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(收稿日期:2005-09-14)
他汀类药物抗炎作用研究进展
作者单位:11武警总医院心内科,北京市 100039;21武警宁夏总队医院,银川市 750004
作者简介:杨胜利(1965-),博士后,副主任医师,副教授。主要从事心血管病临床和介入治疗。E 2m ail :yangshengli @m edm ail
.com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1
关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204
中图分类号:R 97216文献标识码:A
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。胆固醇
合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网
(endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00
～5∶00达高峰[1]
。他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合
成。具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3]
。下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。
1 炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据
高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋
白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维
蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。
2 他汀类抗炎作用的实验和临床证据
他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。
211 心脏移植
在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存
活率提高到94%(对照组是78%)。提示他汀类也有免疫抑制作用。
212 动物和体外模型的证据
辛伐他汀可减少小鼠足趾炎症反应肿胀度。但是他汀类抗炎的程度仍有争议。他汀类可抑制在体白细胞-内皮细胞的交互作用。这可能是一种重要的抗炎机制,因为白细胞-内皮细胞的交互作用是炎症发生的一个重要阶段,并且可能是动脉粥样硬化形成的限速因子。辛伐他汀能抑制在体大鼠白细胞在活化的肠系膜内皮上滚动及其随后的静态粘附和迁移。同样,罗苏伐他汀(ro suvastatin)也有相似的抗粘附作用,在敲除3型一氧化氮合酶(NO synthase type3,NO S3)基因小鼠就会缺乏此种作用。说明至少在这些啮齿动物中,他汀类对血管壁作用时,NO产物的调节和NO S3表达起到非常重要的作用。正如人们期待的那样,他汀类能有效的减少实验性动脉粥样硬化。阿托伐他汀能减少高脂饮食和内皮损伤所致的兔股动脉动脉粥样硬化,巨噬细胞浸润消失,单核细胞化学趋化因子-1(M CP-1)和炎症转导因子核转录因子(N F)-?B减少,病变范围减轻。其中巨噬细胞炎性成分完全抑制是一个重大发现。在灵长类动物也被证实[12],在弥猴实验中,虽然病变大小没有区别,但巨噬细胞含量在普伐他汀组降低214倍,在辛伐他汀组降低113倍,血管粘附分子(vascular cell adhesi on mo lecule,V CAM)-1、炎性细胞因子白细胞介素(I L)-1和组织因子表达均减少,而病变部位的平滑肌细胞和胶原量增加。这些证据说明他汀类选择性的减少炎症反应与降胆固醇无关。这些作用在脑缺血损伤中再一次被证明,他汀类可增加血流、减少梗塞范围和改善脑功能,如果NO S3基因敲除则作用消失。在大鼠心肌缺血再灌注模型中,辛伐他汀和普伐他汀能改善冠脉血流和左室功能,这可能是中性粒细胞浸润减少、内皮P-选择素(P-selectin)和中性粒细胞Β2整联蛋白(Β2integrins)表达降低所致粘附减少的缘故。同样,辛伐他汀也可使梗塞范围减少51%。在多发性硬化和实验性过敏性脑脊髓炎模型中,他汀类(洛伐他汀)具有改善病情和预防作用[13,14]。他汀类可抑制免疫反应介导的周围血细胞增殖,因此具有一种免疫抑制和抗炎作用(比如T-淋巴细胞金属基质蛋白酶-9是减少的),然而,在人类,它们对T-淋巴细胞具有免疫调节效应如T h1-促进巨噬细胞因子(T h1-p romo ting m acrophage cytok ine) I L-12和T h1细胞因子干扰素-Χ(T h1cytok ine interferon (IFN)-Χ)是增加的,T h1 T h2平衡被打破,但在大鼠则无此作用[15]。氟伐他汀降低单核细胞粘附,减弱淋巴细胞功能相关抗原-1(L FA-1)和细胞间粘附分子(I CAM)-1的表达,这种作用可被甲基戊酸(m evalonate)所逆转。洛伐他汀也可轻度减少单核细胞的M A C-1表达,并且M A C-1依赖的单核细胞对内皮细胞的粘附降低。他汀类作用的消失可能与m evalonate有关,而不是LDL,认为胆固醇生成的中间代谢从m evalonate已被涉及。其它途径的粘附分子也被影响,如辛伐他汀能减少内皮粘附分子P-选择素[16]。可以导致动脉粥样硬化的乳糜微粒(chylom icrons)和极低密度脂蛋白(VLDL)水化而产生的的残余脂蛋白(rem nant li pop ro teins)能诱导粘附分子到内皮细胞,也可增加integrins的表达,阿托伐他汀能减少这两种作用。西立伐他汀能减少人单核细胞的粘附,这与单核细胞L FA-1、Β2整联蛋白(integrin)Β链(CD18)和很晚出现的抗原-4(VLA-4)表达减低有关。在高胆固醇血症病人中单核细胞粘附分子CD11b和CD14是升高的而L-selectin是降低的,这些粘附分子水平与LDL相关,辛伐他汀可使其纠正,恢复正常。他汀类的反转作用归因于降胆固醇作用和不依赖降血脂的对细胞的直接作用。
3 他汀类抗炎作用分子机制
311 G蛋白的异戊烯化和整联蛋白(integrin)粘附分子抑制HM G-CoA还原酶的他汀类不仅具有降低胆固醇作用,而且还具有重要的非胆固醇依赖的作用。类异戊二烯衍生物二甲丙烯焦磷酸(geranyl pyropho sphates,C10)和焦磷酸法尼酯(farnesyl pyropho sphates,C15)是胆固醇合成途径的中间产物,能共价结合于蛋白,这种过程叫作异戊烯化(p renylati on)。鸟苷三磷酸酶(GT Pase)蛋白(G蛋白的一种)是主要靶标。G蛋白通过异戊烯化锚在细胞膜上,从而发挥它们的生物学效应。异戊烯化涉及的酶将被作为潜在的治疗靶标。单体G蛋白如R ho,也被异戊烯化所调节,有时R ho 是包括对肌动蛋白的细胞骨架(cyto skeleton)压力纤维和局部粘附分子(连接于压力纤维的一种细胞膜成分)起作用的一种调节剂,这是整联蛋白聚集和与细胞外成分(其它细胞或细胞外基质蛋白)相连的部位,它们也包含局部粘附激酶(pp125 FA K)、p130和桩蛋白(paxillin)。这种局部化(localisati on)是整联蛋白粘附功能所必需的。在纤维原细胞水平,R ho诱导的酪氨酸激酶(tyro sine k inase,T K)参与局部粘附的形成。T K抑制剂genistein抑制聚集在局部的磷酸化蛋白的功能,这与使用外源性试剂或注射R ho蛋白后抑制压力纤维形成有关。在局部粘附分子聚集方面R ho起主要作用,涉及到它们的组分蛋白的磷酸化。其它G蛋白途径也参与局部粘附分子形成,如起源脂氧合酶的花生四烯酸(arach idonic acid)代谢物氢过氧化碳四烯酸(5-hydroxy eico tetraeno ic acid)能通过G 蛋白途径R af-1 M ek 细胞外信号调节酶(E rk)活化中性粒细胞自粘附。Β1integrins参与白细胞粘附到细胞外基质。洛伐他汀抑制粘附,并可被二甲丙烯酯(geranylgerani o l)逆转,而法尼酯(farneso l)则不能。另外,二甲丙烯(geranylgeranyl)转移酶抑制剂具有抑制粘附的作用。HM G-CoA还原酶产生类异戊二烯活性的出现是正常整联蛋白活性发生所必需的。整联蛋白具有分子构象变化。虽然这种变化在体外通过结合M g2+被诱导,但在体内整联蛋白的主要调节是通过受体聚集到粘附复合体中。R ho是脂膜要获得这种活性所必需的,因此HM G-CoA还原酶二甲丙烯化(geranylgeranylati on)产物似乎起到重要的作用。西立伐他汀在生理血流下通过R hoA依赖机制减少人单核细胞粘附到内皮细胞,R hoA膜迁移降低,肌动蛋白多态性减少。同样,阿托伐他汀减少细胞粘附,减少R hoA和FA K活化[17]。因此,
HM G-CoA还原酶抑制剂能抑制局部粘附复合物形成进而抑制白细胞粘附。缺失活化信号时,Β2整联蛋白L FA-1与脂质没有关联[18]。最近,有了白细胞-内皮细胞粘附的直接证据,I L-8 G蛋白介导刺激中性粒细胞产生CD18(Β2)整联蛋白链的构象变化并吸引到包被I CAM-1的表面[19]。这对I CAM-1的吸引力与L FA-1的再分布有关。上述整联蛋白的活化发生在白细胞,与动脉粥样硬化的关联在单核细胞。R hoA参与内皮细胞成群粘附到单核细胞,必需有细胞骨架连接[20]。单核细胞粘附和扩展到人内皮细胞是依赖于R ho-调节受体偶联。因此,他汀类介导的R ho信号修饰可能影响单核细胞-内皮细胞的交互作用。
312 粘附的其它分子机制
最近发现洛伐他汀、辛伐他汀和其它他汀类能结合到L FA-1的I区的一个新的位点。此I区参与结合I CAM-1的活化改变。有趣的是即使他汀类对HM G-CoA还原酶没有作用,但他汀类的内酯(lactone)也具有结合力。这种结合抑制了L FA-1的粘附活性,一种新的高亲合力的他汀相关化合物L FA703被发现有强有力的抗炎活性。但是,他汀-L FA-
1的交互作用仍有争议。
313 对炎症和趋化细胞因子的作用
当有脂多糖(内毒素)、细菌或炎性细胞因子I L-1存在时,洛伐他汀和辛伐他汀可减少人周围血单个核细胞或内皮细胞M CP-1的产生。同样,在小鼠炎症模型中,它们也可减少M CP-1含量和白细胞聚集程度。动脉粥样硬化斑块内的内皮细胞和巨噬细胞M CP-1表达在介导单核细胞趋化性和刺激动脉粥样硬化形成方面起到重要的作用。西立伐他汀可抑制衣原体感染后巨噬细胞I L-8和M CP-1的产生。他汀类也可减少TH P-1细胞炎性细胞因子I L-8和I L-6的产生。在内皮细胞,更多的亲脂性他汀类上调过氧化物酶体增生物激活受体(PPA R)-,导致I L-1、I L-6和环加氧酶(cyclooxygenase)-2的表达降低。I L-6的减少可以解释为什么在体用他汀类治疗可使CR P降低,因为I L-6是肝内CR P合成的主要诱导剂。氟伐他汀能减少血清I L-18和基质金属蛋白酶(MM P)-9的浓度并改善内皮功能[21]。
314 A k t活化和一氧化氮(nitric oxide)
他汀类通过抑制甲羟戊酸(m evalonate)合成预防缺氧诱导的人内皮细胞NO S3下调。发现辛伐他汀在体内毒素刺激大鼠肠系膜血管时有类似的作用[16]。在男性,用氟伐他汀可增加循环中NO含量,减少P-selectin和I CAM-1水平。辛伐他汀可激活A k t(蛋白激酶B)。这种活性需要磷脂酰肌醇3激酶(pho sphatidylino sito l3-k inase,P I3-激酶,A k t上游激活剂),能被P I3-激酶抑制剂w o rtm annin所抑制。正常时, P I3-激酶活性被m evalonate所抑制,而他汀类可降低m evalonate含量,从而增加P I3-激酶活性。A k t本身可被P I3 -激酶磷酸化,因而使NO S3(A k t底物之一)磷酸化和NO 增加。NO S3活性增强和NO增加不仅可导致血管扩张而且具有其它潜在的益处和血管保护作用:抑制动脉粥样硬化形成,抑制血小板活化和聚集,降低内皮细胞凋亡,促进血管再生。体外他汀类也可阻止氧化LDL对NO S3活性的抑制效应。
315 他汀类降胆固醇本身也有抗炎作用,如通过N FB途径使M CP-1表达减少。
总之,他汀类是临床动脉粥样硬化疾病及亚临床病变和恶性临床事件的预防、治疗的一个最有效的武器之一。许多益处与其改善脂质谱有关。此外,现在已清楚,它还有许多作用于不同脉管系统成分的其它作用。他汀类在动脉粥样硬化方面的研究结果被美国国家胆固醇教育计划和欧洲冠心病预防治疗指南等采纳。现在正在研究是否对具有高发动脉粥样硬化的其它疾病如糖尿病、肾脏病和老年性动脉疾病是否也有益处。还有实验用于骨质疏松症(o steopo ro sis)[23]。他汀类应用前景广阔,有待进一步研究。
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护骨素与血管钙化
作者单位:广州军区武汉总医院内分泌科,湖北武汉市 430070
徐 琳,向光大
文章编号:100820074(2006)0420412203
中图分类号:R 543文献标识码:A
护骨素(o steop ro tegerin ,O PG ,骨保护素,骨保护蛋白)于1997年由Si m onetW S 等在对大鼠小肠c DNA 测序分析时首次发现,因其具有抑制骨吸收作用而得名。它属于肿瘤坏死因子受体家族成员,人类O PG mRNA 分布广泛,肝、心、肺、肾、小肠、皮肤、脑、骨髓和骨骼、血管细胞(动脉中层平滑肌细胞、内皮细胞等)中都有表达,近年来临床研究发现
O PG 与冠心病等动脉钙化相关性疾病关系密切,引起了广大
学者的重视。
1 O PG 的结构
O PG 是一种缺乏跨膜结构域的分泌型糖蛋白。人和鼠O PG 首先以401个氨基酸合成前肽,切除信号肽后即成为由380个氨基酸残基构成的成熟肽,共有七个结构域(D 1～D 7),
其N 末端包含4个富含半胱氨酸区域(D 1～D 4),是其发挥功能的主要部分,C 末端含2个死亡域同源区(D 5、D 6)、1个肝素结合位点及1个半胱氨酸残基(D 7)。
2 O PG 的生物学作用
O PG 是一种诱饵性受体,其作用是能结合O PG 配体(O PGL )或TRA I L (TN F -related apop to sis inducing ligand ,
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体),通过与这些配体的竞争性结合来阻断RAN KL (recep to r activato r of N F -kappaB ligand ,核因子K Β受体活化因子配体)与RAN K (recep to r
activato r of N F -kappaB ,核因子K Β受体活化因子)结合,进
而发挥抑制破骨细胞分化成熟、诱导破骨细胞凋亡的作用。因
O PG 基因缺乏的小鼠会发生严重的骨质疏松和主动脉、肾动
脉中层钙化,O PG 基因的恢复能预防骨质疏松和血管钙化[1],近年研究证实,血管钙化与骨生成涉及一个相似过程,且该过程可能是通过O PG O PGL RAN K 信号途径进行调节的。随着研究进一步开展,O PG 与血管钙化的关系日益受重视。
3 O PG 与血管钙化
311 O PG 与血管钙化相关性疾病
血管钙化的组织解剖学类型包括动脉粥样硬化性(纤维化性)钙化、心脏瓣膜钙化、动脉壁中层钙化等[2]。每种钙化类型都对应有不同疾病特征性的病理进程,如冠心病以冠状动脉粥样硬化为特征,而糖尿病及肾病终末期则以动脉中层钙化为主。脉管系统分布广泛,因此血管钙化在诸多疾病本身或疾病并发症的病因学中有着极其重要的地位,而O PG 与血管钙化的相关性为防治这些疾病提供了新的研究方向。
31111 O PG 与冠心病:多个研究[3,4]发现普通人群及接受血
液透析患者血中O PG 水平增高与冠心病及其严重程度(如狭
窄的冠脉分支数目等)均密切相关,尿毒症患者冠状动脉硬化程度也与血清O PG 呈正相关[5],提示O PG 是动脉粥样硬化进程及心血管病死亡率的独立危险因子。A vignon A 等[6]研究发现2型糖尿病患者中隐匿性冠心病组血清O PG 水平明显高于无冠心病组,线形回归分析提示血清O PG 值在糖尿病患者
他汀类药物的研究进展
他汀类药物的研究进展 ［摘要］现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，虽然与某些药物合用可导致横纹肌溶解的严重不良反应，但低剂量使用可减少甚至避免。现对这种药物的新剂型、结构特征、作用靶点、药代动力学、药理作用、不良反应、药物经济学及市场发展前景7个方面进行综述。 ［关键词］他汀类药物；药物新剂型；作用靶点；临床评价；药代动力学；药理作用；发展前景；药物经济学 他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，现综述如下。 1.已上市或正在开发的他汀类药物新剂型 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本Nissan Chem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7％～20％和10％～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的超级他汀[1]。 2.作用靶点 洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第一个全合成的HMG—CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG—CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1 200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受陛等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性[2]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性[3]。 3. 药代动力学 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀仅少量吸收（34%和31%）。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其他他汀类药物均无影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余4种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏
如何正确服用他汀类药物
如何正确服用他汀类药物 他汀类药物，适于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症，是最全面的降脂药物，也是指南推荐的降脂首选药物，能够延缓动脉粥样硬化，全面防治冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病。 根据半衰期的长短，可将他汀类降脂药可分为：短效类他汀，如辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、血脂康等；长效类他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 他汀类药物主要通过抑制合成胆固醇的酶发挥降脂作用。由于人体合成胆固醇的酶在夜间的活性最强，所以对于老一代他汀类药物如普伐他汀来说，最好在睡前服用，能够更好的抑制该酶，发挥最大的降脂效果。
但是，并非所有的他汀类药物都需要在睡前服用。 可以在早上服用的他汀：辛伐他汀正旨平。对于高胆固醇血症患者，一般 起始剂量为每天10mg，晚间顿服；对于冠心病患者可以20mg/日为起始剂量，晚间顿服。 但有多项临床研究结果提示： 1. 晨起服药组降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用略低于晚间服药组，但仍可使两者分别下降21%和31 %。 2. 晨起服药组降低甘油三酯的幅度明显优于晚间服药组（38%比19%）。与晚间服药相比，晨起服药可更能有效降低甘油三酯水平，调节轻中度混合性高脂血症患者的血脂异常。 需睡前服用的他汀：普伐他汀。成人开始剂量为10mg-20mg，一日1次，临睡前服用。应随着年龄及症状适宜增减，一日最高剂量40mg。 研究显示，睡前服用普伐他汀比上午服用的生物利用度低60%，但降脂疗效反而高。这表明肝脏在晚间摄取药物多，降脂效果更好。 需晚餐时服用的他汀：洛伐他汀。成人常用量为10-20mg，每日一次，晚餐时服用剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每天80mg。 食物有利于增加洛伐他汀的吸收，空腹时服用洛伐他汀吸收减少30%，因此需晚餐时服用。 【特别提醒】血脂康中的主要降脂成分为洛伐他汀。推荐的剂量为一次2粒，一日2次，早晚饭后服用；轻、中度患者一日2粒，晚饭后服用。 可晚餐时或睡前服用的他汀：氟伐他汀。推荐剂量为20或40毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。 在稳态状态下，与晚饭后4小时给药相比，晚饭后即时给药会导致血浆峰浓度降低2倍，达峰时间增加2倍。因此可以晚餐时或睡前吞服。
磺胺类药物的作用机理与应用
常见磺胺类药物简介及合理应用指导 胡树罗浩万硕 摘要：磺胺药（Sulfonamides）为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速等优点。有的磺胺药（如磺胺嘧啶，SD）能通过血脑屏障渗入脑脊液、作用稳定、且药效不易消失。但如果使用磺胺药缺乏科学的指导往往会带来一系列严重的不良反应，如何合理的使用磺胺类药物是本文介绍的重点。 关键字：磺胺药应用指导 引言 磺胺类药是人工合成的应用最早的化学药品。由于抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便.既可注射用又可服。特别是高效、长效、广谱的磺胺药和增效剂使磺胺类药品在临床上的应用仅次于抗生素。但磺胺类药品同时也存在用量大、不良反应较多、细菌易产生耐药性等缺点。如使用不当会出现很多问题。 正文 1.常见的磺胺药 1.1磺胺药的合成及结构 1.1.1磺胺药的基本结构 一类具有抑菌活性的化学合成药，为对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）的衍生物： 1.1.2磺胺药基本的合成方法
磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺（退热冰）为起始原料，经磺酸氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯。对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺(SN)。磺胺与硝酸胍、纯碱熔融，处理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种，现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体。磺胺嘧啶和磺胺甲基异異塞唑的生产方法不同。①磺胺嘧啶：在N,N′- 二甲基甲酰胺中，依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应，所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应，即得磺胺嘧啶钠盐，再经酸析和精制便得成品。②磺胺甲基异異塞唑：草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯，与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异異塞唑-3-甲酸乙酯。经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解，便得3-氨基-5-甲基异異塞唑。后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合，便得乙酰化物，最后经碱液水解、酸析和精制便得成品。 1.2短效及中效磺胺 1.2.1 磺胺噻唑（ST）国作为消炎片单独使用，也和SD、SM2!联合作为三磺合剂。本品疗效虽然较好，但毒性强、副作用多，有被其他磺胺药取代的趋势 1.2.2磺胺嘧啶（SD）仍然是国外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均较好，口服后有较多药物（40%-80%）进入脑脊液中。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多，故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。缺点为乙酰化率较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。鉴于其半衰期为17h，宜称之为中效磺胺，而常用的剂量和服药间期（每4-6h 1 次，每次1g）显然是过大和过短。 1.2.3 磺胺甲基嘧啶（SM1）抗菌作用和疗效与SD 大致相同，其最大缺点为出现血尿和结晶尿的机会较多。其半衰期为24h.，已和一些长效磺胺如SMP、SMD 等的半衰期相接近，因此以往的服药方法，每日2-3h 次，每次1-2g 可能不妥当，也可能是结晶尿之所以较多的重要原因之一。 1.2.4 磺胺二甲基嘧啶（SM2）抗菌作用较弱，临床疗效也较SD和SM1为差，其优点为不易出现血尿或结晶尿。本品及其乙酰化衍生物均比较易于溶解，毒性较低，也是三磺合剂中主要成分之—。 1.2.5 磺胺二甲异嘧啶抗菌作用较SD差，但较SM1为强。本品的主要优点为乙酰化率低，
-不同他汀类药物的分类比较
不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD 的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。 1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至<1.8、 2.6或 3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀<5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低<30%），而辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）具有中等强度的降脂作用（使LDL-C降低30-50%）。可见同等剂量他汀类药物
各种他汀类药物如何选择
精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物 1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀 2 人工合成化合物氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇 / 水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 ; 而亲水性他汀类
他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展
他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展 (作者：___________ 单位： __________ 邮编：___________ ) 【关键词】他汀类药物骨质疏松症研究进展 他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin) 、 阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin) 及尼伐他汀(niavastatin)。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨
作用的一个热点。现就其研究进展作综述。 1实验研究进展 1.1体外实验研究进展 1999 年Mundy等: 1］将大鼠BMP-2启动子(一2736/+114 bp) 携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等:2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等］3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等］4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1X 10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等］5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMS成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促
他汀类药物的抗血栓作用
·他汀类非降脂作用专题· 他汀类药物的抗血栓作用 黄全跃 赵水平 (中南大学湘雅二医院心内科,湖南 长沙 410011) [关键词] 血栓形成/药物疗法; 降血脂药 [中图分类号] R972.6 [文献标识码] C [文章编号] 1671-7171(2004)01-0012-03 他汀类药物在冠心病(CHD)的一级预防和二级 预防中均获有显著效果。他汀类对心、脑血管的保 护作用看起来要比所期待的降脂效应大,提示存在 有降脂以外的作用。近年来越来越多的动物实验和 临床证据表明,他汀类对血小板和凝血/纤溶系统有 明显的影响,具有良好的抗血栓作用。 1 对血小板的影响 业已证明,血小板聚集在动脉血栓形成过程中 有着启动和强化作用。高胆固醇血症患者的血小板 比正常胆固醇对照者的血小板对聚集剂的促聚作用 更加敏感。有研究发现ADP诱导的纤维蛋白原与 血小板的结合是由低密度脂蛋白(LDL)而介导,且 呈现LDL剂量依赖性[1]。 有研究者观察到,他汀类能明显抑制血小板的 聚集作用。可能的机理有多种:有人认为,他汀类一 方面通过降低体内胆固醇的水平;另一方面改变血 小板膜的胆固醇含量从而影响膜的流动性,但是这 些似乎均与他汀类的降脂作用有关[1]。近年来的体内、外研究显示,内皮衍生的一氧化氮(NO)除了调 节血压、增加局部血流外,还能减轻白细胞的激活和 抑制血小板聚集。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集,不依 赖于血浆胆固醇水平。动物实验显示[2],阿托伐他 汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮 合成酶(eNOS)的mRNA表达水平和降低血小板激 [作者简介] 黄全跃(1960-),女,湖南邵阳人,心内科教授,主要从事血栓与动脉粥样硬化的研究。 [收稿日期] 2003-11-06活而不降低胆固醇水平,其中血小板激活的指标血小板4因子(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)显著下调且有剂量依赖性。有趣的是,在eNOS敲除的小鼠,阿托伐他汀不能影响其PF4和β-TG的水平。研究证实,激活的血小板释放的NO可显著抑制血小板募集因而限制血管内血栓的进展。该项研究提示,他汀类治疗确实主要是通过上调eNOS而起抗血小板激活作用的。特别值得一提的是,最近Gertz 等[3]报道,阿托伐他汀治疗14d使急性脑梗死小鼠的PF4和β-TG的水平显著下降,但是停药2d以后,两者的水平分别上调2.9和3.1倍;同时阿托伐他汀治疗使主动脉和脑血管的eNOS上调2.3和1. 7倍,但同样仅在停药2d以后,上述二处的eNOS 分别下调5倍和3.1倍,由此说明急性撤退他汀类药物,2d后即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能。 2 对凝血功能的影响 动脉血栓形成的过程是血小板黏附、聚集、释放和瀑布式的血液凝固的过程。血液中的多种凝血因子之间的活性失衡及过度激活是血栓形成的重要条件。不少文献报道,急性冠脉综合征(ACS)或急性脑梗死时部分凝血因子水平或活性发生改变。 他汀类除了抗血小板的作用以外,还通过影响凝血系统发挥着抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白,存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞,是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPI)的抗衡。研究显示[4],他汀类药物可减少人类培养单核细胞/巨噬细胞(氟伐他汀
他汀类药物抗炎作用研究进展
Co ll Cardi o l ,1995,25:1105-1110.[24]H am a N , Itoh H ,Sh irakam i G ,et al .R ap id ventricular inducti on of brain natriuretic pep tide gene exp ressi on in experi m ental acute m yocardial infarcti on [J ].C irculati on ,1995,92:1558. [25]K ikuta K ,Yasue H ,Yo sh i m ura M ,et al . Increased p las m a levels of B 2type natriuretic pep tide in patieats w ith unstable angina [J ].Am H eart J ,1996,132:101-107.[26]M arumo to K ,H am ada M ,H i w ada K . Increased secreti on of atrial and brain natriuretic pep tides during acute m yocardial ischaem ia induced by dynam ic exercise in patients w ith angina pecto ris [J ].C lin Sci (Co lch ),1995,88:551-556. [27]T al w ar S,Squire I B,Dow nie PF,et al .P las m a N ter m inal p ro 2brain natriuretic pep tide and cardi o troph in I are raised in unstable angina [J ].H eart ,2000,84:421-424. [28]Om land T ,delemo s JA ,M o rrow DA ,et al .P rogno stic value of N -ter m inal p ro 2atrial and p ro 2brain natriuretic pep tide in patienis w ith acute co ronary syndrom es [J ].Am J Cardi o l , 2002,89:463. [29]GalvaniM ,O ttani F ,M urena E ,et al .N -ter m inal p ro 2brain natriuretic pep tide on adm issi on has p rogno stic value acro ss the w ho le spectrum of acute co ronary syndrom es [J ].J Am Co ll Cardi o l ,2003,41:402. [30]Tom as J ,Stefan J ,Bertil L ,et al .N T 2p ro BN P in unstable co ronny artery disease 2experiences from the FA ST ,GU STO I V and FR ISC trials [J ].Eur J H eart Fail ,2004,6:319-325.[31]Cheng V ,Kazanagra R ,Garcia A ,et al .A rap id bedside test fo r B 2type pep tide p redicts treatm ent outcom es in patients adm itted fo r decompensated heart failure :a p ilo t study [J ].J Am Co ll Carodi o l ,2001,37:386-391.[32]FR IS C -2investigato rs . Invasive compared w ith non 2invasive treatm ent in unstable co ronary artery disease :FR ISC p ro spective random ized m ulticentre study [J ].L ancet ,1999, 354:708. (收稿日期:2005-09-14) 他汀类药物抗炎作用研究进展 作者单位:11武警总医院心内科,北京市 100039;21武警宁夏总队医院,银川市 750004 作者简介:杨胜利(1965-),博士后,副主任医师,副教授。主要从事心血管病临床和介入治疗。E 2m ail :yangshengli @m edm ail .com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1 关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204 中图分类号:R 97216文献标识码:A 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。胆固醇 合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网 (endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00 ～5∶00达高峰[1] 。他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合 成。具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3] 。下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。 1 炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据 高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋 白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维 蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。 2 他汀类抗炎作用的实验和临床证据 他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。 211 心脏移植 在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存
磺胺类药物的综述
磺胺类药物的综述集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
磺胺类药的应用综述 摘要：磺胺类药物是人工合成的最早的一类化学治疗药物，在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。磺胺类药物用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点，磺胺类药物抗菌作用强，治疗范围广，在当今这个抗菌药百出不穷的时代，磺胺类药仍起着重要的作用。 关键字：发现发展分类抗菌机理应用原则耐药性不良反应 20世纪初，人们对细菌性疾病尚束手无策。直到磺胺类药物的发现，最先在1933年用人工合成的红色偶氮染料百浪多息治疗葡萄球菌血症患者。20世纪40年代之后，磺胺类药物仍有独特的抗菌机理、光谱抗菌、性质稳定、使用方便、价格低廉而用于临床的重要化学治疗药物之一。 1、磺胺类药物的发展 Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用,临床上用于治疗动物感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为对动物是可怕的感染性疾病，使养殖户蒙受经济损失，如细菌性烈性传染病导致的死亡率用磺胺类药后都显着降低。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要[2]。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。 2、磺胺类药物的分类 磺胺药种类繁多，临床常用的有10余种，根据肠道吸收程度和临床用途，分为三大类，①肠道易吸收的磺胺药，包括（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，此类药物主要用于全身性的感染治疗，比如、尿路感染、伤寒、骨髓炎等，②肠道难吸收的磺胺药。比如酞磺胺噻唑（PST）等，因为这类药能在肠道内保持较高的浓度，所以只要用于肠道的感染如肠炎，③外用磺胺药。包括磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银盐（SD-Ag）、甲磺灭脓（SML），这些主要用于灼伤感染、化脓性创面感杂、眼科疾病等[4]。 3、磺胺类药的抗菌机理 细菌不能直接利用其生长环境中的，而是利用环境中的对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分[6]。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠的防御能力。 4、磺胺类药在动物临床上的应用原则 动物全身性的感染：（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，用于巴士杆菌病、乳腺炎、子宫内膜炎、腹膜炎、败血症、呼吸道消化道泌尿道感染。 动物肠道感染：磺胺琥珀先磺胺噻唑、酞磺胺噻唑。 动物局部感染：醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶银。 动物尿路感染：磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶。 球虫：磺胺恶喹啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛。 脑炎：磺胺嘧啶、 乳腺炎：磺胺二甲嘧啶[1]。 剂量原则：首次倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度，以后维持量，症状消失后2到3天。
他汀类药物研究进展综述
他汀类药物研究进展综述 心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一，1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病，目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明，中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个，其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见，在动脉粥样硬化的防治中，他汀类药物扮演着重要角色。他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成，其调脂治疗的益处毋庸置疑。 过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高胆固醇、高脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们把血脂调节药物的开发作为防治心血管疾病的重点来抓。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效是其它各类调节血脂药物所不能相比的。 1、他汀类降脂药概述 他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大规模临床试验结果显示，一些他汀类药物在迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的同时，可显著降低冠心病发病率、死亡率、降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用，因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物[1]。 世界上第一个上市的他汀类药物是美国默克公司研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市。80年代末上市的他汀类药物还有1988年
他汀类药物合理的应用
他汀类药物的合理应用 血脂异常，包括低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）升高和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）降低是冠心病（Coronary Heart Disease,CHD）的一个重要危险因素[1]，降低LDL是治疗CHD的最有效措施之一 [2]。血脂异常的治疗包括治疗性生活方式改变、药物治疗、血浆净化疗法、外科治疗及基因治疗。药物治疗是最常被使用的方法，其中又以他汀类使用最广泛，已有充分的证据表明他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]。本文就当前他汀类药物应用中的一些问题做一综述。 一、回顾 他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平。 [Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988,319:24-33]自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力，[Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowing treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet,2005,366:1267-78] 并为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。 循证医学证明了他汀类降脂治疗的临床益处，降低LDL 30%-40%、使CHD的发病率降低24%-36%，并明确了他汀类降脂药物在推荐剂量下长期应用具有良好的耐受性和安全性。综观2004年NCEP ATPⅢ的最新报告、欧洲心脏病学会（ESC）及美国ADA指南可以看到，尽管因各国家和地区的具体情况不同而使其各自的标准有所差异，但都强调降脂治疗的首要目标是降低LDL水平。当前全球降脂趋向是：针对高危人群；首选他汀类降脂药；LDL水平“越低越好”。有证据显示：无论受试者LDL的基础水平如何（即
他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用
他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用 大量的临床资料表明，高脂血症是动脉粥样硬化或冠心病的主要危险因素，降脂可明显减少心脏事件的发生，降低心血管发病率及总死亡率。他汀类药物已被广泛用于临床，该药不但有显著的降脂作用，而且具有改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，保护和修复血小板膜，抗骨质疏松，抑制心肌成纤维细胞增殖和胶原合成，几乎可以干预动脉粥样硬化的各个环节，明显促进斑块回缩，从而对防治心脑血管疾病事件的发生起到积极作用。 1 他汀类药物的理化特性及其作用 他汀类药属于3一羟基3一甲基戊二酰辅酶A (．该类药通过竞争性抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HM(}Ⅸ)A还原酶的活性，使肝内胆固醇合成减少，触发肝脏高密度脂蛋白受体的表达增加，从而使循环中有更多的高密度脂蛋白及其前体进入肝脏与 LDH受体结合而被清除。他汀类药具有高效降高密度脂蛋白和中效升砌iC作用，降rig作用的强度则与TG基线水平及降高密度脂蛋白强度有关。 目前，临床应用他汀类药物有：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西力伐他汀，前三种为天然药物，后三种为人工合成药物。他汀类药物吸收不佳，口服给药不到5％可进入循环系统且需经过肝脏，因此循环水平较低。他汀类药物对缺血性心脏病的长期干预(L I Pm)与冠心病事件复发研究(C』6衄) 显示此类药物不仅能降低低密度脂蛋白一胆固醇，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抗炎、抑制血小板聚集及改善胰岛素抵抗等。 2降脂作用 2.1抑制平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移平滑肌细胞的增殖、迁移是动脉粥样硬化发病过程的一个重要环节，在动脉粥样硬化的形成过程中，平滑肌细胞由收缩变成合成型，并迁移至内膜下。合成型的特点是：类似纤维母细胞，含少量肌丝而含大量粗面内质网及高尔基体，可以分泌许多基质加入斑块中。平滑肌细胞本身还可转变成泡沫细胞。他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用可能部分是通过对细胞的直接作用介导的。Planavila等发现，阿托伐他汀能抑制NF-kB活化，提高过氧化物酶体增殖物活化受体 (PPAR)水平，减少PPAR蛋白与NF—kB p65亚单位的结合，从而阻断NF-kB信号转导途径，延缓心肌肥大。这种作用与其抑制羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，使甲羟戊酸衍生物的产生减少有关。他汀类可下调人及动物VSMG细胞周期依赖蛋白激酶2表达，诱导原癌基因p53，上调细胞周期依赖蛋白激酶抑制剂表达。 2．2改善血管内皮功能高胆固醇血症、高血压等可造成内皮结构与功能损害，促使血管损伤。研究证明，洛伐他汀可在治疗高胆固醇血症的同时具有明显改善内皮功能、改善微循环、降低胰岛素抵抗作用。45名冠心病高胆固醇血症患者服用洛伐他汀治疗8周，其结果治疗后4周较治疗前内皮素(ET) 血栓素、甲襞微循环(NFM)总积分值显著下降，6一酮一前列腺素、一氧化碳、胰岛素敏感性(IS)、指数明显升高；治疗后8周与治疗前比较TXB2、NFM总积分值进一步下降(P均d0．01)。研究证明，洛伐他汀能够降低内皮素改善血管内皮功能，扩张小动脉改善微循环增加骨骼肌血量，提高胰岛素受体。在动物实验中，他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血小板的活化，改善内皮功能。阿托伐他汀治疗4个月能逆转内皮功能紊乱，延长治疗时间还可发挥抗炎作用。上述实验表明，
他汀类药物临床应用的研究进展
他汀类药物临床应用的研究进展 刘景文111田义梅21（1.天津市第二医院天津300000；2.天津市北辰医院天津300000） 摘要：他汀类药物的降脂疗效确切，近年来，关于其在心脑血管病、肾脏疾病、糖尿病、免疫调节及抗炎等方面的研究增多，笔者现对其近年来的应用及研究进展做一综述。 关键词：他汀类 中图分类号：R45222222222222222222文献标识码：B22222222222222222文章编号：1672-8351（2011）05-0048-02 他汀类药物属三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是医学界降脂治疗的重大进步。该类药以其有效降脂作用应用于临床，近年来，专家学者关注他汀类药物降脂之外的其他作用。笔者对近年来关于他汀类药物的研究进展及临床应用情况综述如下。 1药理学 1.1药代动力学 他汀类药物药代动力学与其转运体及酶多态性密切相关[1]。第一代他汀类药物进入人体后经代谢产物β-羟酸发挥作用。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀口服后分别于2～4h、1.3～2.4h、1～1.5h达血药浓度高峰，有效成分生物利用率为5%，生物半衰期约1～2h。第二代他汀类药物与第一代结构不同，由荧光团取代吲哚环，起效快。阿伐他汀口服血药浓度高峰在1～2h 出现，生物利用率约12%，生物半衰期约14h，肝代谢产物起到70%的作用，药效长达20～30h。氟伐他汀口服吸收达90%，蛋白结合率达99%，生物半衰期短，仅0.5～0.8h，是目前活性最强、分子量最小、副作用最少的他汀类药物，但起效慢。 1.2作用机制 在体内，他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝内胆固醇合成，减少极低密度和低密度脂蛋白（VLDL、LDL）合成，增加肝内LDL受体，促使血LDL向肝内转移，加速血液LDL清除，耗竭细胞内胆固醇，使极低密度脂蛋白 缺血再灌注模型，观察了广枣对肾缺血再灌注后MDA及SOD 的影响。结果表明：使用广枣组与单纯肾缺血再灌注组比较，MIDA含量明显下降，SOD活性显著增强。说明广枣可抑制体内脂质过氧化反应，减轻肾脏损伤。使用广枣后，Na，K-ATP酶和Ca2-ATP酶活性较单纯缺血再灌注组均有显著提高，说明广枣能抑制肾缺血再灌注时引起的肾功能损伤。 广枣为中蒙医常用药物，毒副作用很小，且疗效好，可在临床上推广使用。[10] 除以上方剂外，安神镇惊丸由沉香、肉豆蔻、广枣、白云香、黑云香、丁香、檀香等中药组成，用于心跳气短、气血瘀滞、胸肋刺痛、失眠多梦、神经衰弱；肉寇五味丸由肉豆蔻、土木香、木香、广枣、荜茇组成，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌供血不足、心慌、胸闷、心烦失眠、心神不安、神经衰弱、失眠多梦等症；八味沉香口服液主要成分为沉香、诃子、肉豆蔻、木香、广枣、木棉花、石膏和白云香。主要用于治疗室性早搏。 4广枣研究的阐释与展望 长期以来广枣主要用作蒙药材，对含广枣的传统方剂进行药理方面的深入研究，可确切其疗效，为研制新药提供依据。 广枣药材资源丰富，疗效可靠，有广阔的开发应用前景。广枣化学成分的研究必将有助于推进广枣药材和复方制剂的标准化和国化进程，为新型蒙药制剂的开发应用提供理论依据。 《内蒙古蒙成药标准》共收载内服药101种，含广枣制剂就有11种，约占10％。广枣作为藏蒙医常用药材配伍应用于临床，用于气滞血淤、心区作痛、心悸气短、心神不安等心肌缺血病症的治疗，经大量的临床研究已验证其疗效可靠。但是，尚缺少可用于药材鉴别和生药质量标准的特征成分及有效成分含量测定的控制指标。因此，有必要在参考临床用药经验的基础上，结合药理学研究，对广枣中的化学成分进行系统的研究，以期确定其中有治疗作用的活性部位或活性成分，并结合现代科学对心肌缺血损伤机制的最新研究成果，对广枣提取物中有抗心肌缺血作用的活性部位进行深入的药理学实验研究，以探讨广枣对急性实验性心肌缺血损伤保护作用的机理。为进一步阐明广枣中抗心肌缺血作用的主要活性部位、活性成分和作用机理，为广枣药材和制剂建立科学可控的质量标准，为更好地应用于临床和开发利用其资源提供科学的依据。参考文献 [1]百科词条.广枣.互动百科https://www.wendangku.net/doc/8b8217795.html,/wiki/ [2]樊海燕,赛音,宋一亭.蒙药广枣的研究进展[J].中草药, 2004,35(3):353-355. [3]唐丽,李国玉,杨柄友,匡海学.广枣化学成分的研究[J].中草药,2009,(4).541-3. [4]田景民.广枣化学成分的研究[D].内蒙古医学院,2007. [5]连珠,张承忠,李冲,周亚伟.蒙药广枣化学成分的研究[J].中药材,2003,(1). [6]赵宗孝,张昕原,巴根那.蒙药材清除自由基作用的比较[J].内蒙古民族大学学报（自然科学版）,2004,19（1）69-71. [7]李长伟，崔承彬，蔡兵.南酸枣的研究进展[J].解放军药学学报,24(3)231-33. [8]梁杨静,兰薇,桑柏,申旭霁.三味檀香散的药理研究进展[J].云南民族大学学报(自然科学版),2010,(2)87-9. [9]邓套图格,奥·乌力吉,赵明.蒙药八味沉香散治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察[J].中国实用医药,2009;4(25)165-166. [10]张振涛,吴仁奇,张威.广枣对肾缺血再灌注损伤的保护作用研究[J].现代中西医结合杂志,2003,(18)1942-3.