靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
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靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
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抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑
制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞
生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR)
等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表
皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮
细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板
源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广
阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新
药均获得了良好的临床评价结果。
1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家
族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、
胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区
有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节
细胞增生及分化中起着至关重要的作用。
目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后
期。
1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 2019 年7 月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC) 。
本品也是首个获准上市的 EGFR-TK 抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline) ，为小分子靶向抗肿瘤药物。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为 3％-5％。
目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC) 、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC) 、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。
1. 1. 1. 2 厄洛替尼(特罗凯) 本品由 OSI 制药公司开发， 2004 年 11 月在美国首次上市，用于治疗 NSCLC。
本品为口服小分子 EGFR-TK 抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高 NSCLC 患者生存期的靶向药物。
其最常见不良反应为皮疹(75％) 和腹泻(56％) ，最严重的为间质性肺病，本品单药研究显示间质性肺病的发生率为 0. 8%。
目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ 期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC) 和卵巢癌等处于Ⅲ 期临床研究。
本品上市后第二年(2005 年) 全球销售额即达到 3. 11 亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第 238 位。
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1. 1. 1. 3 舒尼替尼(索坦) 本品是辉瑞公司开发的一种口服多靶点 EGFR-TK 抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的 VEGFR、 PDGFR、 Kit 和 Fit-3。
2006 年 2 月， FDA 批准本品用于治疗进展期 RCC 和胃肠道间质肿瘤(GIST o 本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之饿死，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。
最新一项本品与干扰素(IFN) 对照治疗转移性 RCC的Ⅲ期临床研究结果显示，本品组中位总生存(OS) 期达到 26. 4 个月， IFN 组为 20 个月(P=0． 0362；对未接受过任何后继治疗的患者群分析，本品组中位 OS 是 IFN 组的 2 倍(28. 1 个月对 14. 1个月， P=0. 0033) 。
再次证实了舒尼替尼在晚期 RCC 一线治疗中的地位，目前尚无其他治疗方法可以达到这一结果。
另外，一项多中心Ⅱ 期临床研究结果显示，本品能使化疗无效的进展期 NSCLC 患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。
目前，本品用于乳腺癌、 CRC 和 NSCLC 治疗均处于Ⅲ期临床研究阶段， HCC、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于Ⅱ期临床研究。
本品作为多靶点口服制剂将推动抗肿瘤药物市场的增长。
1. 1. 1. 4 拉帕替尼(Tykerb) 本品是一种可逆性 EGFR， ErbB2 酪氨酸激酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发， 2007
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年3 月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。
本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还
有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。
少部分患者有心功能可逆性下降(导致呼吸短促) 。
目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和 RCC 等处
于Ⅲ 期临床研究阶段，本品用于 CRC、食管癌、卵巢癌、
输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于Ⅱ期临床研究。
1. 1. 1. 5 曲妥单抗(赫赛汀) 本品为靶向人表
皮生长因子-2(Her-2) 蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。
1998 年 10 月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。
大量临床研究表明，本品可改变 Her-2 阳性乳腺癌的自然病
程。
目前，本品用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ 期临床研究阶
段，用于 NSCLC、膀胱癌、 RCC、胰腺癌和 CRC 等治疗处于Ⅱ 期
临床研究中。
1. 1. 1. 6 帕尼单抗(Vectibix) 本品为 IgG 单克隆抗体，也是首个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于 EGFR。
2006 年 9 月获 FDA批准用于治疗化疗失败后转移性 CRC 患
者。
本品上市后最终将与西妥昔单抗(爱必妥) 竞争市场。
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相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫
耐受性更好。
本品每两周给药 1 次，西妥昔单抗为每周 1 次。
本品治疗头颈癌适应证开发目前处于Ⅲ 期临床研究，
用于 RCC、 NSCLC 和前列腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。
1. 2VEGFR-TK 抑制剂抑制 VEGFR 可以选择性
地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。
VEGFR 家族成员包括VEGFR-1(Fit-1) 、 VEGFR． 2(KDR／ Fik- 1) 、 VEGFR 3(Fit-4) 。
目前已有多个疗效较好的针对 VEGFR 的酪氨酸激酶抑制剂即
小分子VEGFR-TK 抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼
(多吉美) 和贝伐单抗(安维汀) 等。
目前，正在研究开发的 VEGFR-TK 抑制剂不少。
1. 2. 1 代表品种 1. 2. 1. 1 索拉非尼(多吉
美) 本品是近十年内 FDA 批准的首个晚期 RCC 治疗药物，
由拜耳公司开发，于 2005 年 12月在美国首次上市，用于治疗晚
期 RCC 或肾癌。
临床研究显示，本品能使晚期 RCC 患者疾病无进展生存期(PFS)
增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。
本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉
管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于
RAF， MEK／ ERK 介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 作用于 VEGFR． 2抑制肿瘤新血管生成的药物。
本品用于进展期 HCC 的适应证已获批准，其用于晚期HCC：
2007 年 10 月 30 日，获欧洲批准； 2007 年 11 月 19 日。
美国 FDA 批准其用于治疗不能手术切除的 HCC； 2008 年 NCCN 指南推荐本品作为晚期HCC 的标准治疗；中国国家食品药品监督管理局(SFDA) 于近期批准本品用于 HCC 治疗。
本品作为第一个晚期 RCC 的靶向治疗药物，无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证实其疗效显著，耐受性良好。
以本品为主的联合治疗方案，不论是与化疗药物、其他靶向药物还是细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示该联合治疗可能是未来晚期 RCC 治疗的发展方向。
目前，本品用于黑色素瘤和 NSCLC 的研究处于Ⅲ 期临床阶段，本品用于 CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML) 、急性髓细胞性白血病(AML) 等的适应证开发处于Ⅱ 期临床研究。
本品被认为是潜在的重磅炸弹级品种。
1. 2. 1. 2 贝伐珠单抗(安维汀) 本品是一种靶向 VEGF 的重组人源化单抗，由 Genentech 公司开发。
2004 年 2 月，获FDA 批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。
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大量临床研究证实，对于 NSCLC患者，本品联合化疗是首个
可获得 1 年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的 NSCLC
一线标准治疗方案。
本品对转移性 CRC 治疗也非常关键，其可显著改善患者 PFS
和 OS，而且无论患者 K-ras 是否出现突变，均可获益。
本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。
本品与 lFN 联用，是转移性或晚期 RCC 的一线治疗新选择。
目前，本品用于 RCC 适应证尚处于注册前阶段。
用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和 B 细胞淋巴瘤的研究处于
Ⅲ 期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于Ⅱ期临
床研究。
本品自上市以来销售额一直呈快速上升趋势， 2006 年全球销售
额达到 24. 5 亿美元。
1. 2. 2 在研品种 1. 2. 2. 1 凡德他尼(Zactima) 本品是阿斯利康公司开发的口服选择性小分子 VEGFR 抑制剂，也具
有抑制 RET 激酶活性的作用，同时对移植瘤有剂量依赖的生长抑制
作用。
2006 年 2 月，本品用于甲状腺癌治疗获 FDA 快通道审批资
格。
随机双盲Ⅱ 期临床研究， NSCLC 患者随机接受本品单
用或联用，本品剂量为一日 300 mg，吉非替尼剂量为一日 250 mg，
约 80％患者出现疾病进展，约 45％患者死亡，研究还显
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 示，不论单独使用或与多西他赛联合用药，本品用于 NSCLC 患者的二、三线治疗都有效同。
本品剂量限制性不良反应为腹泻、皮疹和无症状性 QTc 延长。
目前本品用于进展期 NSCLC 的Ⅲ期临床研究正在进行。
另外，本品用于 NSCLC、骨髓瘤、乳腺癌、甲状腺癌、脑癌和前列腺癌适应证尚处于Ⅱ 期临床研究。
1. 2. 2. 2 西地尼布(Recentin) 本品由阿斯利康公司开发，其主要抑制 VEGFR-1、 VEGFR-2、 VEGFR-3 和 PDGFR。
本品口服可使再发性恶性胶质瘤患者的肿瘤血管恢复正常。
它起效迅速，作用时间长，且具有可逆性，还可显著减轻水肿。
Laurie 等报道 20 例卡铂 (AUC 为 6) +紫杉醇(200mg ／ m2 ) 联合本品治疗初治的Ⅲ B 和Ⅳ 期 NSCLC 的研究结果，9 例本品剂量为 30 mg， 11 例本品剂量为 45 mg， 15 例可评估患者中 6 例获得部分缓解(PR) ， 8 例疾病稳定， 1 例疾病进展。
较常见的Ⅱ度以上剂量依赖性不良反应是肝功能异常、高血压、粒细胞下降和黏膜炎，其他常见不良反应是乏力、厌食、腹泻等。
本品联合吉非替尼的研究正在进行。
目前，本品的脑癌和CRC 适应证开发处于Ⅲ 期临床研究阶段， NSCLC、 RCC、 GIST 等适应证处于Ⅱ 期临床研究阶段。
1. 2. 2. 3 阿西替尼(axitinib) 本品为口服的
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VEGFR-1、 2、 3 小分子抑制剂，现处于Ⅲ期临床研究阶段。
其Ⅱ 期临床研究入组了 32 例转移性黑色素瘤患者。
最常见不良反应为乏力(62. 5％) ，高血压(43. 8％) ，
声嘶(34. 4％) ，腹泻(31. 0％) 。
总有效率为 15. 6％，有效持续时间从 2． 3 个月到
10． 2 个月不等，中位 PFS 为 2. 3 个月，中位总生存期(OS) 为
6. 8 个月。
分层分析显示，舒张压 90 mmHg 者的 OS 延长(13． O
个月对 6． 2 个月) ，结果提示可进行下一步扩大临床研究。
另外，本品的黑色素瘤、甲状腺癌和胰腺癌适应证处于Ⅲ期临
床研究阶段， RCC、 NSCLC、乳腺癌和 CRC 适应证处于Ⅱ期临床研
究中。
1. 3 PDGFR-TK 抑制剂 PDGFR 家族的成员除了
PDGFR- 和 PDGFR- 之外，还包括集落刺激因子 1 受体(CSF-1R) 、
干细胞生长因子受体 c-kit 、 Fik-2／ Fit-3。
目前，大量的 PDGFR-TK 抑制剂开发用于众多实体瘤治疗，无
论是单药或者联用都显示了较好的疗效。
1. 3. 1 代表品种 1. 3. 1. 1 伊马替尼(格列卫) 本品由诺华公司开发， 2019 年 5 月在美国首次上市。
本品是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗
CML、 GIST 瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL) 、肥大细胞增生病
和嗜酸性粒细胞增多征。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 本品为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能通过对 Bcr-Abl、PDGFR、C-kit 等作用，抑制酪氨酸激酶活化，显著延长患者生存
时间，并可改善预后。
目前，伊马替尼已获 FDA 批准一线治疗各期 CML 患者。
本品开发用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应
证的研究尚处于Ⅱ期临床研究。
其用于肺癌、脑癌及 NSCLC 的开发未见进一步报道。
1. 3. 1. 2 尼罗替尼(Tasigna) 本品由瑞士诺
华公司开发， 2007 年 6 月在瑞士首次上市。
本品为口服有效的信号转导抑制剂(Bcr-Abl 0 制齐 0、 C-kit 9 抑制剂和 PDGFRTK 抑制剂) ，用于治疗对伊马替尼耐药的 CML。
本品是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对 90％
以上难治性白血病有效，对大多数晚期 CML 患者有效。
对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化 1) 为
72％，细胞遗传学应答率(Ph 染色体减少或消失) 为 48％。
急变期患者，相应的应答率分别为 39％和 27％。
尼罗替尼总体耐受性好，常见不良反应包括骨髓抑制、一过性
血间接胆红素升高症和皮疹。
本品通常不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等
不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。
目前，本品用于 GIST 适应证处于Ⅲ期临床研究阶段，用于
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GIST和肥大细胞增生病开发尚处于Ⅱ期临床研究中。
1. 3. 1. 3 达沙替尼(Spryce1) 本品由百时美施贵宝公司开发。
于 2006 年 6 月在美国首次上市。
本品作用机制与尼罗替尼相似，但其是第一种针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药物，本品对 CML 和其他癌症的治疗具有重要意义。
作为 CML 靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂中的一支新生力量，达沙替尼对伊马替尼抗性 CML 的治疗有独特疗效。
本品是人类历史上第一个直接针对致病基因，从分子水平治疗CML 的药物，因此，它只对白血病细胞起作用，不会伤及正常细胞。
本品可以直接抑制 Ph 染色体产生的 Bcr． Abl 酪氨酸激酶活性，进而诱导含 Bcr-Abl 的血液细胞凋亡。
但绝大多数 CML 患者用药后会产生抗药性，很难治愈。
当前，伊马替尼抗药性成为 CML 治疗的难点，而新一代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼让 CML 患者看到了希望。
目前，本品用于 ALL适应证已获批准，其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于Ⅱ期临床研究。
1. 3. 2 在研品种 pazopanib(GW786034) 为靶向VEGFR、 PDGFR、 c-kit 的口服抗血管生成药物。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 一项Ⅱ期临床研究评价了本品治疗转移性 RCC 的疗效、安全性
及其对相关生物学标志物的影响。
研究共纳入 225 例转移性 RCC 患者，其中 205 例(91％) 既往曾接受患肾切除， 155 例(69％) 既往无全身治疗史。
研究者和独立分析机构分别进行的本品(一日 1 次800 mg) 12 周疗效评价。
结果显示，完全缓解(CR) 为 2 例(0. 9％) 和 3 例(1. 3％) ；
PR 为 74 例(32. 9％) 和 75 例(33. 3％) ； SD 为 95 例
(42. 2％) 和 101 例(44. 9％) ；恶化(PD)为 37 例(16. 4％) 和
24 例(10. 7％) ；不能评价疗效者分别为 17 例(7. 6％)
和 22 例(9. 8％) ，客观有效为 76 例(33. 8％) 和 78 例
(34. 7％) ； PFS 为 9. 9 和 11. 9 个月，起效时间为 11. 9 和 12.
0 周，疗效持续时间为 71 和 68 周。
治疗 12 周时血 sVEGFR-2 水平降低与疗效显著相关(P=0. 00002) m。
另外，本品用于乳腺癌适应证的开发也处于Ⅲ 期临床
研究， NSCLC、卵巢癌和鼻咽癌等 11 个适应证目前尚处于Ⅱ期临
床研究。
2、细胞周期调节因子细胞周期蛋白(cyclin)
和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 均属于细胞周期调节正控蛋白。
其中， CDK 是一类重要的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，通过与
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cyclin 结合的复合形式出现，激活 CDK。
活化底物磷酸化，驱动细胞周期各相进程，引起细胞生长和增
生。
研究表明， 90％以上肿瘤，尤其是胶质瘤和软组织肉瘤，都
有 CDK 过度表达。
基于 CDK 在调控肿瘤细胞增生与死亡中所起的关键作用，通过
抑制 CDK 治疗肿瘤成为近年来抗肿瘤药物开发的热点之一。
目前已有品种上市或进入Ⅲ 期研发。
2. 1 代表品种 2. 1 1 载基因纳米粒注射剂
(Rexin G) 本品是由伊佩尤斯生物技术开发，经菲律宾食品
药品局(BFAD) 批准于 2007 年 12 月上市，用于治疗各种
顽固性癌症，也是第一个获准上市的细胞周期调节因子类抗肿瘤药。
作为能够积极发现并消灭转移癌症的肿瘤靶向抗癌药物，
Rexin-G 展示出前所未有的单药疗效，对包括生物靶向制剂在内的其
他药物治疗失败的病例，其具有极高的疗效。
此外，临床研究证明其安全性好，相当于消除了常规化疗的毒
性，从而可提高患者的生命质量。
另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和 HCC 及 CRC 的适应证开发
也处于Ⅱ期临床研究阶段。
2. 2 在研品种 2. 2. 1 alvocidib(HMR1 275) 本品是一种半合成的黄酮类衍生物，是 CDK2 和 CDK4 的双重抑制
剂，阻止细胞的 G2/M过渡以及细胞从 G1 期进入 S 期。
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I、Ⅱ期临床数据显示，本品对 RCC 的疗效较好，肿瘤体积
减小程度高于 50％。
目前，本品用于 CLL 适应证开发处于Ⅲ 期临床研究阶
段，用于淋巴癌、 RCC、 NSCLC 和胃肠癌、前列腺癌适应证开发
也处于Ⅱ期临床研究。
3、细胞凋亡调节因子细胞凋亡是一种主动、固
有的程序化现象，又称程序性细胞死亡(PCD) 。
许多生理或非生理性因素都可引起细胞凋亡。
．研究表明。
细胞凋亡平衡的改变会导致许多疾病。
包括肿瘤的发生。
与细胞凋亡有关的基因包括：
bc／ -2、 p53、 mdm2、 SUrvivin 等，这些基因也成为很好
的肿瘤治疗靶点。
以这些基因为靶点的抗肿瘤品种有 gendicine、 obli． mersen sodium、 INGN-201 等，均为生物制品。
3. 1 代表品种全球率先获准上市的基因治疗药
物重组人腺病毒 p-53 注射液(gendicine，今又生) ，由深圳赛百
诺基因技术有限公司自主开发，是针对肿瘤发病机制的基因药物，
具有广谱抗癌作用，使用安全，疗效显著。
临床研究显示，本品与放疗联用，肿瘤完全消退率可达到
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64％，是单纯放疗的 3. 4 倍。
本品上市后 1200 例左右肿瘤患者的治疗结果提示，其疗效明确。
此外，本品在预防肿瘤术后复发、提高肿瘤患者生活质量、拮抗放化疗不良反应等方面也有独到的作用。
4、 Ftase 癌变基因 ras 的表达产物 Ras 蛋白存在于多数肿瘤之中，一般有 3 种原癌基因。
即H-ras、 N-ras 和 K-ras。
Ras 蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP) 的结合蛋白，分子量约为21000，定位于细胞膜内侧，具有 GTP 酶活性，可调控细胞的有丝分裂，在细胞增生和转移方面起重要作用。
Ras 蛋白需要经过一系列加工修饰，才可定位于细胞膜内侧，FTase 在这一过程中起关键作用：
FTase 首先识别 Ras 蛋白 C 末端的 CAAX 序列后，转移二磷酸法尼基(FDP) 上的法尼基到 Ras 蛋白的半胱氨酸上使其活化。
抑制 FTase 将阻止 Ras 蛋白转化成活化状态，因此FTase 是一个潜在的抗肿瘤药物设计靶点。
以 FTase 为靶点的抗肿瘤药品种有 arglabin、tipifarnib 和Ionarnib 等。
4. 1 代表品种arglabin 为由植物Artemisiaglabella 中分离获得的 y 倍半萜内酯衍生物，本品可抑制 FTase，由 Paracure 公司作为抗癌药物进行开发， 1996 年在
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哈萨克斯坦上市，但其在美国等其他国家至今尚未上市。
4. 2 在研品种 4. 2. 1lonafarnlb(SCH66336) 本品是一个三环非肽类 FTase 抑制剂，是从化合物库随机筛选后进
一步优化得到的FTase 抑制剂，其可与 CAAX 底物竞争 FTase，抑
制作用强，， C50 值为 1. 9 nmol／ L 。
目前，本品用于 CML、骨髓增生异常综合征适应证的研究尚处
于Ⅲ期临床研究阶段，乳腺癌、头颈癌、卵巢癌和普通白血病治疗
适应证开发尚处于Ⅱ 期临床研究中。
4. 2. 3tipifamib(R1157771) 本品是第一个具
有抗肿瘤活性的 13 服非肽类 FTase 抑制剂。
临床研究显示，本品对10％-45％的顽固性恶性肿瘤患者的病
情有稳定或缓解作用。
其用于难治和复发的 AML 治疗的I 期临床研究显示， 25 例患
者中 8 例对治疗有反应(32％ ) ， 2 例完全治愈；本品单
药治疗的Ⅱ 期临床研究及其与吉西他滨联合应用的Ⅲ期临床研究的
初步结果显示，本品毒副作用和不良反应较少酬。
目前，本品用于 AML 适应证的研究开发也处于Ⅲ期临床研究阶
段，乳腺癌、脑癌、 NSCLC 等 5 个适应证研究处于Ⅱ 期临床研
究中。
5、展望从目前上市和在研的靶向抗肿瘤药物品
种可以看出，蛋白激酶类抑制剂比较多，上市后的表现也相当不错，
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以蛋白激酶为作用靶点的药物开发相对比较成熟。
而细胞周期和凋亡调节因子、 FTase 类靶向抗肿瘤药物的开发相对较少，但其处于开发后期即Ⅱ 期临床以后的品种也不少，因此其正处于发展期。
另外，还有一些靶向药物处于萌芽期，如 Aurora 激酶抑制剂、胎盘生长因子抑制剂等。
可以说，在抗肿瘤靶向药物的研发领域异常活跃。
但是在这些靶向抗肿瘤药取得优异成绩的时候，也应该注意目前靶向抗肿瘤药物的研发和应用也存在一些问题。
5. 1 肿瘤治疗的个体化同一肿瘤在发生、发展过程中涉及多个生物靶点的作用，而同一个生物靶点可见于多种肿瘤组织或细胞中有表达。
目前肿瘤诊断已不满足于单纯的组织学诊断，而应尽可能检测有关的生物靶点，实施分子病理学诊断。
只有如此，才能在临床治疗中按个体化辨证施治，做到同病异治，异病同治，才能更好地发挥靶向抗肿瘤药物的优势。
5. 2 耐药问题与靶向药物发展靶向抗肿瘤药物也存在耐药问题，疗效越好就越为突出。
如伊马替尼可使 CML 获得遗传学上的缓解，治疗 GIST 也有确切的疗效，但耐药现象限制了它的发展。
第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼对各种伊马替尼耐药bcr-abl 突变几乎都有活性，并且已得到临床证实。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 另外，伊马替尼衍生物尼罗替尼的临床研究也显示，其对伊马替尼耐药或不能耐受的 CML 患者有效，且与达沙替尼相比其引起的胸腔积液很少。
此外， Aurora 激酶抑制剂对伊马替尼的耐药或不能耐受的 CML 患者有一定的疗效，相信随着新的靶向抗肿瘤药物的不断出现，伊马替尼耐药或不能耐受问题会较好克服，不良反应也会越来越少。
5. 3 不良反应虽然，靶向抗肿瘤药物没有化疗药物的细胞毒作用，但由于制作工艺(如人一鼠嵌合型抗体) 和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应，有的甚至十分严重，如注意不够或处理不当，也可危及患者的生命。
此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。
已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致 B 淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。
随着靶向抗肿瘤新药的不断出现，会有更多更好的新药服务于癌症患者。
如西妥昔单抗是用于治疗 CRC 的单克隆抗体，其为部分鼠源化抗体，有一定的不良反应。
2006 年 9 月 FDA 批准的首个完全人源化单克隆抗体帕尼单抗解决了这一问题，而且与西妥昔单抗相比，帕尼单抗半衰期更长，免疫耐受性更好。
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5. 4 多靶点抗肿瘤药与联合用药肿瘤的发生原
因和机制复杂多变，只针对一两个作用靶点很难达到治愈目的。
开发多靶点抗肿瘤药和联合用药非常重要。
如目前已经上市的索拉非尼、舒尼替尼等多个多靶点抗肿瘤药，
临床上疗效显著。
而在联合用药方面，大部分还处于临床研究开发阶段，目前可
分为 3 种类型：
① 同靶点联合，如吉非替尼+埃罗替尼；② 同靶点但
不同位点的联合，如吉非替尼／埃罗替尼+西妥昔单抗；③ 多靶点联合，如针对 EGFR 的靶向药物(吉非替尼，埃罗替尼+西妥
昔单抗) +针对另一靶点药物，包括抗肿瘤血管生成的贝伐单抗，多
靶点抗叶酸药物培美曲唑等。
总之，随着非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的应用，肿瘤
患者的生存质量显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能，肿瘤完
全可以像糖尿病、高血压一样作为一种可以控制的慢性病，与机体
长期和平共处。
随着肿瘤发生机制的逐步揭示，细胞、分子靶向治疗在肿瘤治
疗中的作用越来越受到重视，这将为肿瘤治疗开辟一片新的天地。
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靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
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抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
常用化疗药分类
1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC ）的区别 CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.128×体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 6.化疗分为 a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。
c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S 期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX ，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM ，胸腺 嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU ）、卡培他滨（CAPE ，希罗达，5-FU 前体药）、 替加氟（FT207，5-FU 衍生物）、替吉奥（替加氟+吉美嘧啶 +奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU ， 5-FU 衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c ）、吉西他滨(GEM ，作用机制同Ara-c)、 安西他滨（Ara-c 衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP ）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A ，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG ）、喷他司丁（DCF ，新的抗代谢药，本品是从链霉素 菌中分离得的抗生素） 干扰嘌呤和嘧啶合成 ：羟基脲(HU) 拓扑异构酶I ：喜树碱类，羟喜树碱（HCPT ），伊立替康（CPT-11）、 拓扑替康 拓扑异构酶II ：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26） M 期特异性药物：长春碱类：长春碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春瑞滨（NVB ）、 长春地辛（VDS ） 紫杉类：紫杉醇（PTX ）、多西他赛（DOC ） G 1期特异性药物：L-ASP （L-门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇 G 2期特异性药物：博来霉素（BLM ，国外）、平阳霉素 （PYM ，国内，与BLM 成 分相近） 影响蛋白质功能与合成的药 门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱 抗代谢类 拓扑异构酶抑制剂
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
多肽类抗肿瘤药物研究进展
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
抗肿瘤药物分类
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治
新型铂类抗肿瘤药物综述
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
前体药物的研究进展
前体药物的研究进展 【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。 【关键词】前体药物；研究进展 前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。 1 神经系统药物 1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。 1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。 2 透皮用药 皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。
单抗类抗肿瘤药物概述
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物新靶点
抗肿瘤药物新靶点 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑
抗肿瘤药物的研究进展
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗