布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述

别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。

【研究现状】

对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。

【布洛芬的合成】

1转位重排法

芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方

法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为：

该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。

2醇羰基化法

醇羰基化法即 BHC 法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

免费在线查合成路线

免费在线查合成路线 https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/depts/chem... tice/medialib/data/ 有机合成： Organic Syntheses(有机合成手册), John Wiley & Sons (免费) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/ Named Organic Reactions Collection from the University of Oxford (有机合成中的命名反应库) (免费) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/thirdyearcomputing/NamedOrganicReac... 有机化学资源导航Organic Chemistry Resources Worldwide https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/ 有机合成文献综述数据库Synthesis Reviews (免费) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/srev/srev.htm CAMEO (预测有机化学反应产物的软件) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/products/cameo/index.shtml Carbohydrate Letters (免费,摘要) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/Carbohydrate_Letters/ Carbohydrate Research (免费,摘要) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/locate/carres Current Organic Chemistry (免费,摘要) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/coc/index.html Electronic Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (有机合成试剂百科全书e-EROS) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/eros/ European Journal of Organic Chemistry (免费,摘要) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/jpages/1434-193X/ Methods in Organic Synthesis (MOS,有机合成方法) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/is/database/mosabou.htm Organic Letters (免费,目录) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/journals/orlef7/index.html Organometallics (免费,目录) https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/journals/orgnd7/index.html Russian Journal of Bioorganic Chemistry (Bioorganicheskaya Khimiya) (免费,摘要) http://www.wkap.nl/journalhome.htm/1068-1620 Russian Journal of Organic Chemistry (Zhurnal Organicheskoi Khimii) (免费,摘要) http://www.maik.rssi.ru/journals/orgchem.htm Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation https://www.wendangku.net/doc/d64003438.html,/ Solid-Phase Synthesis database (固相有机合成)

布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H8Q）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与a-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964年英国的Nicholso n 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研 究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落 后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1, 2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低， 企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都 具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效 益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Chemi nor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动

力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛分市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有 利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%勺市场份额。如今我国已经加入 WTO要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料， 经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐 水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

全合成综述

阿枯米灵生物碱(?)-Vincorine的全合成分析 阿枯米灵生物碱(?)-Vincorine具有复杂的多环结构以及重要的生物活性一直吸引着众多化学合成工作者的关注。早在2009年，秦勇课题组率先完成了(?)-Vincorine的全合成工作，最近马大为课题组应用分子内氧化偶联的方法成功地以18步，总收率5%的路线合成了(?)-Vincorine。本文将对马课题组合成该化合物的方法进行简单的介绍。 一：(?)-Vincorine的逆合成分析 先将N4-C21键断开得到化合物11，化合物11可由12得到，12可由化合物13经分子内氧化偶联而得，化合物13则由14与15经迈克尔加成得到（Figure1）。 Figure1：(?)-Vincorine的逆合成分析 二：(?)-Vincorine的合成路线 该课题组以市售的5 - 甲氧基色胺为原料（16）经(Boc)2O及Pd(OAc)2的催化作用得到1,2,3,5四取代吲哚17，后烯烃双键氢化加成，酯基还原得到化合物18。18在IBX氧化下得到醛与丙二酸二甲酯反应得到化合物14，后经迈克尔加成得到化合物20.化合物20为一非对映异构体，将其混合物进行反应，氧化消除

得烯烃化合物21,该化合物为E式和Z混合物。选择性还原醛基，加上TBS保护，移除Boc即得化合物13。（Figure2） Figure2 得到关键化合物13后便可尝试分子内氧化偶联反应，经反复实验确定在LiHMDS, I2, THF, ?40 °C to r.t.条件可以成功得到只有一种构型的目标产物23且

产率为67%。后经Krapcho的反应条件成功去除一个酯基，再通过氯化，环合，甲基化成功合成得到(?)-Vincorin。（Figure3） Figure3 三：关键反应的应用 在全合成的路线中，用到了一些关键反应，正是这些反应的精妙使用，使这个复杂的分子的合成得以实现。 1：钯催化的C-H功能化反应 反应广泛应用于吲哚等的芳基化和烯烃化反应中，它不需要以往所需的卤素等离去集团的参与，直接在C-H键上交叉耦合。其普遍形式如Figure4。

布洛芬合成设计

课程设计说明书 所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级1101班 学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制

摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法

Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process

布洛芬生产工艺探索

关于布洛芬生产工艺原理的分析 一、概述 布洛芬（Ibuprofen ，Brufen ）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： CH 3CH 3 CH 3 O OH （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。 本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。 本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。 二、合成路线 合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到 下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 ①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生

成布洛芬（故又称一步法）： C H 3CH 3 + C H 3S O O O O H 烃化AlCl 3 CH 3CH 3 CH 3 O OH 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。 ②格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 CH 3 Cl CH 3 C H 3+ Mg （C 2H 6）2O,THF,N 2 n-C 6H 14 C H 3CH 3 Mg Cl CH 3 羧基化CO 2 CH 3CH 3 CH 3 O OH 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 ③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。

布洛芬合成工艺论文[1]

镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2

布洛芬合成设计

课程设计说明书所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级 1101班学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制

摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法

Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process

尼莫地平的合成路线综述

尼莫地平的合成 尼莫地平是德国拜耳公司开发的二氢吡啶类钙拮抗剂，该药物对于治疗各种原因引起的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和改善脑血管恢复期的血液循环有着很好效果。因此，在过去的近三十里，关于该药物合成路线的优化提高一直没有停止过。到目前为止，尼莫地平的合成路线主要有以下几种: 1.拜耳公司的原始合成路线[1]： 1985年，拜耳采用了如下的路线合成了尼莫地平：A. 首先，以异丙醇做溶剂，乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与间硝基苯甲醛(2)在冰醋酸/哌啶的催化下缩合生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)。B. 然后2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)与3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(4)在异丙醇中进行环化反应得到尼莫地平化合物。 2.山东新华制药厂的工艺优化[2]： 在上世纪八十年开始，山东新华制药厂对尼莫地平的合成路线进行了不断的优化。1988年，他们在化合物A 和化合物B的环化反应中，不使用溶剂(两种化合物直接在熔融状态下)或使用环己烷做溶剂，是反应从体系中迅速

分离，反应时间短，尼莫地平的收率最高达88.56%；缺点是反应温度高，而环己烷对于两种化合物的溶解性很差，几乎也是在熔融状态下反应。1992年，他们在该步反应中采用乙醇/环己烷为混合溶剂(V乙醇/V环己烷= 1/4)，产率达到89.21%，而杂质含量小于0.2%。 2011年他们对化合物B的合成工艺也进行了优化，反应后先用CaCl2干燥除水，然后蒸馏，其收率达到81.5%，纯度达98.8%。环化反应中采用异丙醇/环己烷作为反应溶剂，尼莫地平收率为78.8%，杂质含量0.74%。 3. 1994年，Burgurs保护了一条新的合成路线[3]：第一步(a), 乙酰乙酸异丙酯(6)与3-硝基苯甲醛(2)在异丙醇中，以冰醋酸/哌啶为催化剂进行缩合反应，生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7); 第二步(b), 乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与醋酸铵在绝对乙醇中回流生成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8); 第三步(c), 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7)和3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8)与铝粉先微波下活化15分钟，或100摄氏度下活化2小时，然后将化合物悬浮与了二氯甲烷中，后将二氯甲烷旋干，100摄氏度下再反应30分钟。经后处理结晶可得纯尼莫地平，收率71%。该方法提出用醋酸铵代替氨气方法合成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8)，操作相对简单，但第三部环化反应操作复杂，收率较低。

绿色布洛芬合成方法

绿色布洛芬合成方法分析 1. 布洛芬介绍 布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。 2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法） 早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。 图1 Boots法合成布洛芬 达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction） 醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。

图2 达村斯缩合反应 该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。 3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬 近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。 1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。 图3 BHC法合成布洛芬

2020年布洛芬合成路线综述

作者：非成败 作品编号：92032155GZ5702241547853215475102 时间：2020.12.13 布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，

随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。

布洛芬的合成

布洛芬的合成研究 布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化 1前言 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 合成:卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO 在催化剂和 碱性条件下羰基化生成产物反应式如下：

该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。 典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L反应瓶中，10 ℃以下 2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约 2 h ，继续反应6 h ；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl (PPh ) ，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。 Wi lliam等[28]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下：

布洛芬的合成ppt

布洛芬的合成设计 一．简介 布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。 二．药理作用及临床应用 布洛芬通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其用于治疗痛经的机制，可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。用于治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外，布洛芬还对胃、肾组织原型(生理性)环氧合酶有抑制作用[1]。 1.镇痛 在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。以单剂量服用布洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。首次服药后6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组(P=0．046)。从服药第1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组(P<0．05)。患者功能障碍评估使用WOMAC方法；WOMAC每一亚评分，如：僵硬(P<0．002)，疼痛(P<0．001)，生理功能指标(P<0．002)，疗效持续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。结果可以看出，IPSO研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比扑热息痛单剂量1000mg~多剂量(3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。 2.抗炎、抗风湿 布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合

布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述 ：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规

模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国厂家普遍采用的一种合成方法。

布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C 12H 18 O 2 ）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性 粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动

力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即 BHC 法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

达比加群酯合成路线综述

达比加群酯合成路线综述 一、 合成路线 1.1、 合成路线一： N COOC 2H 5 H 3CHN H 2N N O NC NHCH 2COOH ,HOBT,EDCl N COOC 2H 5 N O N N HN NC N COOC 2H 5 N O N N HN HN H 2N O O 1 3 N COOC 2H 5 N O N N HN N H 2N O O Mol. Wt.: 627.73 Mol. Wt.: 164.63 Mol. Wt.: 499.56 Mol. Wt.: 482.53 Mol. Wt.: 176.17 Mol. Wt.: 342.39 1) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH 步骤1操作程序： 将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基 二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。 步骤2操作程序： 将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧

布洛芬制备方法总结

1、查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 2、布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常 用的一两种合成布洛芬的方法。 3、总体分析整篇 4、参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。 各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。 然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反 应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。 此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。

(三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地 与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法 黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱 催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。

新布洛芬合成

(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步 法) 乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。 (2) 格氏反应法 用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。 (3) 氰化物法 以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。 6.2.2 以乙苯为原料 以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。

异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。 6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法) 是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。 各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。 6.3 布洛芬的生产工艺 6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理 在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。 (2) 工艺过程

将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度<5℃。再加入计量的乙酰氯。搅拌反应4h。将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h后，静置分层。有机层为粗酮，水洗至pH6。减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80%。 6.3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成 (1) 工艺原理 第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。 (2) 工艺过程 缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h后，升温至75℃，回流反应1h。 水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h。 酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h后降温，静置2h分层。 有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。收率77~80%。 2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。 脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。 在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。 6.3.3 布洛芬的合成