2017年12月22日已上市化学仿制 药(注射剂)一致性评价技术要求 (征求意见稿)-CDE

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已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价

技术要求（征求意见稿）

一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。

三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。

四、参比制剂的选择

作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。

（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。

（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。

五、处方工艺技术要求

（一）处方

注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。

如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。

（二）生产工艺

1、工艺研究

注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。

按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题：

（1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。

（2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。

（3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

2、工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证

对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：

? 药品终端灭菌工艺验证；

? 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；? 包装密封性验证，方法需经适当的验证；

? 保持时间（含化学和微生物）验证；

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：

? 除菌滤器的细菌截留验证；

? 如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；

? 直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证；? 直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；? 培养基灌装/模拟验证，并明确规定培养基灌装失败后需要采取的措施；

? 包材密封性验证，方法需经适当的验证；

? 保持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证

提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。特殊情况下，申请人可就工艺验证相关问题与一致性评价办公室进行沟通。

3、工艺控制

基于上述无菌产品相关的验证结果，明确无菌工艺控制如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/ 除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等），生产关键步骤的时间限度/保持时间限度，并对采用除菌过滤工艺的料液微生物负载（除菌过滤前）进行常规中控监测，对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载进行放宽频率的监测。

4、批量

注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：3批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%，或（2）对于装量为2ml以上的，批量至少为50L，对于装量为

2ml及2ml以下的，批量至少为30L。对于同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。

对于批量小于上述规定的，如果申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致，经省级药品监管部门核实证明后，则可以免除上述要求；如要放大批量，申请人应按照重大变更进行研究申报。

注册批批量比商业批量小的，要结合注射剂剂型特点、生产工艺对

注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对比分析，对不一致之处进行合理性论述。无菌相关的验证要考虑商业批批次量进行适当的设计，以确保商业批的生产不超出验证的范围。

需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表，并提供注册批和商业批详细生产工艺描述。

六、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。

制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。

（二）辅料

辅料应符合注射用要求。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。

根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则

（试行）》等相关技术指导原则开展包材相容性研究。

注意根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。

七、质量研究与控制技术要求

（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。

（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

1、有关物质

重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。

根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。

结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。

2、异构体

对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

4、遗传毒性杂质

根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

5、元素杂质

根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元

素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

八、稳定性研究技术要求

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品）；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。

参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究。

注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。

根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。

申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化

时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行加速试验与长期稳定性试验。

九、特殊注射剂一致性评价的基本考虑

特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。建议关注以下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。

（二）质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）BE/临床试验的考虑

应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。

对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照FDA 或EMA技术要求开展与参比制剂的对比研究。

十、改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑

（一）改规格注射剂

改规格注射剂系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的注射剂。

首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

（二）改剂型注射剂

改剂型注射剂是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的注射剂。

大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有明显的临床优势。

（三）改盐基注射剂

改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂，包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。

需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性，改盐基注射剂应具有明显的临床优势。

药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。

十一、药品说明书的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，采用最新版的参比制剂说明书拟定一致性评价药品的说明书。

十二、对于氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围，但其灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求。

参考文献：

1、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009

2、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003

3、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014

4、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017

5、国家食品药品监督管理总局.《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）

6、化学药品注射剂基本技术要求（试行）(国食药监注[2008]7号)

7、国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《灭菌/无菌工艺验证指导原则》（征求意见稿）

8、国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.《除菌过滤技术及应用指南》（征求意见稿）

9、国家食品药品监督管理总局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》

10、国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注[2012]267号）

11、国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（2015年第40号）

12、国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》（征求意见稿）

13、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality

Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 2017

14、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016

15、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016

16、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994

17、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015

18、Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008

19、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004

20、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug

Substances and Products, Questions and Answers. May 2014

21、USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>

22、European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products

for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper

on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems.

23、European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products

for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence.

January 2010

24、Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE

FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury

2008

25、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances（Drugs）：Generics:https://https://www.wendangku.net/doc/b516596764.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidan

26、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic Drug Development:

https://https://www.wendangku.net/doc/b516596764.html,/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAp

27、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated

New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017.

28、European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.

29、European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.

为更好地服务申请人开展化学药物注射剂一致性评价工作，总局一致性评价办公室将组织对上述参考文献进行翻译，及时在药品审评中心网站公开。

注射剂一致性评价征求意见稿

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA 橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办

公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据

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2017年全国高考理综（物理）试题及答案-全国卷1 二、选择题：本题共8小题，每小题6分，共48分。在每小题 给出的四个选项中，第14~17题只有一项符合题目要求，第18~21题有多项符合题目要求。全部选对的得6分，选对但不全的得3分，有选错的得0分。 14．将质量为1.00的模型火箭点火升空，50g燃烧的燃气以大小为600 的速度从火箭喷口在很短时间内喷出。在燃气喷出后的瞬间，火箭的动量大小为（喷出过程中重力和空气阻力可忽略） A．30B．5.7×102 C．6.0×102D．6.3×102 15．发球机从同一高度向正前方依次水平射出两个速度不同的乒乓球（忽略空气的影响）。速度较大的球越过球网，速度较小的球没有越过球网，其原因是 A．速度较小的球下降相同距离所用的时间较多 B．速度较小的球在下降相同距离时在竖直方向上的速度较大 C．速度较大的球通过同一水平距离所用的时间较少 D．速度较大的球在相同时间间隔内下降的距离较大16．如图，空间某区域存在匀强电场和匀强磁场，电场方向竖直向上（与纸面平行），磁场方向垂直于纸面向量，三个带正

电的微粒a，b，c电荷量相等，质量分别为，，，已知在该区域内，a在纸面内做匀速圆周运动，b在纸面内向右做匀速直线运动，c在纸面内向左做匀速直线运动。下列选项正确的是 A．B． C．D． 17．大科学工程“人造太阳”主要是将氚核聚变反应释放的能量用来发电，氚核聚变反应方程是，已知的质量为 2.0136u，的质量为 3.0150u，的质量为 1.0087u，1u＝9312。氚核聚变反应中释放的核能约为 A．3.7 B．3.3 C．2.7 D．0.93 18．扫描对到显微镜（）可用来探测样品表面原子尺寸上的形貌，为了有效隔离外界震动对的扰动，在圆底盘周边沿其径向对称地安装若干对紫铜薄板，并施加磁场来快速衰减其微小震动，如图所示，无扰动时，按下列四种方案对紫铜薄板施加恒磁场；出现扰动后，对于紫铜薄板上下及其左右震动的衰减最有效的方案是

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绝密★ 启用前 2017 年普通高等学校招生全国统一考试 理科综合能力测试 注意事项： 1．答卷前，考生务必将自己的姓名、准考证号填写在答题卡上。2．回答选择题时，选出每小题答案后，用铅笔把答题卡上对应题目的答案标号涂黑，如需改动，用橡皮擦干净后，再选涂其它答案标号。回答非选择题时，将答案写在答题卡上，写在本试卷上无效。。 3．考试结束后，将本试卷和答题卡一并交回。 可能用到的相对原子质量：H 1 C 12 N 14 O 16 S 32 Cl35.5 K39 Ti 48 Fe 56 I 127 一、选择题：本题共13个小题，每小题 6 分，共78分。在每小题给出的四个选项中，只有一项是 符合题目要求的。 1．细胞间信息交流的方式有多种。在哺乳动物卵巢细胞分泌的雌激素作用于乳腺细胞的过程中，以及精子进入卵细胞的过程中，细胞间信息交流的实现分别依赖于 A. 血液运输，突触传递 B.淋巴运输，突触传递 C.淋巴运输，胞间连丝传递 D.血液运输，细胞间直接接触 2. 下列关于细胞结构与成分的叙述，错误的是 A. 细胞膜的完整性可用台盼蓝染色法进行检测 B. 检测氨基酸的含量可用双缩脲试剂进行显色 C. 若要观察处于细胞分裂中期的染色体可用醋酸洋红液染色 D. 斐林试剂是含有C『+的碱性溶液，可被葡萄糖还原成砖红色 3. 通常，叶片中叶绿素含量下降可作为其衰老的检测指标。为研究激素对叶片衰老的影响，将某植 物离体叶片分组，并分别置于蒸馏水、细胞分裂素（CTK）、脱落酸（ABA）、CTK+ABA 溶液中，再将各组置于光下。一段时间内叶片中叶绿素含量变化趋势如图所示，据图判断，下列叙述错误的是

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估

◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大

2017年新课标全国卷2高考理综试题和答案

绝密★启用前 2017年普通高等学校招生全国统一考试 理科综合能力测试试题卷 注意事项： 1．答卷前，考生务必将自己的姓名、准考证号填写在答题卡上。 2．作答时，务必将答案写在答题卡上。写在本试卷及草稿纸上无效。 3．考试结束后，将本试卷和答题卡一并交回。 可能用到的相对原子质量：H 1 C 12 N 14 O 16 Na 23 Mg 24 Al 27 Ca 40 一、选择题：本题共13个小题，每小题6分，共78分。在每小题给出的四个选项中，只有 一项是符合题目要求的。 1．已知某种细胞有4条染色体，且两对等位基因分别位于两对同源染色体上。某同学用示意图表示这种细胞在正常减数分裂过程中可能产生的细胞。其中表示错误的是 2．在证明DNA是遗传物质的过程中，T2噬菌体侵染大肠杆菌的实验发挥了重要作用。下列与该噬菌体相关的叙述，正确的是 A．T2噬菌体也可以在肺炎双球菌中复制和增殖 B．T2噬菌体病毒颗粒内可以合成mRNA和蛋白质 C．培养基中的32P经宿主摄取后可出现在T2噬菌体的核酸中 D．人类免疫缺陷病毒与T2噬菌体的核酸类型和增殖过程相同 3．下列关于生物体中酶的叙述，正确的是 A．在细胞中，核外没有参与DNA合成的酶 B．由活细胞产生的酶在生物体外没有催化活性 C．从胃蛋白酶的提取液中沉淀该酶可用盐析的方法 D．唾液淀粉酶催化反应最适温度和保存温度是37℃

4．将某种植物的成熟细胞放入一定浓度的物质A溶液中，发现其原生质体（即植物细胞中细胞壁以内的部分）的体积变化趋势如图所示。下列叙述正确的是 A．0~4h内物质A没有通过细胞膜进入细胞内 B．0~1h内细胞体积与原生质体体积的变化量相等 C．2~3h内物质A溶液的渗透压小于细胞液的渗透压 D．0~1h内液泡中液体的渗透压大于细胞质基质的渗透压 5．下列与人体生命活动调节有关的叙述，错误的是 A．皮下注射胰岛素可起到降低血糖的作用 B．大脑皮层受损的患者，膝跳反射不能完成 C．婴幼儿缺乏甲状腺激素可影响其神经系统的发育和功能 D．胰腺受反射弧传出神经的支配，其分泌胰液也受促胰液素调节 6．若某哺乳动物毛色由3对位于常染色体上的、独立分配的等位基因决定，其中：A基因编码的酶可使黄色素转化为褐色素；B基因编码的酶可使该褐色素转化为黑色素；D基因的表达产物能完全抑制A基因的表达；相应的隐性等位基因a、b、d的表达产物没有上述功能。若用两个纯合黄色品种的动物作为亲本进行杂交，F1均为黄色，F2中毛色表现型出现了黄∶褐∶黑=52∶3∶9的数量比，则杂交亲本的组合是 A．AABBDD×aaBBdd，或AAbbDD×aabbdd B．aaBBDD×aabbdd，或AAbbDD×aaBBDD C．aabbDD×aabbdd，或AAbbDD×aabbdd D．AAbbDD×aaBBdd，或AABBDD×aabbdd 7．下列说法错误的是 A．糖类化合物也可称为碳水化合物 B．维生素D可促进人体对钙的吸收 C．蛋白质是仅由碳、氢、氧元素组成的物质

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。

四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂 相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应

2017年高考理综化学真题及答案全国卷1

2017年高考全国卷1理综化学真题及答案可能用到的相对原子质量：H 1 C 12 N 14 O 16 S 32 Cl 35.5 K 39 Ti 48 Fe 56 I 127 7．下列生活用品中主要由合成纤维制造的是 A．尼龙绳B．宣纸C．羊绒衫D．棉衬衣 【答案】A 8．《本草衍义》中对精制砒霜过程有如下叙述：“取砒之法，将生砒就置火上，以器覆之，令砒烟上飞着覆器，遂凝结累然下垂如乳，尖长者为胜，平短者次之。”文中涉及的操作方法是 A．蒸馏B．升华C．干馏D．萃取 【答案】B 【解析】“将生砒就置火上，以器覆之，令砒烟上飞着覆器，遂凝结”，属于固体直接转化为气体，类似于碘的升华，因此涉及的操作方法是升华，答案选B。 9．已知（b）、（d）、（p）的分子式均为C6H6，下列说法正确的是 A．b的同分异构体只有d和p两种 B．b、d、p的二氯代物均只有三种 C．b、d、p均可与酸性高锰酸钾溶液反应 D．b、d、p中只有b的所有原子处于同一平面 【答案】D 【解析】A．b是苯，其同分异构体有多种，不止d和p两种，A错误；B．d分子中氢原子分为2类，根据定一移一可知d的二氯代物是6种，B错误；C．b、p分子中不存在碳碳双键，不与酸性高锰酸钾溶液发生反应，C错误；D．苯是平面形结构，所有原子共平面，d、p中均含有饱和碳原子，所有原子不可能共平面，D正确。答案选D。 10．实验室用H2还原WO3制备金属W的装置如图所示（Zn粒中往往含有硫等杂质，焦性没食子酸溶液用于吸收少量氧气），下列说法正确的是 A．①、②、③中依次盛装KMnO4溶液、浓H2SO4、焦性没食子酸溶液

B．管式炉加热前，用试管在④处收集气体并点燃，通过声音判断气体纯度 C．结束反应时，先关闭活塞K，再停止加热 D．装置Q（启普发生器）也可用于二氧化锰与浓盐酸反应制备氯气 【答案】B 11．支撑海港码头基础的钢管桩，常用外加电流的阴极保护法进行防腐，工作原理如图所示，其中高硅铸铁为惰性辅助阳极。下列有关表述不正确的是 A．通入保护电流使钢管桩表面腐蚀电流接近于零 B．通电后外电路电子被强制从高硅铸铁流向钢管桩 C．高硅铸铁的作用是作为损耗阳极材料和传递电流 D．通入的保护电流应该根据环境条件变化进行调整 【答案】C 【解析】本题使用的是外加电流的阴极保护法。A．外加强大的电流抑制金属电化学腐蚀产生的电流，A正确；B．通电后，被保护的钢管柱作阴极，高硅铸铁作阳极，因此外电路电子被强制从高硅铸铁流向钢管桩，B正确；C．高硅铸铁为惰性辅助阳极，所以高硅铸铁不损耗，C错误；D．外加电流要抑制金属电化学腐蚀产生的电流，D正确。答案选C。 12．短周期主族元素W、X、Y、Z的原子序数依次增大，W的简单氢化物可用作制冷剂，Y的原子半径是所有短周期主族元素中最大的。由X、Y和Z三种元素形成的一种盐溶于水后，加入稀盐酸，有黄色沉淀析出，同时有刺激性气体产生。下列说法不正确的是 A．X的简单氢化物的热稳定性比W强 B．Y的简单离子与X的具有相同的电子层结构 C．Y与Z形成化合物的水溶液可使蓝色石蕊试纸变红 D．Z与X属于同一主族，与Y属于同一周期 【答案】C

14-仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种2017年第148号)附件1

附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）

3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)

2020/5/15新闻正文 当前位置：新闻中心>>工作动态>>通知公告>>新闻正文 国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号） 发布日期：20200514 为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日 附件 1 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf 附件 2 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf 附件 3 ：化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf Copyright ? 国家药品监督管理局药品审评中心 All Right Reserved. 地址：中国北京市朝阳区建国路128号邮编：100022 总机：8610-68585566 传真：8610-68584189 备案序号：京ICP备09013725号

附件1 化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求 一、总体要求 申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、参比制剂 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。 三、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

2017年全国高考理综试题及答案-全国卷2.docx

精品文档2017 年高考理科综合能力测试全国卷2 一、选择题：本题共13 小题，每小题 6 分，共 78 分。在每小题给出的四个选项中，只有一项是 符合题目要求的。 1．已知某种细胞有4 条染色体，且两对等位基因分别位于两对同源染色体上。某同学用示意图表示这种细胞在正常减数分裂过程中可能产生的细胞。其中表示错误的是 2．在证明DNA是遗传物质的过程中，T2噬菌体侵染大肠杆菌的实验发挥了重要作用。下列与该噬菌体相关的叙述，正确的是 A．T2噬菌体也可以在肺炎双球菌中复制和增殖 B．T2噬菌体病毒颗粒内可以合成mRNA和蛋白质 C．培养基中的32 P经宿主摄取后可出现在T2噬菌体的核酸中 D．人体免疫缺陷病毒与T2噬菌体的核酸类型和增殖过程相同 3．下列关于生物体中酶的叙述，正确的是 A．在细胞中，核外没有参与DNA合成的酶 B．由活细胞产生的酶在生物体外没有催化活性 C．从胃蛋白酶的提取液中沉淀该酶可用盐析的方法 D．唾液淀粉酶催化反应最适温度和保存温度是37℃ 4．将某种植物的成熟细胞放入一定浓度的物质 A 溶液 中，发现其原生质体（即植物细胞中细胞壁以内的 部分）的体积变化趋势如图所示。下列叙述正确的 是 A． 0~4h 内物质 A 没有通过细胞膜进入细胞内

B． 0~1h 内细胞体积与原生质体体积的变化量相等 C． 2~3h 内物质 A 溶液的渗透压小于细胞液的渗透压 D． 0~1h 内液泡中液体的渗透压大于细胞质基质的渗透压 5．下列与人体生命活动调节有关的叙述，错误的是 A．皮下注射胰岛素可起到降低血糖的作用 B．大脑皮层受损的患者，膝跳反射不能完成 C．婴幼儿缺乏甲状腺激素可影响其神经系统的发育和功能 D．胰腺受反射弧传出神经的支配，其分泌胰液也受促胰液素调节 6．若某哺乳动物毛色由 3 对位于常染色体上的、独立分配的等位基因决定，其中： A 基因编码的酶可使黄色素转化为褐色素； B 基因编码的酶可使该褐色素转化为黑色素； D 基因的表达产物能完全抑制 A 基因的表达；相应的隐性等位基因a、b、d 的表达产物没有上述功能。若用两个纯合黄色品种的动物作为亲本进行杂交，F1均为黄色，F2中毛色表现型出现了黄∶褐∶黑=52∶3∶ 9 的数量比，则杂交亲本的组合是 A．AABBDD×aaBBdd，或AAbbDD×aabbdd B．aaBBDD×aabbdd，或AAbbDD×aaBBDD C．aabbDD×aabbdd，或AAbbDD×aabbdd D．AAbbDD×aaBBdd，或AABBDD×aabbdd 7．下列说法错误的是 A．糖类化合物也可称为碳水化合物 B．维生素 D 可促进人体对钙的吸收 C．蛋白质是仅由碳、氢、氧元素组成的物质 D．硒是人体必需的微量元素，但不宜摄入过多 8．阿伏加德罗常数的值为N A。下列说法正确的是 A．1L0.1mol L-1NH4Cl溶液中，NH4的数量为 0.1N A B． 2.4gMg 与H2SO4完全反应，转移的电子数为0.1 N A C．标准状况下， 2.24L N 2和 O2的混合气体中分子数为0.2 N A D． 0.1mol H2和 0.1mol I2于密闭容器中充分反应后，其分子总数为0.2 N A

CFDA生产工艺一致性评价20160809剖析

附件 关于开展药品生产工艺核对工作的公告 （征求意见稿） 药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。为加强药品生产工艺管理，原国家食品药品监督管理局于2007年8月部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查，初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。2007年10月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查，保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性，此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。为此，总局决定开展药品生产工艺核对工作。现就有关事项公告如下： 一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册

补充申请。 二、自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。 三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。 四、药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总，填写自查情况汇总表（附件1）并于2016年11月1日前上报食品药品监管总局。 五、药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施： （一）实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。 （二）实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求以及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3. 2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结

注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档

注射剂一致性评价法规、资料 一、法规 1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号 2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514； 3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》20200514 4、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514 5、参比制剂目录1-24批。 1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 国发〔2015〕44号 各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构： 近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见： 一、主要目标 （一）提高审评审批质量。建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。 （二）解决注册申请积压。严格控制市场供大于求药品的审批。争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。 （三）提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 （四）鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。 （五）提高审评审批透明度。全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申请人有序研发和申请。 二、主要任务 （六）提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药

2017年全国高考理综(物理)试题及答案-全国卷2

2017年全国高考理综（物理）试题及答案-全国卷2 二、选择题：本题共8小题，每小题6分，共48分。在每小题给出的四个选项中，第14~18 题只有一项符合题目要求，第19~21题有多项符合题目要求。全部选对的得6分，选对但不全的得3分，有选错的得0分。 14.如图，一光滑大圆环固定在桌面上，环面位于竖直平面内，在大圆环上套着一个小环，小环由大圆环的最高点从静止开始下滑，在小环下滑的过程中，大圆环对它的作用力 A.一直不做功 B.一直做正功 C.始终指向大圆环圆心 D.始终背离大圆环圆心 【参考答案】A 15.一静止的铀核放出一个α粒子衰变成钍核，衰变方程为2382344 92 902U Th He → +，下列说法正 确的是 A. 衰变后钍核的动能等于α粒子的动能 B. 衰变后钍核的动量大小等于α粒子的动量大小 C. 铀核的半衰期等于其放出一个α粒子所经历的时间 D. 衰变后α粒子与钍核的质量之和等于衰变前铀核的质量 【参考答案】B

16.如图，一物块在水平拉力F 的作用下沿水平桌面做匀速直线运动。若保持F 的大小不变，而方向与水平面成60°角，物块也恰好做匀速直线运动。物块与桌面间的动摩擦因数为 A. 2 B. C. D. 【参考答案】C 【参考解析】 F 水平时：F mg μ=；当保持F 的大小不变，而方向与水平面成60°角时，则 cos 60(sin 60)F mg F μ=- ，联立解得：μ= ，故选C. 17.如图，半圆形光滑轨道固定在水平地面上，半圆的直径与地面垂直，一小物快以速度从轨道下端滑入轨道，并从轨道上端水平飞出，小物快落地点到轨道下端的距离与轨道半径有关， 此距离最大时，对应的轨道半径为（重力加速度为g ） A.216v g B.28v g C.24v g D.22v g 【参考答案】B

2017全国卷1高考理综试题和答案解析

2017年普通高等学校招生全国统一考试 理科综合能力测试 相对原子质量：H 1 C 12 N 14 O 16 S 32 Cl35.5 K39 Ti 48 Fe 56 I 127 一、选择题：本题共13个小题，每小题6分，共78分。在每小题给出的四个选项 中，只有一项是符合题目要求的。 1．细胞间信息交流的方式有多种。在哺乳动物卵巢细胞分泌的雌激素作用于乳腺细胞的过程中，以及精子进入卵细胞的过程中，细胞间信息交流的实现分别依赖于 A．血液运输，突触传递B．淋巴运输，突触传递 C．淋巴运输，胞间连丝传递D．血液运输，细胞间直接接触 2．下列关于细胞结构与成分的叙述，错误的是 A．细胞膜的完整性可用台盼蓝染色法进行检测 B．检测氨基酸的含量可用双缩脲试剂进行显色 C．若要观察处于细胞分裂中期的染色体可用醋酸洋红液染色 D．斐林试剂是含有Cu2+的碱性溶液，可被葡萄糖还原成砖红色 3．通常，叶片中叶绿素含量下降可作为其衰老的检测指标。为研究激素对叶片衰老的影响，将某植物离体叶片分组，并分别置于蒸馏水、细胞分裂素（CTK）、脱落酸（ABA）、CTK+ABA溶液中，再将各组置于光下。一段时间内叶片中叶绿素含量变化趋势如图所示，据图判断，下列叙述错误的是 A．细胞分裂素能延缓该植物离体叶片的衰老 B．本实验中CTK对该植物离体叶片的作用可被ABA削弱 C．可推测ABA组叶绿体中NADPH合成速率大于CTK组 D．可推测施用ABA能加速秋天银杏树的叶由绿变黄的过程 4．某同学将一定量的某种动物的提取液（A）注射到实验小鼠体内，注射后若干天，未见小鼠出现明显的异常表现。将小鼠分成两组，一组注射少量的A，小鼠很快发生了呼吸困难等症状；另一组注射生理盐水，未见小鼠有异常表现。对实验小鼠在第二次注射A后的表现，下列解释合理的是 A ．提取液中含有胰岛素，导致小鼠血糖浓度降低 B．提取液中含有乙酰胆碱，使小鼠骨骼肌活动减弱 C．提取液中含有过敏原，引起小鼠发生了过敏反应 D．提取液中含有呼吸抑制剂，可快速作用于小鼠呼吸系统 5．假设某草原上散养的某种家畜种群呈S型增长，该种群的增长率随种群数量的变化趋势如图所示。若要持续尽可能多地收获该种家禽，则应在种群数量合适时开始捕获，下列四个种群数量中合适的是 A．甲点对应的种群数量 B．乙点对应的种群数量 C．丙点对应的种群数量 D．丁点对应的种群数量 6．果蝇的红眼基因（R）对白眼基因（r）为显性，位于X染色体上；长翅基因（B）对残翅基因（b）为显性，位于常染色体上。现有一只红眼长翅果蝇与一只白眼长翅果蝇交配，F1雄蝇中有1/8为白眼残翅，下列叙述错误的是 A．亲本雌蝇的基因型是BbX R X r B．F1中出现长翅雄蝇的概率为3/16 C．雌、雄亲本产生含X r配子的比例相同 D．白眼残翅雌蝇可形成基因型为bX r的极体 7．下列生活用品中主要由合成纤维制造的是 A．尼龙绳 B．宣纸 C．羊绒衫 D．棉衬衣8．《本草衍义》中对精制砒霜过程有如下叙述：“取砒之法，将生砒就置火上，以器覆之，令砒烟上飞着覆器，遂凝结累然下垂如乳，尖长者为胜，平短者次之。” 文中涉及的操作方法是 A．蒸馏 B．升华 C．干馏 D．萃取 9．已知（b）、（d）、（p）的分子式均为C6H6，下列说法正确的是 A．b的同分异构体只有d和p两种 B．b、d、p的二氯代物均只有三种 C．b、d、p均可与酸性高锰酸钾溶液反应 D．b、d、p中只有b的所有原子处于同一平面 10．实验室用H2还原WO3制备金属W的装置如图所示（Zn粒中往往含有碳等杂质，

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分

析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报

MRPII流程图

一、物料需求计划（Material Requirement Planning，简称为MRP）是对主生产计划的各个项目所需的全部制造件和全部采购件的网络支持计划和时间进度计划。 物料需求计划主要解决以下五个问题： （1）要生产什么？生产多少？（来源于MPS） （2）要用到什么？（根据BOM展开） （3）已经有了什么？（根据物品库存信息、即将到货或产出信息） （4）还缺什么？（计算出结果） （5）何时安排？（计算出结果）

二、闭环MRP的原理与结构 MRP系统的正常运行，需要有一个现实可行的主生产计划。它除了要反映市场需求和合同订单以外，还必须满足企业的生产能力约束条件。因此，除了要编制资源需求计划外，我们还要制定能力需求计划(CRP)，同各个工作中心的能力进行平衡。只有在采取了措施做到能力与资源均满足负荷需求时，才能开始执行计划。 而要保证实现计划就要控制计划，执行MRP时要用派工单来控制加工的优先级，用采购单来控制采购的优先级。这样，基本MRP系统进一步发展，把能力需求计划和执行及控制计划的功能也包括进来，形成一个环形回路，称为闭环MRP，如图1示。 图1 闭环MRP逻辑流程图 因此，闭环MRP则成为一个完整的生产计划与控制系统。 三、能力需求计划(Capacity Requirement Planning, CRP) （1）资源需求计划与能力需求计划 在闭环MRP系统中，把关键工作中心的负荷平衡称为资源需求计划，或称为粗能力计划，它的计划对象为独立需求件，主要面向的是主生产计划；把全部工作中心的负荷平衡称为能力需求计划，或称为详细能力计划，而它的计划对象为相关需求件，主要面向的是车间。由于MRP和MPS之间存在内在的联系，所以资

注射剂一致性评价关键

注射剂一致性评价关键技术要点 2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。 2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。 依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的 1 玻璃安瓿和玻璃小瓶

根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。 实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。 玻璃包材中发生的化学反应取决于许多因素，包括玻璃包材的类型、玻璃的组成、药液pH值范围、化合物性质、储存时间和温度、包材的生产工艺以及灭菌过程，即使仅改变一个变量，也会影响玻璃表面的性质。玻璃通过离子交换（酸性药物制剂）和溶解（碱性制剂）被水侵蚀。离子交换使得水浸入玻璃，导致玻璃中的碱离子被交换释放进入药液中，碱性制剂的溶解是通过氢氧根分解硅酸盐的主链，两种机制都可轻易导致玻璃表面分离出浸出层。即使pH值偏中性的制剂也会与玻璃发生效应，比如某些用磷酸盐缓冲液配制的药物，其中的磷酸盐会与玻璃反应，形成易剥落的浸出层。