经过校验,并贴有校验合格标志。

直接与产品接触的器具和产品的灭菌应用纯蒸汽。检漏用色水宜经过灭菌处理。

d)文件

每台主要设备都应建立设备使用标准操作程序(SOP)、清洁、消毒或灭菌标准操作程序、维护保养标准操作程序、使用记录和设备档案。

4、物料的管理要点及检查重点

a)物料的采购

应由具有产品专业知识的人员负责,从企业质量审计合格的供应商处采购。

内包装材料为低硼硅玻璃安瓿,应符合国家药用包装容器(材料)

标准,标准号:国家药用包装容器(材料)标准(试行)YBB00332002。

b)原辅料的检验、贮存及分发

物料应保存于企业规定的适宜的环境中并有明确的标识,质控部门应按批取样、检验、签发。取样应具有代表性,样品应按企业内控标准进行检验。原辅料应经质量部门签发后在有效期内使用。不合格的原辅料不得用于生产。

c)包装材料

低硼硅玻璃安瓿经检验合格后方可投入使用。药品标签和说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致,经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。标签发放、使用、销毁应有记录。

d)不合格品

不合格物料、产品应专区存放,应有易于识别的明显标志,并按有关规定及时处理,并有记录。对不合格产品应查明原因并采取必要的纠正措施。

e)退回产品、收回产品

应按相关程序处理并作适当记录。

5、验证的管理要点及检查重点

a)HVAC系统及洁净室的验证

新车间应进行前验证,包括IQ、OQ和PQ,车间运行一定时间或停止运行后再次使用前应进行再验证。

验证测试项目应重点检查洁净度级别(尘埃粒子、微生物)、高

效过滤器完整性(DOP)、压差、温、湿度(应能满足生产工艺要求)、局部100级区的气流流型、洁净室的清洁及消毒措施等。

b)压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助系统的验证

新系统应进行前验证,包括IQ、OQ和PQ,系统运行一定时间后应进行再验证。

气体储存及分配系统材质应无毒,并设终端过滤器。

验证测试项目应包括洁净度级别(尘埃粒子、微生物)、含水量、含油量等。

c)注射用水系统的验证

新的注射用水系统应进行前验证,包括IQ、OQ和PQ。

注射用水储罐和分配系统选用材质应无毒、耐腐蚀,管道的设计和安装应避免了死角、盲管,储罐应安装有疏水性过滤器,储罐和管道应能排空,注射用水及分配系统的保温效果应能达到设计要求(80o C以上保温或65o C以上保温循环)。

注射用水质量应不低于中国药典(2005年版)注射用水质量标准,验证测试时间应不少于3周,并应监测季节变化对水质的影响。

企业应根据验证结果规定注射用水系统的清洗、灭菌周期。

企业应制定注射用水系统监测计划,包括对微生物、内毒素、理化指标,并按计划对水质进行监测并有完整记录,鼓励企业做趋势分析、年度回顾。

d)洗、烘、灌封联动机组的验证

新系统应进行前验证,包括IQ、OQ和PQ,系统运行一定时间后

应进行再验证。

洗瓶机清洗安瓿后的洁净程度(清洗后往安瓿中加入注射用水,振摇后检查澄明度和不溶性颗粒)。

隧道烘箱高效过滤器的完整性和隧道烘箱内洁净度级别、隧道烘箱空载热分布、负载热穿透试验以及微生物挑战试验。

灌装机装量准确性、灌装后安瓿熔封效果等。

e)湿热灭菌工艺的验证

中国药典(2005年版)要求,对热稳定的产品,可采用过度杀灭法,其无菌保证水平(SAL)应≤10-12,热稳定较差产品的标准灭菌时间F0一般不低于8分钟,此情况下,应在生产全过程中,对产品中污染的微生物严加监控,并采取各种措施降低微生物污染水平,确保被灭菌产品达到无菌保证要求。

在注射液生产中,产品的最终灭菌和与产品直接接触的器具如过滤器的灭菌等采用湿热灭菌。该产品最终灭菌的工艺参数为121°C 20分钟。进行灭菌验证时,被灭菌物品的数量和装载方式、灭菌温度和时间或F0必须在验证方案中明确规定,至少进行3次空载热分布试验,每种装载方式都至少进行3次负载热穿透试验,并选用合适的生物指示剂。

空载热分布试验和负载热穿透试验至少用12个热电偶,应有热电偶分布示意图,热电偶在每次使用前后均应进行校正。

121°C蒸汽灭菌通常选用中嗜热脂肪芽孢杆菌作为生物指示剂。

验证过程中应考虑灭菌参数的上限和下限,保证灭菌效果和产品质量。

f)工艺验证

工艺验证应在洁净室系统、压缩空气及氮气系统、工艺用水系统、热力灭菌系统、检测方法等验证合格且人员经相关培训考核合格后进行。

应连续3批产品验证合格。验证的批量应与工艺规程规定的相同,关键工艺控制参数如配制工序中的pH值、温度、搅拌时间、隧道烘箱灭菌温度及安瓿输送带速度、灌装工序中的装量、最终灭菌的温度及时间等是应在工艺规程规定的范围之内。

采集的用于检验的样品应足够,能反映整批产品的质量。如检查安瓿是否清洗干净时,应在清洗安瓿的前、中、后期取样对安瓿的洁净度进行检查;检查装量时,应在灌装的前、中、后期采集了足够的样品并分别进行检验;成品应按灭菌柜次取样并分别作无菌试验等。

工艺验证应包括最差条件,如从配制到灌装或灭菌的时间间隔要求、灌装期间进入灌装间人员的数量、设备出现故障时进行必要的检修等。

灌装期间应对灌装间进行微生物监测,监测结果应作为产品放行审核的一部分。

变更控制和偏差管理应符合规定,对出现的偏差应进行了调查和记录等。

g)清洁验证

不同产品共用生产设备,或产品不稳定生成了降解产物,或清洁过程引入了外来物质如清洁剂等,应进行清洁验证。清洁验证是对某一具体的清洁程序进行验证。

重点检查清洁程序的可操作性、清洁过程中是否引入了外来物质、允许残留量计算的依据、化学残留量检测方法的灵敏度、是否考虑了所有共用设备、管道中的残留等。

清洁验证判断标准应包括目测、漂洗液取样检验和棉签擦拭取样检验。棉签擦拭取样检验应做回收率试验作为取样、检测方法的依据。

清洁验证通常与工艺验证同时进行,并应包括最差条件如产品批量、生产完成后到清洁的时间间隔、清洁液用量等。

h)检验方法验证

采用药典未收载的检验方法时,应进行检验方法验证。检验方法验证内容应包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性等。微生物限度检查和无菌试验方法的验证过程和内容应符合《中国药典》的指导原则。

i)验证文件

验证文件应包括验证主计划、验证方案、SOP、验证报告。验证计划应明确验证项目、验证顺序、组织机构职责等,验证方案应包括验证目的、范围、职责、方法、接受标准、相关文件、变更控制及再验证等,SOP应具体,具有可操作性,验证报告应汇总验证全过程、结果、结论及建议等。

6、生产管理

a)配制及粗滤过程

原料含量换算及称量过程应有记录并有第二人复核。

配制工艺参数如溶液的温度、通入CO2的时间、搅拌速度及时间等应在验证过的工艺规程规定的范围之内,如有偏差应有记录并进行

调查。

配制好的药液质量如PH值、含量等应符合要求。不合格的中间产品不得进入下一道工序。

配制完成后,按要求用0.45μm折叠式过滤芯对药液进行了过滤。

设备清洁、消毒或灭菌应按规定的程序进行,并有录。清洁后的设备宜干燥保存,不应有积水。

物料、中间品、设备应有明确的状态标识。如配制的药液应标明产品名称、批号、批量、工序名称(待粗滤或已粗滤)、日期/时间、操作人员等。

b)精滤及灌封过程

安瓿经洗瓶机清洗,洁净度符合要求。

隧道烘箱运转正常,灭菌/去热原温度、传送带传送速度等参数控制在验证的范围内,应有灭菌/去热原应有自动监测记录。安瓿灭菌后在规定的时间范围内使用。

应按程序对粗滤后的药液用0.22μm过滤芯进行了精滤。精滤前、后应对过滤器进行完整性试验并合格。

应按规定程序进行灌封。正式灌装前应检查装量、安瓿高度、残氧率以及灌封出的药液澄明度。灌装过程中应按规定定期取样检查装量、外观。

从配液开始到灌封开始的时间间隔不应超过6小时。灌装过程应在规定时间内完成。

操作人员应按标准操作程序进行灌装操作,操作应熟练符合规范。

应按规定程序及时清场并有记录。

洁净区内消毒剂宜临用新配,并轮换使用消毒剂以避免产生耐药菌株。

c)产品灭菌

配药操作从溶解开始到灭菌结束需控制在24小时内完成,药液从灌装封到灭菌结束应控制在4小时完成。

灭菌温度应为121℃,保温时间应为20分钟。产品灭菌的批量与装载方式应与验证时一致。现场核对产品灭菌釜灭菌参数的设定与相应的文件规定是否一致。应有灭菌柜自动监测记录。

灭菌结束后应进行检漏并有记录。

d)目检及包装

目检人员的视力应符合要求并按文件规定对产品进行目检。

标签及其上面打印的批号、生产日期、有效期应有人员核对并有记录。

e)文件

生产工艺应与注册批准工艺一致。工艺规程应完整包括:品名、剂型、处方和确定的批量、生产工艺的操作要求、物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项、物料平衡的计算方法、成品容器、包装材料的要求。

批生产记录应能反映生产的全过程,特别是关键的数据及参数不得遗漏。记录应真实、准确、完整、及时,修改数据应保留原始数据仍可辨认。

批记录审核应包括物料的批号及用量、关键的工艺参数如产品灭菌的温度、时间及自动监测记录、产品精滤用滤芯的规格及完整性测试记录、从配制到灌装、灌装过程以及从灌装到灭菌的时间间隔、物料平衡计算及记录、偏差调查及处理记录等。

7、质量管理

a)质量管理部门根据需要设置的实验室应与药品生产区分开。

生物检定、微生物限度检定应分室进行。

b)应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设

备以及足够数量的经过培训、考核合格的质量管理和检验人员。

c)企业应有经过批准的书面的物料、中间品、成品的质量标准

和检验操作规程。

d)用于配料的物料应经检验合格,配料用的注射用水使用点,

在配料进行前应取样作内毒素检查。

e)应按文件规定及时完成中间产品取样检测,如粗滤前应对配

制的药液取样进行pH 与含量等,不合格中间品不得进入下

一道工序。如采用特殊处理方式,如某些产品因中间品检验

需要较长时间,未等检验结果就进入下一道工序,应有相应

文件规定,并经过验证。

f)无菌产品应按灭菌柜次取样并分别做无菌试验,应包括灭菌

釜内冷点取样,取样数量与检验用量应符合中国药典要求。

g)无菌检验供试品处理方法应经过方法学验证。检验用培养基

至少应按干粉批号每批进行灵敏度试验,试验用检定菌品种

应符合中国药典要求。

h)无菌试验结果判断:阳性对照管培养48~72小时应生长良好,阴性对照不得有菌生长。若供试品管中任何一管显浑浊并确认有菌生长,判供试品不符合规定,除非能充分证明试验结果无效(参照中国药典2005年版第二部,附录92),即生长的微生物非供试品所含。无菌试验经确认无效后方可重试。

i)内毒素检测每批鲎试剂应做灵敏度复核试验,测试应按药典

规定的方法进行检验。

j)对超出规定范围的测试结果,应调查原因并采取纠正措施,避免再次发生。

k)质量管理部门应按规定行使了对物料、中间产品的使用、成品放行的决定权。

l)质量管理部门应按规定行使了对不合格产品的处理程序。

m)质量管理部门应进行药品放行审核并有记录。审核内容应包括:配料、称重过程中的复核情况;各生产工序检查记录;清场记录;中间产品质量检验结果;偏差处理;成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行,不合格产品不得出厂。

3.小容量注射剂生产设备

辅助功能设备

工艺设备

小容量注射剂生产工艺

小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1.小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况(附图)2.需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 3.操作过程及工艺条件 4.技术安全、工艺卫生及劳动保护 5.物料平衡及技经指标 6.设备一览表 7.岗位定员 8.附件目录(岗位操作、清洁规程)

1.可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况(附图) 说明:由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控,由工

程设备科负责维修,车间应根据实际使用情况提出相应的建议,保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2.需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 说明:每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证(再验证或回顾性验证)。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3.操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水: 3.1.1 操作过程: 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤(PE棒)→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件: 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。

3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3/h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3/h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间,压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿,执行国家药品监督管理局国家药用包装容器(材料)标准(试行)YBB00332002,以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程: 按批生产指令领取安瓿并除去外包装,烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声,注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件: 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃,冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序: 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令,领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意:注射剂用原料药,非水溶媒,部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样,请仔细核对!! 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书,对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对,并分别标(量)取原辅料,各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核,操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后,过滤器均需要做起泡点试验,应合格。

任务12小容量注射剂

情境三 液体制剂类制备技术 任务十二 小容量注射剂 小容量注射剂:又称水针剂,指装量小于50ml 的注射剂,通常采用湿热灭菌法制备。除一般理化性质外,无菌、热原、可见异物、PH 值等检查均符合规定。 一、小容量注射剂生产工艺流程图(最终灭菌产品): 二、安瓿的洗涤 (播放视频后讲解以下内容) (一)安瓿(ampule) :为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒进入安瓿污染药液,SFDA 强制推行曲颈易折安瓿(GB 2637-1995)。 易折安瓿有两种:色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓿两倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成为环状,冷却后由于两种玻璃的膨胀系数不同,在环状部位产生一圈永久应力,用力一折即可平整折断,不易产生玻璃碎屑。刻痕易折安瓿是在曲颈部位有一细微刻痕,在刻痕中心标有直径2mm 的色点,折断时施力于刻痕中间的背面,折断后断面平整。 安瓿应无色透明,以便于检查澄明度、杂质以及变质情况;需要避光的药物可选琥珀色玻璃安瓿(可滤除紫外线),但因含氧化铁,已被铁离子催化的药物不能使用。 制造安瓿用玻璃分中性玻璃(适宜中性或弱酸性药液)、含钡玻璃(耐碱性好,适宜碱

性较强药液)和含锆玻璃(耐酸碱性好,适宜酸碱性较强的及对PH敏感的药液)三种。安瓿规格:1、2、5、10、20ml。 (二)安瓿的质量要求及检查 1.安瓿的质量要求: 应具有低的膨胀系数,优良的耐热性。 要有足够的物理强度。 高度的化学稳定性,不改变溶液的pH,不被侵蚀。 熔点较低,易于熔封。 不得有气泡、麻点及砂粒。 2.安瓿的检查: 物理检查:外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。 化学检查:耐酸、耐碱和中性检查。 尚需做装药试验,检查安瓿与药液的相容性,证明无影响后方能使用。 (三)安瓿的洗涤技术与设备 1.超声洗涤法与加压气水喷射洗涤法综合洗涤方法。 2.设备:洗、烘(灭菌)、灌、封联动线。 (四)安瓿洗涤岗位洁净度要求: D级 (五)安瓿洗涤操作过程 (六)安瓿清洗过程的工艺管理要点和质量控制 1.生产工艺管理要点: (1)清洗过程随时检查水气压力,保证水气能冲到安瓿底部。 (2)洗瓶机使用后应保持干燥,防止生锈。 (3)洗瓶机水泵禁止长时间干运转,加热器、超声波禁止干运转。 2.质量控制要点: (1)洁净度:应光洁,不得有纤维、白点、异物、玻璃等,符合内控标准。 (2)破损率:符合内控标准。 三、安瓿干燥灭菌:(播放视频后讲解以下内容) (一)安瓿干燥灭菌岗位的洁净度要求: 安瓿清洗、灭菌在D级,灭菌后的存放C级。

大容量注射剂生产工艺流程图

目录 1.大容量注射剂生产区概况 2.需要验证的关键工序及工艺验证3.工艺流程的实施 4.操作过程及工艺条件 5.技术安全、工艺卫生及劳动保护6.物料平衡及技经指标 7.设备一览表 8.岗位定员 9.附件(含设备操作、清洁规程)10.变更记录

1.大容量注射剂生产区概况 本生产区面积904㎡,其中1万级净化区域167㎡,10万级净化区域174㎡。 大容量注射剂车间采用10万级和1万级(局部百级)空气净化洁净级别,10万级区域设置缓冲、更衣、洗涤、洁具、称量、配碳、浓配、洗瓶等,1万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀配、化验、灌装、加塞、轧盖、洗涤、存放、洁具等功能间,所有隔断采用无粉尘产生的静电喷涂彩钢板,结合处采用圆角处理,不易产生积灰;人员经过三次更衣和二次更鞋后进入洁净区操作,物料进入洁净区均采用传递窗或气闸进行传递,人流、物流的进入相对分开,保证了洁净区空气洁净度要求;生产设备均采用优质不锈钢材料制造,采用洗瓶、灌装、压塞、轧盖联动线生产,其中洗瓶出口、灌装、加塞采用百级层流保护,灭菌器采用水浴式灭菌器。 1.1 大容量注射剂生产工艺流程图(见后页) 1.2 大容量注射剂生产区工艺布局布置图(见后页) 1.3 大容量注射剂生产区工艺设备布置图(见后页) 1.4 大容量注射剂生产区送回风口平面布置图(见后页) 2.需要验证的关键工序及工艺验证 以上项目按验证文件规定,均已在规定周期内进行相关的验证,验证方案及报告见相应文件。

大容量注射剂生产工艺流程图

3.工艺流程的实施 3.1 批生产指令的签发 3.1.1 批生产指令由车间技术负责人根据生产计划表起草,并依据产品工艺规程于生产前一个工作日制定。 3.1.2 批生产指令应经QA质监员审核并签字,由车间主任签字批准后生效。 3.2 生产批记录的发放 3.2.1 除配制工序和包装工序外,工序相应的生产批记录于生产当日由车间工艺质监员发放给各工序负责人,并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。 3.2.2 配制工序和包装工序的生产批记录于生产前一天由车间工艺质监员随同批生产指令或批包装指令一同发放,并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。 3.2.3 所有生产工序必须按批生产(包装)指令执行。 3.3 工艺用水的管理使用 3.3.1 纯化水、注射用水系统由工程设备科管理,制水工序制备而得。 3.3.2 按照SMP-ZL-qa024,纯化水每周生产第一个工作日由QA质监员取样送QC检验,注射用水在生产期间每天下午三点由QA质监员取样送QC检验, QC检验合格后出具报告单由QA质监员交至车间工艺质监员。 3.3.3 车间配料岗位投料前,确认所用注射用水经检验符合规定,记录使用注射用水的批号检验报告单附批生产记录中。 3.3.4 车间在没有收到工艺用水检验报告单的情况下,不得进行生产操作。 3.4 各工序取(留)样一览 3.5 批包装指令的签发 3.5.1 车间技术负责人在灭菌工序完成后对半成品数量、质量等方面进行审核并对照生产工艺检查已完成的工作是否按工艺执行。 3.5.2 车间技术负责人计算理论成品率和预计成品率后根据SMP-JS-016判定生产是否异常,如有异常按SMP-JS-012调查分析原因。 3.5.3 批审查通过后车间技术负责人依据产品工艺规程于包装前一个工作日签发批包装指令。批包装指令应经QA质监员审核并签字,由车间主任签字批准后生效。

小容量注射剂

1. 最终灭菌小容量注射剂的生产流程与环境要求图

2.小容量注射剂验证检查要点 小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂。根据药品新版GMP原则要求,结合注射剂生产影响药品质量的关键环节,提出小容量注射剂GMP检查要点,旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求,逐一核实。 1、机构与人员 a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,并履行其职责。 b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。 c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核,并具有实际操作技能。 2、厂房设施的管理要点及检查重点 a)洁净区: 我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是: 浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行; 稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作

应在10000级洁净区内进行; 物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压,必要时设捕尘设施。 中国药典规定:微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行,并与生产区分开。 微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开,以尽可能减少对无菌检查的干扰。 b)空气净化系统 应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。 初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期,高效过滤器应定期检测其完整性,如有泄漏或阻塞应及时更换。 空气净化系统应每天24小时运行,停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证,符合要求的方可开始生产。 c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触,不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。 d)注射用水(WFI)系统 以纯化水为原水,经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。 注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀,设计和安装应避免死角和盲管;

小容量注射剂生产工艺

小容量注射剂生产工艺 ***制药有限公司工艺规程文件编号:PP-ZJ-***-** 小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1.小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况(附图) 2.需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 3.操作过程及工艺条件 4.技术安全、工艺卫生及劳动保护

5.物料平衡及技经指标 6.设备一览表 7.岗位定员 8.附件目录(岗位操作、清洁规程) 2/ 10 小容量注射剂生产工艺规程通则. ***制药有限公司工艺规程文件编号:PP-ZJ-***-** 1.可灭菌小容量注射剂的生产流程图

小容量注射剂车间概况(附图) 3/ 10 小容量注射剂生产工艺规程通则. ***制药有限公司工艺规程文件编号:PP-ZJ-***-** 说明:由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控,由工程设备科负责维修,车间应根据实际使用情况提出相应的建议,保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。

说明:每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证(再验证或回顾性验证)。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3.操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水: 3.1.1 操作过程: 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤(PE棒)→阴床→阳床→混床→紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 4/ 10 小容量注射剂生产工艺规程通则. ***制药有限公司工艺规程文件编号:PP-ZJ-***-** 3.1.2 工艺条件: 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。 3/h。3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m 3/h。温床的流量为3m 3.1.2.3 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间,压缩空气压力应在0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃安

最终灭菌小容量注射剂通常工艺处理制度

最终灭菌小容量注射剂通用 工 艺 规 程

###动物药业有限公司GMP管理文件 一、目的:建立最终灭菌小容量注射剂通用工艺规程,保证产品生产工艺符合《兽药生产质量管理规范》的要求,产品质量符合产品法定质量标准的规定。 二、适用范围:适用于最终灭菌小容量注射剂通用生产工艺管理。 三、责任者:技术部负责人、生产部负责人、质管部负责人、车间主任、QC检验员、QA检查员。 四、内容目录: 一、产品简介 (3) 二、工艺流程及环境区域划分 (3) 三、处方和依据 (4) 四、操作过程及工艺条件 (5) 五、设备一览表及主要设备生产能力 (11) 六、技术安全、劳动保护及卫生要求 (14) 七、包装要求、标签说明书管理与产品贮存方法 (16) 八、劳动组织与定岗定员 (18) 九、产品质量标准 (19) 十、各工序质量控制要点和检查方法 (19)

十一、消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法 (24) 十二、产品相关验证的具体要求 (25) 十三、主要标准操作规程(SOP)名称及要求 (28) 十四、附录(常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等) (36) 十五、附页(变更记录) (38)

一、产品简介 包括产品名称(通用名、商品名)、批准文号、剂型、规格和包装等,这些都必须以国家法定质量标准或国家兽药行政管理部门所批准的为准。 二、工艺流程及环境区域划分

100000级区10000级区 三、处方和依据 1 处方:根据具体产品处方而定,详见产品工艺规程。 2 依据:根据具体产品执行标准而定,详见产品工艺规程。

小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明

小容量注射剂生产工艺流程图:

一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料(包括安瓿)应检验合格后使用。 纯化水为原水制得,清洗安瓿使用;注射用水为纯化水制得,清洗安瓿和配制使用,均应定时检查,制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理(纯化水的制备) 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题,主要供蒸馏法制备注射用水使用,也可用于洗瓶,但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水,又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》,除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外,还规定pH应为5.0~7.0,氨含量不超过0.00002%,热原检查应符合规定,应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康,每年体检一次,并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分,严格遵守工作服穿戴制度,并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露,不得化妆,不得佩带饰物、手表,操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗,更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料,核对物料品名,批号、规格、数量应相符,所领物料应有检验合格报告书。

五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证,按生产处方配料,装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机,依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗,清洗后干燥灭菌,置相应区域,检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤,除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口,即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外,注射液在灌封后须尽快进行灭菌,以保证产品的无菌。(灭菌要杀灭微生物,以保证用药安全,同时避免药物的降解,以免影响药效。) 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合,有毛细孔或微小裂缝存在,则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏,污损包装,应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检,剔除不合格产品,若不合格产品比例达到规定限度,则本批产品直接判为不合格产品,作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签,容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中,应检查包装数量是否正确,待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确,不合格的应剔除。

注射剂生产车间工程设计

注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤,按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种,其流程及环境区域划分(见图 A B)。 关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域:一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等;10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等;1万级洁净区包括稀配、灌封,且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5~10Pa的正压差。如工艺无特殊要求,一般洁净区温度为18~26℃,相对湿度为45%~65%。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时,要先更衣,不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置,各个级别相同的生产区相对集中,洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间,使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料,物料经过外清处理,进行浓配、稀配;另一条线是安瓿瓶,安瓿经过外清处理后,进入洗灌封联动线清洗、烘干.两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查,最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线(见图)所示。 (4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料,半成品、成品存放区域,且尽可能靠近与其联系的生产区域,减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区;贮料称量室,并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面,隔墙采用轻质彩钢板,墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理,不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等,灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式,具体布置(见图)。 水针单机生产工艺车间布置图(见图), 整体布局为一拖二型,即共用瓶子的粗、精洗工序,再分成两套灌封系统,适合多品种小批量生产。配料采用一次配制的方式。具体布置如图—3所示。

小容量注射剂生产工艺规程通则

目 录 1. 小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况(附图) 2. 需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 3. 操作过程及工艺条件 4. 技术安全、工艺卫生及劳动保护 5. 物料平衡及技经指标 6. 设备一览表 7. 岗位定员 8. 附件目录(岗位操作、清洁规程) ? 1. 可灭菌小容量注射剂的生产流程图

100000级区域 小容量注射剂车间概况(附图) 说明:由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控,由工程设备科负责维修,车间应根据实际使用情况提出相应的建议,保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。

说明:每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证(再验证或回顾性验证)。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3.操作过程及工艺条件 3.1工艺用水: 3.1.1操作过程: 3.1.1.1原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤(PE棒)→阴床→阳床→混床→紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2工艺条件: 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。 3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3/h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3/h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间,压缩空气压力应在0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5纯化水的电导率应≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序

注射剂的制备工艺流程样本

注射剂的制备工艺流程 1.配制 配液应在洁净区内进行。配液方法一般有稀配法和浓配法两种, 根据产品的不同要求, 将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度, 或将全部原料加入部分溶剂中, 配成浓溶液, 加热滤过后再加溶剂至全量。 提高注射剂的澄明度和稳定性的措施: ( 1) 热处理冷藏, 即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏, 使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。 ( 2) 活性炭处理使用0.1%~1.0%的经150℃干燥活化3~4h 的针用活性炭与药液同煮至沸, 稍冷后过滤; 使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂, 如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。 2.滤过 ( 1) 初滤常见的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常见的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。 ( 2) 精滤常见滤器有垂熔玻璃滤器( 球、棒) 、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中, G3、 G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤, G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌; 0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。 ( 3) 常见的滤过方式有减压过滤及加压滤过。 3.灌封

灌封包括药液灌注和安瓿熔封, 这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作, 大生产常见自动安瓿灌封机。 ( 1) 灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞, 以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物, 在灌装过程中, 应排除容器内空气, 可填充二氧化碳或氮等气体, 并立即用适宜的方法熔封或严封。 ( 2) 熔封安瓿的熔封应严密, 无缝隙, 不漏气, 颈端应圆整光滑, 无尖头及小泡。 4.灭菌和检漏 ( 1) 灭菌注射剂熔封或严封后, 一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌, 以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌( 100℃, 30~45分钟) , 容量较大的可酌情延长灭菌时间。 ( 2) 检漏注射剂在灭菌时或灭菌后, 应采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。 5.印字与包装 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批号等。包装既要避光又要防止破损, 常见纸盒。 中药注射剂原料的准备 配制原料的形式:

注射剂的制备工艺流程

注射剂的制备工艺流程 1.配制配液应在洁净区内进行。配液方法通常有稀配法和浓配法两种,根据产品的不同要求,将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度,或将全部原料加入部分溶剂中,配成浓溶液,加热滤过后再加溶剂至全量。 提高注射剂的澄明度和稳定性的措施: (1)热处理冷藏,即将配制的注射液加热至 950 C以上30分钟后冷藏,使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。 (2)活性炭处理使用0.1%?1.0%的经150C干燥活化3?4h的针用活性炭与药液同煮至沸,稍冷后过滤;使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂,如抗氧剂、止痛剂和pH 调节剂等。 2.滤过 ( 1 )初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。 ( 2)精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器(球、棒) 、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中,G3、 G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤,G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌; 0.22 ym以 下的微孔滤膜可用于无菌过滤。 ( 3)常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。 3.灌封灌封包括药液灌注和安瓿熔封,这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作,大生产常用自动安瓿灌封机。 (1)灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞,以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物,在灌装过程中,应排除容器内空气,可填充二氧化碳或氮等气体,并立即用适宜的方法熔封或严封。 ( 2)熔封安瓿的熔封应严密,无缝隙,不漏气,颈端应圆整光滑,无尖头及小泡。 4. 灭菌和检漏 ( 1 )灭菌注射剂熔封或严封后,一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌,以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌( 100C, 30?45分钟),容量 较大的可酌情延长灭菌时间。 ( 2)检漏注射剂在灭菌时或灭菌后,应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。 5. 印字与包装 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批 号等。包装既要避光又要防止破损,常用纸盒。 中药注射剂原料的准备 配制原料的形式: ①以中药中提取的单体有效成分为原料 ②以中药中提取的有效部位为原料 ③中药中提取的总提取物为原料(现状) (一)中药材的预处理药材原料必须确定品种与来源,鉴定符合要求后,预处理(挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌) 。 (二)中药注射用原液的制备 1、要求:最大限度地除去杂质,保留有效成分。 2、提取与纯化路线选择依据: (1)根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质;

(完整版)维生素c注射剂工艺流程

第一章前言 1 引言 1.1维生素C注射液介绍 维生素C注射剂(即L-抗坏血酸)为维生素类药,能参与体内多种代谢过程,帮助酶将胆固醇转化为胆酸排泄,因而减低毛细血管的脆性,增加机体抵抗能力。临床上广泛应用于预防及治疗坏血病,各种急、慢性传染性疾病及紫癜等的辅助治疗。维生素C性质极不稳定,分子中含有二烯醇基[-C(OH)=C(OH)-]的结构,具有很强的还原性,极易被氧化,及内酯环的结构极易水解。其水溶液与空气接触后,受氧的影响而被氧化成脱氢抗坏血酸,再经水解形成二酮古洛糖酸而失去治疗活性,此化合物再被氧化则成草酸及L-丁糖酸。由于维生素C 注射剂在生产及贮存期间易发生变色等质量问题,是注射剂生产中较难掌握的品种之一。所以在其生产及贮存过程中必须严格控制及考察,以达到有效提高制剂稳定性的目的。 1.1.1维生素C主要生理功能 1. 促进骨胶原的生物合成。利于组织创伤口的更快愈合; 2.. 丰富的胶原蛋白有助于防止癌细胞的扩散。 3、促进氨基酸中酪氨酸和色氨酸的代谢,延长肌体寿命。 4、改善铁、钙和叶酸的利用。 5、改善脂肪和类脂特别是胆固醇的代谢,预防心血管病。 6、促进牙齿和骨骼的生长,防止牙床出血。 7、增强肌体对外界环境的抗应激能力和免疫力。 1.1.2维生素C注射液的药理性质 本品为维生素类药。维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组 织细胞间质的合成,可降低毛细血管的通透性,加速血液的凝固,刺激凝血功能, 促进铁在肠内吸收,促使血脂下降,增加对感染的抵抗力,参与解毒功能,且有 抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。 1.1.3药代动力学 蛋白结合率低。少量贮藏于血浆和细胞,以腺体组织内的浓度为最高。肝内代谢。 极少数以原形物或代谢物经肾排泄,当血浆浓度大于14g/ml时,尿内排出量增多。 可经血液透析清除。 1.1.4适应症 (1)用于治疗坏血病,也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。(2) 慢性铁中毒的治疗:维生素C促进去铁胺对铁的螯合,使铁排出加速。(3)特发 性高铁血红蛋白症的治疗。(4)下列情况对维生素C的需要量增加:①病人接受 慢性血液透析、胃肠道疾病(长期腹泻、胃或回肠切除术后)、结核病、癌症、溃

培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案

分发部门: 培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线,按2010版GMP及其附录要求进行设计,是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。

故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一,确保产品无菌是该工艺最大的难点,减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为:①人员的培训 ②无菌工艺验证。 按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求:培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 2 验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中,并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果,确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查,确认并解决可能造成失败的原因后,重新进行验证。 3验证次数 按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施,为培养基模拟灌装试验的首次验证,故需进行连续三个批次的验证活动。 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求; 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格,降低人员带入无菌的风险; 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。 三、验证范围和实施时间

产工艺培养基模拟灌装验证活动; 2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。 四、验证小组和职责 1 验证小组 根据验证的内容和验证管理文件要求,成立验证小组,验证小组成员见下表,小组人员应在最终验证报告中签名确认。在验证实施前,方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训,做好培训记录,并将记录附于验证报告后。

小容量注射剂年度生产验证总计划

1 目的 为做好本公司小容量注射剂生产验证工作,通过提高设备设施运 行的稳定性来提高生产工艺的稳定性,达到提高产品质量的目 的。 2 范围 2.1本标准规定了本公司2010年小容量注射剂生产验证的项目、 内容、方法与实施时刻。 2.2本标准适用于广州万正药业有限公司2010年小容量注射剂 生产验证。 3 验证组织及其职责 3.1公司验证指导委员会 3.1.1公司验证指导委员会的组成 成立公司验证指导委员会,以公司质量负责人(质量受权人)为主

理和主管为成员。 3.1.2公司验证指导委员会的职责 3.1.2.1负责批准验证总打算与协调验证总打算的实施; 3.1.2.2验证文件的审核批准; 3.1.2.3验证进度的督促检查; 3.1.2.4验证证书的发放; 3.1.2.5为验证活动提供足够的资源。 3.2验证小组 3.2.1验证小组的组成 3.2.1.1设备验证小组 3.2.1.1.1中药前处理提取生产设备验证小组 负责单位:动力设备部。参加单位:中药前处理提取车间、质管部。 验证小组组长:动力设备部经理或主管。验证小组成员:生产车间主管和车间技术人员以及操作人员;质管部QC主管和检验人员,质管部QA人员;动力设备部维修人员。 3.2.1.1.2制剂生产设备验证小组 负责单位:制剂车间。参加单位:动力设备部、质管部。验证小

组组长:制剂车间主管。验证小组成员:动力设备部主管和设备维修人员;制剂车间技术人员以及操作人员;质管部QC主管和检验人员,质管部QA人员。 3.2.1.1.3检验设备验证小组 负责单位:质管部QC。参加单位:质管部QA。验证小组组长:质管部经理或QC主管。验证小组成员:质管部QC检验人员,质管部QA人员。 3.2.1.2厂房设施验证小组 负责单位:动力设备部。参加单位:生产车间、质管部。验证小组成员:生产车间主管和车间技术人员以及操作人员;动力设备部技术人员和操作或维修人员;质管部QC主管和检验人员,质管部QA人员。 3.2.1.3清洁验证小组 3.2.1.3.1生产设备及管道清洁验证小组 负责单位:生产部或生产车间。参加单位:质管部、动力设备部。验证小组组长:生产部经理或生产车间主管。验证小组成员:生产车间技术人员以及操作人员;质管部QC主管和检验人员,质管部QA人员;动力设备部主管和维修人员。

小容量注射剂

1. 最终灭菌小容量注射剂得生产流程与环境要求图 2、小容量注射剂验证检查要点 小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50m l安瓿内得注射剂。根据

药品新版GMP原则要求,结合注射剂生产影响药品质量得关键环节,提出小容量注射剂GMP检查要点,旨在督查药品生产企业质量保证体系与实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求,逐一核实。 1、机构与人员 a)主管生产与质量管理得企业负责人、生产管理与质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产与质量管理经验,并履行其职责。 b)企业负责人与各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训、 c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生与微生物学基础知识、洁净作业等方面得培训与考核,并具有实际操作技能。 2、厂房设施得管理要点及检查重点 a)洁净区: 我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌得无菌药品生产厂房洁净度级别得要求就是: 浓配或采用密闭系统得稀配应在100000级洁净区内进行; 稀配、滤过、灌封、直接接触药品得包装材料得最终处理等操作应在10000级洁净区内进行; 物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压,必要时设捕尘设施。 中国药典规定: 微生物限度检查、无菌检查应在100级或100

00级背景下得局部100级区内进行,并与生产区分开。 微生物限度检查与无菌检查用得实验室与空气净化系统最好彼此分开,以尽可能减少对无菌检查得干扰。 b)空气净化系统 应能确保洁净区得洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。 初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期,高效过滤器应定期检测其完整性,如有泄漏或阻塞应及时更换。 空气净化系统应每天24小时运行,停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证,符合要求得方可开始生产。 c)与产品直接接触得压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触,不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。 d)注射用水(WFI)系统 以纯化水为原水,经多效蒸馏制得、制水系统应能提供足够量得符合质量要求得注射用水。 注射用水制备与分配系统材质应无毒、耐腐蚀,设计与安装应避免死角与盲管; 储罐应密闭,并安装有经完整性检查合格得无菌级别得疏水性过滤器,设有保温装置; 管道通过卡箍连接,有一定得倾斜度,最地位出水,阀门用隔膜阀而不就是球阀;

小容量注射剂生产工艺

小容量注射剂生产工艺

PP-ZJ- *** 'k'k 小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1.小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况(附图) 2.需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 3.操作过程及工艺条件 4.技术安全、工艺卫生及劳动保护 5.物料平衡及技经指标 6.设备一览表 7.岗位定员 8.附件目录(岗位操作、清洁规程)

1 ?可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况(附图) PP-ZJ- *** 'k'k

说明:由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控,由工程设备科负责维修,车间应根据实际使用情况提出相应的建议,保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。 2 ?需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 说明:每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证(再验证或回顾性验证)。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3 ?操作过程及工艺条件 3.1工艺用水: 3.1.1操作过程: 3.1.1.1原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2纯化水由原水经石英砂过滤f精滤(PE棒)f阴床f阳床f混床f 紫外灯灭菌—进入贮 罐。 3.1.1.3注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。

3.1.2工艺条件: 3.121 原水应符合国家饮用水标准 3.1.2.2原水的预处理的进水流量应w 3m i / h。 3.1.2.3温床的流量为3用/h0 3.1.2.4多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间,压缩空气压力应在0.3~0.4MPa 之间。 3.1.2.5纯化水的电导率应w 2us/ cm,离子检查符合?中国药典?2005 版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率w 2us/cm离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2理瓶工序 3.2.1本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃安瓿,执行国家药品监 督管理局国家药用包装容器(材料)标准(试 行)YBB00332002以下均可简称安瓿。 3.2.2操作过程: 按批生产指令领取安瓿并除去外包装,烧字安瓿要核对批号、品名、 规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超 声,注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3工艺条件: 3.2.3.1纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准注射用水应符合?中国药典?2005年版二 部标准 3.2.3.2洗瓶用注射用水水温应为50C± 5C,冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3配制工序: 3.3.1操作过程 3.3.1.1按批生产指令,领取原辅料。 3.3.1.2特别注意:注射剂用原料药,非水溶媒,部分辅料经本公司检 验核发的检验报告单加注了“供注射用”字样,请仔细核对!! 3.3.1.3根据原辅料检验报告书,对原辅料的品名、批号、生产厂家规程及数量核对,并分别标 (量)取原辅料,各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 PP-ZJ- *** ** 331.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核,操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5过滤前后,过滤器均需要做起泡点试验,应合格。 3.3.1.6配料过程中,凡接触药液的配制容器、管道、用具、胶管等均需做特别处理。

小容量注射剂生产工艺模板

小容量注射剂生产工艺模 板 1

小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1.小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况( 附图) 2.需要验证的关键工序及工艺验证( 列表) 3.操作过程及工艺条件 4.技术安全、工艺卫生及劳动保护 5.物料平衡及技经指标 6.设备一览表 7.岗位定员 8.附件目录( 岗位操作、清洁规程) 2

1.可灭菌小容量注射剂的生产流程图 小容量注射剂车间概况( 附图) 3

说明: 由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控, 由工程设备科负责维修, 车间应根据实际使用情况提出相应的建议, 保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。 2.需要验证的关键工序及工艺验证( 列表) 说明: 每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证( 再验证或回顾性验证) 。若系统、设备设施发生 变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 4

3.操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水: 3.1.1 操作过程: 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤( PE棒) →阴床→阳床 →混床→紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件: 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。 3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3/h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3/h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间, 压缩空气 压力应在0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us/cm, 离子检查符合?中国药典 ?二部”纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us/cm, 离子检查符合?中国药典?二部” 注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器 5

药厂小容量注射剂工艺规程最全面资料汇总

版本号:02 小容量注射剂工艺规程 2020—06—10发布 2020—06—25实施发布 前言

本工艺规程系首次修定; 本工艺规程系根据《药品生产质量管理规范》(2010年版)的规定修定; 本工艺规程自生效之日起同时替代QJ/SY J0201—2000《小容量注射剂工艺规程》(版本号01); 本工艺规程由技术管理处提出; 本工艺规程由水针车间修定; 本工艺规程起草人: 本工艺规程打印人: 本工艺规程由技术管理处负责解释; 本工艺规程发布日期:2020.06.25; 本工艺规程应发给:各有关处室及生产车间。 文件批准表

Q/SY J0201—2002 版本号02 页号:1/18 1目的: 建立小容量注射剂工艺规程,保证产品质量符合规定要求。 2引用标准及资料: 《药品生产质量管理规范(GMP)》(1998年修订) 《中华人民共和国药典》2000年版及2002年增补本 《药品包装标准及文件汇编》1996年版 3适用范围: 本工艺规程适用于小容量注射剂生产全过程。麻醉药品、精神药品的生产还应执行厂有关麻醉药品、精神药品的管理制度。 4职责: 参与小容量注射剂生产全过程的操作人员应遵循本工艺规程,对此程序负责。 5概述: 小容量注射剂(1ml~20ml)系指药物制成的供注入体内的灭菌液,它具有药效迅速、作用可靠的特点,适用于不宜口服的药物及不能口服给药的病人,还可产生局部定位作用,但制造过程复杂、使用不便且注射疼痛。 6生产工艺流程图: 见附录A。 7工艺处方: 依照产品工艺规程。 8生产工艺和操作要求: 8.1制水 8.1.1小容量注射剂所需工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水;

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