靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】

靶向抗肿瘤药物的研究进展

近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，

可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。

目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。

1、蛋白激酶

蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。

研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。

1.1EGFR-TK抑制剂

许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。

1.1.1代表品种

1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙)

本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。

1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯)

本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

其最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的为间质性肺病，本品单药研究显示间质性肺病的发生率为0.8%。目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌等处于Ⅲ期临床研究。本品上市后第二年(2005年)全球销售额即达到3.11亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第238位。

1.1.1.3舒尼替尼(索坦)

本品是辉瑞公司开发的一种口服多靶点EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。2006年2月，FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间质肿瘤(GIST )。本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之“饿死”，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。最新一项本品与干扰素(IFN)对照治疗转移性RCC的Ⅲ期临床研究结果显示，本品组中位总生存(OS)期达到26.4个月，IFN组为20个月(P=0．0362；对未接受过任何后继治疗的患者群分析，本品组中位OS是IFN组的2倍(28.1个月对14.1个月，P=0.0033)。再次证实了舒尼替尼在晚期RCC一线治疗中的地位，目前尚无其他治疗方法可以达到这一结果。另外，一项多中心Ⅱ期临床研究结果显示，本品能使化疗无效的进展期NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治疗均处于Ⅲ期临床研究阶段，HCC、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于Ⅱ期临床研究。本品作为多靶点口服制剂将推动抗肿瘤药物市场的增长。

1.1.1.4拉帕替尼(Tykerb)

本品是一种可逆性EGFR，ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发，2007年3月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。少部分患者有心功能可逆性下降(导致呼吸短促)。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和RCC等处于Ⅲ期临床研究阶段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于Ⅱ期临床研究。

1.1.1.5曲妥单抗(赫赛汀)

本品为靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。大量临床研究表明，本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。目前，本品用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ期临床研究阶段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治疗处于Ⅱ期临床研究中。

1.1.1.6帕尼单抗(Vectibix)

本品为IgG单克隆抗体，也是首个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于EGFR。2006年9月获FDA批准用于治疗化疗失败后转移性CRC患者。本品上市后最终将与西妥昔单抗(爱必妥)竞争市场。相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。本品每两周给药1次，西妥昔单抗为每周1次。本品治疗头颈癌适应证开发目前处于Ⅲ期临床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。

1.2VEGFR-TK抑制剂

抑制VEGFR可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。VEGFR家族成员包括VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR．2(KDR／Fik- 1)、VEGFR 3(Fit-4)。目前已有多个疗效较好的针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂即小分子VEGFR-TK抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼(多吉美)和贝伐单抗(安维汀)等。目前，正在研究开发的VEGFR-TK抑制剂不少。

1.2.1代表品种

1.2.1.1索拉非尼(多吉美)

本品是近十年内FDA批准的首个晚期RCC治疗药物，由拜耳公司开发，于2005年12月在美国首次上市，用于治疗晚期RCC或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期RCC患者疾病无进

展生存期(PFS)增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于RAF，MEK／ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于EGFR．2抑制肿瘤新血管生成的药物。本品用于进展期HCC的适应证已获批准，其用于晚期HCC：2007年10月30日，获欧洲批准；2007年11月19日。美国FDA批准其用于治疗不能手术切除的HCC；2008年NCCN指南推荐本品作为晚期HCC的标准治疗；中国国家食品药品监督管理局(SFDA)于近期批准本品用于HCC治疗。本品作为第一个晚期RCC的靶向治疗药物，无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证实其疗效显著，耐受性良好。以本品为主的联合治疗方案，不论是与化疗药物、其他靶向药物还是细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示该联合治疗可能是未来晚期RCC治疗的发展方向。目前，本品用于黑色素瘤和NSCLC的研究处于Ⅲ期临床阶段，本品用于CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)等的适应证开发处于Ⅱ期临床研究。本品被认为是潜在的“重磅炸弹”级品种。

1.2.1.2贝伐珠单抗(安维汀)

本品是一种靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。2004年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。大量临床研究证实，对于NSCLC 患者，本品联合化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的NSCLC 一线标准治疗方案。本品对转移性CRC治疗也非常关键，其可显著改善患者PFS和OS，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与lFN联用，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。目前，本品用于RCC

适应证尚处于注册前阶段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B细胞淋巴瘤的研究处于Ⅲ期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于Ⅱ期临床研究。本品自上市以来销售额一直呈快速上升趋势，2006年全球销售额达到24.5亿美元。

1.2.2在研品种

1.2.2.1凡德他尼(Zactima)

本品是阿斯利康公司开发的口服选择性小分子VEGFR抑制剂，也具有抑制RET激酶活性的作用，同时对移植瘤有剂量依赖的生长抑制作用。2006年2月，本品用于甲状腺癌治疗获FDA快通道审批资格。随机双盲Ⅱ期临床研究，NSCLC患者随机接受本品单用或联用，本品剂量为一日300 mg，吉非替尼剂量为一日250 mg，约80％患者出现疾病进展，约45％患者死亡，研究还显示，不论单独使用或与多西他赛联合用药，本品用于NSCLC患者的二、三线治疗都有效同。本品剂量限制性不良反应为腹泻、皮疹和无症状性QTc延长。目前本品用于进展期NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行。另外，本品用于NSCLC、骨髓瘤、乳腺癌、甲状腺癌、脑癌和前列腺癌适应证尚处于Ⅱ期临床研究。

1.2.2.2西地尼布(Recentin)

本品由阿斯利康公司开发，其主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。本品口服可使再发性恶性胶质瘤患者的肿瘤血管恢复正常。它起效迅速，作用时间长，且具有可逆性，还可显著减轻水肿。Laurie等报道20例卡铂(AUC为6)+紫杉醇(200mg／m2 )联合本品治疗初治的ⅢB和Ⅳ期NSCLC的研究结果，9例本品剂量为30 mg，11例本品剂量为45 mg，15例可评估患者中6例获得部分缓解(PR)，8例疾病稳定，1例疾病进展。较常见的Ⅱ度以上剂量依赖性不良反应是肝功能异常、高血压、粒细胞下降和黏膜炎，其他常见不良反应是乏力、厌食、腹泻等。本品联合吉非替尼的研究正在进行。目前，本品的脑癌和CRC 适应证开发处于Ⅲ期临床研究阶段，NSCLC、RCC、GIST等适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。

1.2.2.3阿西替尼(axitinib)本品为口服的VEGFR-1、2、3小分子抑制剂，现处于Ⅲ期临床研究阶段。其Ⅱ期临床研究入组了32例转移性黑色素瘤患者。最常见不良反应为乏力(62.5％)，

高血压(43.8％)，声嘶(34.4％)，腹泻(31.0％)。总有效率为15.6％，有效持续时间从2．3个月到>10．2个月不等，中位PFS为2.3个月，中位总生存期(OS)为6.8个月。分层分析显示，舒张压90 mmHg者的OS延长(13．O个月对6．2个月)，结果提示可进行下一步扩大临床研究。另外，本品的黑色素瘤、甲状腺癌和胰腺癌适应证处于Ⅲ期临床研究阶段，RCC、NSCLC、乳腺癌和CRC适应证处于Ⅱ期临床研究中。

1.3 PDGFR-TK抑制剂

PDGFR家族的成员除了PDGFR-α和PDGFR-β之外，还包括集落刺激因子1受体(CSF-1R)、干细胞生长因子受体c-kit、Fik-2／Fit-3。目前，大量的PDGFR-TK抑制剂开发用于众多实体瘤治疗，无论是单药或者联用都显示了较好的疗效。

1.3.1代表品种

1.3.1.1伊马替尼(格列卫)

本品由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。本品为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能通过对Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，显著延长患者生存时间，并可改善预后。目前，伊马替尼已获FDA批准一线治疗各期CML患者。本品开发用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应证的研究尚处于Ⅱ期临床研究。其用于肺癌、脑癌及NSCLC的开发未见进一步报道。

1.3.1.2尼罗替尼(Tasigna)

本品由瑞士诺华公司开发，2007年6月在瑞士首次上市。本品为口服有效的信号转导抑制剂(Bcr-Abl 0制齐0、C-kit 9抑制剂和PDGFR—TK抑制剂)，用于治疗对伊马替尼耐药的CML。本品是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对90％以上难治性白血病有效，对大多数晚期CML患者有效。对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化1)为72％，细胞遗传学应答率(Ph染色体减少或消失)为48％。急变期患者，相应的应答率分别为39％

和27％。尼罗替尼总体耐受性好，常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。本品通常不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。目前，本品用于GIST适应证处于Ⅲ期临床研究阶段，用于GIST和肥大细胞增生病开发尚处于Ⅱ期临床研究中。

1.3.1.3达沙替尼(Spryce1)

本品由百时美施贵宝公司开发。于2006年6月在美国首次上市。本品作用机制与尼罗替尼相似，但其是第一种针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药物，本品对CML和其他癌症的治疗具有重要意义。作为CML靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂中的一支新生力量，达沙替尼对伊马替尼抗性CML的治疗有独特疗效。本品是人类历史上第一个直接针对致病基因，从分子水平治疗CML的药物，因此，它只对白血病细胞起作用，不会伤及正常细胞。本品可以直接抑制Ph染色体产生的Bcr．Abl酪氨酸激酶活性，进而诱导含Bcr-Abl的血液细胞凋亡。但绝大多数CML患者用药后会产生抗药性，很难治愈。当前，伊马替尼抗药性成为CML 治疗的难点，而新一代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼让CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL适应证已获批准，其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于Ⅱ期临床研究。

1.3.2在研品种

pazopanib(GW786034)为靶向VEGFR、PDGFR、c-kit的口服抗血管生成药物。一项Ⅱ期临床研究评价了本品治疗转移性RCC的疗效、安全性及其对相关生物学标志物的影响。研究共纳入225例转移性RCC患者，其中205例(91％)既往曾接受患肾切除，155例(69％)既往无全身治疗史。研究者和独立分析机构分别进行的本品(一日1次800 mg)12周疗效评价。结果

显示，完全缓解(CR)为2例(0.9％)和3例(1.3％)；PR为74例(32.9％)和75例(33.3％)；SD为95例(42.2％)和101例(44.9％)；恶化(PD)为37例(16.4％)和24例(10.7％)；不能评价疗效者分别为17例(7.6％)和22例(9.8％)，客观有效为76例(33.8％)和78例(34.7％)；PFS为9.9和11.9个月，起效时间为11.9和12.0周，疗效持续时间为71和68周。治疗12周时血sVEGFR-2水平降低与疗效显著相关(P=0.00002)m。另外，本品用于乳腺癌适应证的开发也处于Ⅲ期临床研究，NSCLC、卵巢癌和鼻咽癌等11个适应证目前尚处于Ⅱ期临床研究。

2、细胞周期调节因子

细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)均属于细胞周期调节正控蛋白。其中，CDK是一类重要的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，通过与cyclin结合的复合形式出现，激活CDK。活化底物磷酸化，驱动细胞周期各相进程，引起细胞生长和增生。研究表明，90％以上肿瘤，尤其是胶质瘤和软组织肉瘤，都有CDK过度表达。基于CDK在调控肿瘤细胞增生与死亡中所起的关键作用，通过抑制CDK治疗肿瘤成为近年来抗肿瘤药物开发的热点之一。目前已有品种上市或进入Ⅲ期研发。

2.1代表品种

2.1 1载基因纳米粒注射剂(Rexin G)

本品是由伊佩尤斯生物技术开发，经菲律宾食品药品局(BFAD)批准于2007年12月上市，

用于治疗各种顽固性癌症，也是第一个获准上市的细胞周期调节因子类抗肿瘤药。作为能够积极发现并消灭转移癌症的肿瘤靶向抗癌药物，Rexin-G展示出前所未有的单药疗效，对包括生物靶向制剂在内的其他药物治疗失败的病例，其具有极高的疗效。此外，临床研究证明其安全性好，相当于消除了常规化疗的毒性，从而可提高患者的生命质量。另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和HCC及CRC的适应证开发也处于Ⅱ期临床研究阶段。

2.2在研品种

2.2.1 alvocidib(HMR1 275)

本品是一种半合成的黄酮类衍生物，是CDK2和CDK4的双重抑制剂，阻止细胞的G2/M过渡以及细胞从G1期进入S期。I、Ⅱ期临床数据显示，本品对RCC的疗效较好，肿瘤体积减小程度高于50％。目前，本品用于CLL适应证开发处于Ⅲ期临床研究阶段，用于淋巴癌、RCC、NSCLC和胃肠癌、前列腺癌适应证开发也处于Ⅱ期临床研究。

3、细胞凋亡调节因子

细胞凋亡是一种主动、固有的程序化现象，又称程序性细胞死亡(PCD)。许多生理或非生理性因素都可引起细胞凋亡。．研究表明。细胞凋亡平衡的改变会导致许多疾病。包括肿瘤的发生。与细胞凋亡有关的基因包括：bc／-2、p53、mdm2、SUrvivin等，这些基因也成为很好的肿瘤治疗靶点。以这些基因为靶点的抗肿瘤品种有gendicine、obli．mersen sodium、INGN-201等，均为生物制品。

3.1代表品种

全球率先获准上市的基因治疗药物重组人腺病毒p-53注射液(gendicine，今又生)，由深圳赛百诺基因技术有限公司自主开发，是针对肿瘤发病机制的基因药物，具有广谱抗癌作用，使用安全，疗效显著。临床研究显示，本品与放疗联用，肿瘤完全消退率可达到64％，是单纯放疗的3.4倍。本品上市后1200例左右肿瘤患者的治疗结果提示，其疗效明确。此外，本品在预防肿瘤术后复发、提高肿瘤患者生活质量、拮抗放化疗不良反应等方面也有独到的作用。

4、Ftase

癌变基因ras的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤之中，一般有3种原癌基因。即H-ras、N-ras 和K-ras。Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，分子量约为21000，定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，可调控细胞的有丝分裂，在细胞增生和转移方面起重要作用。Ras 蛋白需要经过一系列加工修饰，才可定位于细胞膜内侧，FTase在这一过程中起关键作用：

FTase首先识别Ras蛋白C末端的CAAX序列后，转移二磷酸法尼基(FDP)上的法尼基到Ras 蛋白的半胱氨酸上使其活化。抑制FTase将阻止Ras蛋白转化成活化状态，因此FTase是一个潜在的抗肿瘤药物设计靶点。以FTase为靶点的抗肿瘤药品种有arglabin、tipifarnib和Ionarnib等。

4.1代表品种

arglabin为由植物Artemisiaglabella中分离获得的y倍半萜内酯衍生物，本品可抑制FTase，由Paracure公司作为抗癌药物进行开发，1996年在哈萨克斯坦上市，但其在美国等其他国家至今尚未上市。

4.2在研品种

4.2.1lonafarnlb(SCH66336)

本品是一个三环非肽类FTase抑制剂，是从化合物库随机筛选后进一步优化得到的FTase抑制剂，其可与CAAX底物竞争FTase，抑制作用强，，C50值为1.9 nmol／L。目前，本品用于CML、骨髓增生异常综合征适应证的研究尚处于Ⅲ期临床研究阶段，乳腺癌、头颈癌、卵巢癌和普通白血病治疗适应证开发尚处于Ⅱ期临床研究中。

4.2.3tipifamib(R1157771)

本品是第一个具有抗肿瘤活性的13服非肽类FTase抑制剂。临床研究显示，本品对10％-45％的顽固性恶性肿瘤患者的病情有稳定或缓解作用。其用于难治和复发的AML治疗的I期临床研究显示，25例患者中8例对治疗有反应(32％)，2例完全治愈；本品单药治疗的Ⅱ期临床研究及其与吉西他滨联合应用的Ⅲ期临床研究的初步结果显示，本品毒副作用和不良反应较少酬。目前，本品用于AML适应证的研究开发也处于Ⅲ期临床研究阶段，乳腺癌、脑癌、NSCLC等5个适应证研究处于Ⅱ期临床研究中。

5、展望

从目前上市和在研的靶向抗肿瘤药物品种可以看出，蛋白激酶类抑制剂比较多，上市后的表现也相当不错，以蛋白激酶为作用靶点的药物开发相对比较成熟。而细胞周期和凋亡调节因子、FTase类靶向抗肿瘤药物的开发相对较少，但其处于开发后期即Ⅱ期临床以后的品种也不少，因此其正处于发展期。另外，还有一些靶向药物处于萌芽期，如Aurora激酶抑制剂、胎盘生长因子抑制剂等。可以说，在抗肿瘤靶向药物的研发领域异常活跃。但是在这些靶向抗肿瘤药取得优异成绩的时候，也应该注意目前靶向抗肿瘤药物的研发和应用也存在一些问题。

5.1肿瘤治疗的个体化

同一肿瘤在发生、发展过程中涉及多个生物靶点的作用，而同一个生物靶点可见于多种肿瘤组织或细胞中有表达。目前肿瘤诊断已不满足于单纯的组织学诊断，而应尽可能检测有关的生物靶点，实施分子病理学诊断。只有如此，才能在临床治疗中按个体化辨证施治，做到同病异治，异病同治，才能更好地发挥靶向抗肿瘤药物的优势。

5.2耐药问题与靶向药物发展

靶向抗肿瘤药物也存在耐药问题，疗效越好就越为突出。如伊马替尼可使CML获得遗传学上的缓解，治疗GIST也有确切的疗效，但耐药现象限制了它的发展。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼对各种伊马替尼耐药bcr-abl突变几乎都有活性，并且已得到临床证实。另外，伊马替尼衍生物尼罗替尼的临床研究也显示，其对伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者有效，且与达沙替尼相比其引起的胸腔积液很少。此外，Aurora激酶抑制剂对伊马替尼的耐药或不能耐受的CML患者有一定的疗效，相信随着新的靶向抗肿瘤药物的不断出现，伊马替尼耐药或不能耐受问题会较好克服，不良反应也会越来越少。

5.3不良反应

虽然，靶向抗肿瘤药物没有化疗药物的细胞毒作用，但由于制作工艺(如人一鼠嵌合型抗体)

和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应，有的甚至十分严重，如注意不够或处理不当，也可危及患者的生命。此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。随着靶向抗肿瘤新药的不断出现，会有更多更好的新药服务于癌症患者。如西妥昔单抗是用于治疗CRC 的单克隆抗体，其为部分鼠源化抗体，有一定的不良反应。2006年9月FDA批准的首个完全人源化单克隆抗体帕尼单抗解决了这一问题，而且与西妥昔单抗相比，帕尼单抗半衰期更长，免疫耐受性更好。

5.4多靶点抗肿瘤药与联合用药

肿瘤的发生原因和机制复杂多变，只针对一两个作用靶点很难达到治愈目的。开发多靶点抗肿瘤药和联合用药非常重要。如目前已经上市的索拉非尼、舒尼替尼等多个多靶点抗肿瘤药，临床上疗效显著。而在联合用药方面，大部分还处于临床研究开发阶段，目前可分为3种类型：①同靶点联合，如吉非替尼+埃罗替尼；②同靶点但不同位点的联合，如吉非替尼／埃罗替尼+西妥昔单抗；③多靶点联合，如针对EGFR的靶向药物(吉非替尼，埃罗替尼+西妥昔单抗)+针对另一靶点药物，包括抗肿瘤血管生成的贝伐单抗，多靶点抗叶酸药物培美曲唑等。总之，随着非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的应用，肿瘤患者的生存质量显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能，肿瘤完全可以像糖尿病、高血压一样作为一种可以控制的慢性病，与机体长期“和平共处”。随着肿瘤发生机制的逐步揭示，细胞、分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，这将为肿瘤治疗开辟一片新的天地。

靶向抗肿瘤药物的研究进展_0

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。

靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日

摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。

抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析

抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

抗肿瘤药物的研究进展及临床应用

华西药学杂志 W C J P S 　2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212　生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3　展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2]　徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3]　L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4]　杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5]　YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6]　Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7]　Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8]　Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9]　Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10]　Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘　娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1　 文献标识码:B 　文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 　抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001

抗肿瘤药物新靶点

抗肿瘤药物新靶点 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑

抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗

靶向抗肿瘤纳米药物研究进展

靶向抗肿瘤纳米药物研究进展 论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段 关键词：靶向抗肿瘤纳米 肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。 1 靶向纳米药物的定义 美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。 2 靶向纳米药物的特点 基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的； ②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。 3 靶向纳米药物的分类

抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景

抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景 一．抗肿瘤靶向药物市场增长势头强劲，潜力巨大 1.随老龄化社会到来，肿瘤发病率和死亡率迅速上升 据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例近4500万。癌症在发达国家为第一大死因，占其死亡人数的21.6%。据WHO统计，过去几年全球死于癌症的患者人数每年都高达700万以上，已经与心血管病的人数非常接近，预计今年将超过心血管疾病人数跃居全球第一大死因 在我国，恶性肿瘤已经成为城乡居民死亡第一位原因，我国预计2010年和2020年，新发病例将分别达到268万和349万，死于恶性肿瘤的人数将达到197万和263万。而在中国某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤为明显，统计显示，上海是中国癌症发病率最高的城市，其男性和女性的癌症发病率比14年前分别上升了30.6%和61.8%。而按照不同种类癌症发病率排序，在我国发病率最高的癌症是胃癌，其次是肺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌与前列腺癌等。大中城市，肺癌、乳腺癌发病率最高，而农村地区胃癌、食管癌的发病率位居前列。 图1. 上海市市区1991-2005年恶性肿瘤发病率（1/10万） 表2. 2007年我国城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成 2.抗肿瘤药物市场增长强劲，潜力巨大

国际抗肿瘤药物市场平稳增长中。根据国际货币基金组织（IMF）负责人预测：今后几年，中国、印度、巴西和俄罗斯——“金砖四国”将成为世界增长最快的抗肿瘤药物市场；全球抗癌药市场年增长率将达15%，大大超过其他药物的增长率；到2012年，全球抗肿瘤药物市场销售总额将达到800亿美元左右。事实上，在过去几年中，世界抗肿瘤药物市场一直都在增长。2007年全球抗肿瘤药物市场总销售额为396亿美元，2008年达到480亿美元，2009年达到550亿美元。 图2. 2007-2012年全球抗肿瘤药物市场总销售额（2010-2012为预计值） 我国抗肿瘤药物市场潜力同样巨大。根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2007年就已经达到255亿。新医改方案的实施将进一步推动我国抗肿瘤市场的发展。09年出台的《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》提出：加快建设医疗保障体系，从重点保障大病起步。这无疑对肿瘤药品生产企业来说是重大利好消息。新医改的实施将把正在扩张的中国市场进一步扩大，提高消费者对治疗肿瘤等重大疾病药品的承受能力。目前抗肿瘤药多为进口，价格较高，如果国产厂家能够制造出疗效相近而相对便宜的药品则很有可能会受到新医改政策的推动。 图3. 国内抗肿瘤药物市场增长情况 3.靶向药物增长尤其迅速，高于抗肿瘤药物平均增长率

多肽类抗肿瘤药物研究进展

多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。

抗肿瘤分子靶向药靶点总结

分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。 背景知识的介绍： ①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。 ②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。

单抗类抗肿瘤药物概述

单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞

因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015

近十抗肿瘤药物进展研究

近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021

近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展

论文--抗肿瘤药物研究进展

抗肿瘤药物研究进展 肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20 世纪90 年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。 肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组织发生学奠定了科学基础，但在病因认识上也有一定的局限性。近一百年来，随着生物学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展，人们对肿瘤的认识也是越来越深入。 目前我们在临床上对肿瘤的认识仍然基本上停留在细胞水平。60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％, 年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤

抗肿瘤靶向药物研究现状

Advances in research on signal transduction mechanisms and their inhibitors for the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells LI Ming-xing1，WANG Yong1，JIANG De-qi1，2，WANG Yan1，YU Shan-shan1（1．Dept of Pharmacy，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou510282，China； 2．Dept of Biopharmaceutics，Yulin Normal University，Yulin Guangxi537000，China） Abstract：Pulmonary artery hypertension（PAH）is a chronic progressive disease characterized by a persistent elevation of pul-monary vascular pressure，and the disease would limit the right ventricular function severely，fail the organ and even lead to death in the end．The histopathological change of PAH is fea-tured by the restructuring of pulmonary vessels，and the abnor-mal reproduction of pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs）in peripheral vessels is the major pathological basis of pulmonary vascular restructuring．This paper mainly reviews the research advances on signal transduction mechanisms and their inhibitors in promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells． Key words：pulmonary artery hypertension；PASMCs；prolifera-tion；signal transduction mechanisms；signal transduction inhibi-tors；progress 网络出版时间：2015－4－1515：44网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20150415．1545．002．html 抗肿瘤靶向药物研究现状 权修权1，2，朴惠顺2，康琳1，尹学哲2，高钟镐1 （1．中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及 新型制剂北京市重点实验室，北京100050；2．延边大学附属医院，吉林延吉133000） doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2015．05．005 文献标志码：A文章编号：1001－1978（2015）05－0610－05中国图书分类号：Ｒ-05；Ｒ730．5；Ｒ979．1 摘要：目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。 关键词：抗肿瘤；靶向治疗；药物；小分子；抗体；研究 恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主，但是都很难达到满意的疗效，而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用， 收稿日期：2015－02－25，修回日期：2015－03－24 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No81373342）；北京市自然科学基金资助项目（No2141004，7142114） 作者简介：权修权（1978－），男，博士，主治医师，研究方向：肺癌靶向治疗，E-mail：xiuquan0517@163．com； 高钟镐（1964－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿 瘤靶向制剂的研究，通讯作者，E-mail：zggao@imm．ac．cn 如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌等的治疗，也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。 1小分子靶向药物 1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上，同时发生磷酸化及激活底物酶，最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点［1］。 1．1．1伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂，它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其细胞增殖和肿瘤形成，还可以选择性地抑制血小板源性生长因子（PDGF）等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗［2］。一项临床试验表明［3］，将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现，其中，46例慢性早期患者3个月完全缓解率（CHＲ）为100%；12个月完全细胞遗传学缓解率（CCyＲ）为83%；18个月主要分子学缓解情况（MMＲ）为30%；9例慢性晚期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ各为88%、30%、22%；12例加速期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ · 016 ·中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2015May；31（5）：610 4