药理学课件--8-1 影响RAAS系统药物-五年制20141113.ppt.Convertor
肾素—血管紧张素系统抑制药
Inhibitors of
Renin-Angiotensin System
中山大学中山医学院药理教研室
王冠蕾
wangglei@https://www.wendangku.net/doc/1419296243.html,
1
发展简史：
1898 芬兰，Robert,
肾组织粗提物--肾素（Renin）有增压作用1934 肾动脉狭窄高血压
1940-1958 Renin-Angiotensin System(RAS)
---Angiotensin I,II, Aldosterone
--- Significance in the regulation of BP
1970 ’s 天然ACEI（teprotide）——降压作用
1981-----化学合成ACEI上市（卡托普利、依那普利）1995-----ARB上市(氯沙坦，Losartan)
2007 -----肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren ）
2
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)
一个核心，两个酶
Angiotensin II
Renin
ACE
3
4
Chymase( 糜酶)
AngII and AngIII 刺激醛固酮生成作用相似
4
肾素释放的调节
交感（β1 AR）调节
致密斑调节
肾内压力感受器调节
5
肾素合成与释放调节：
1.交感神经机制：交感神经张力
由β1受体为介导的肾脏神经刺激分泌
2.肾内机制：
球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压
致密斑感受远曲小管NaCl
3. AngII 负反馈抑制肾素释放
4. 胞内机制：cAMP↑,促进肾素分泌
Ca2+↑,抑制肾素分泌
肾素释放
6
RAAS的组成与分布：
经典的RAAS:是指由肾脏肾小球旁细胞分泌的Renin将肝脏合成的Angiotensinogen,在血液中水解成AngI, 然后在肺循环经ACE转化为AngII,最后在血浆中生成AngIII等血管紧张素肽类，AngII 和AngIII作用其受体(AT)，参与调节血压、体液平衡。
循环RAAS和组织RAAS（局部RAAS).
组织RAAS存在于心脏、脑、肾脏、血管壁、脂肪和某些腺体内。
7
血管紧张素受体：
受体亚型AT1 AT2
结构7个跨膜区段的受体7个跨膜区段的受体
氨基酸数量359 363
信息转导偶联G蛋白
激活PLC，PLA2，PLD2 可能涉及蛋白酪氨
激活VDCC，抑制AC 酸磷酸酯酶
分布成人血管、肾脏、肾上腺、胚胎组织、脑
心脏、肝、脑生殖系统
选择性激动剂无CGP42112
选择性拮抗剂Losartan PD123319
8
血管紧张素II的药理作用（1）
收缩血管、加压、促生长和重构
血管功能：血管剧烈收缩，>NA 40倍
直接作用（AT1受体），
间接作用（外周交感神经张力增高）
血管形态：促VSMC增殖,分化;
促血管重构（remodeling) ，血管顺应性，阻力
心脏：促NA释放→正性肌力和正性频率作用
促心肌细胞和间质纤维增生和肥大
促心脏重构（remodeling)
9
肾脏：收缩肾血管，增加肾交感神经张力，
醛固酮分泌 Na+重吸收，→水钠潴留
血栓形成：妨碍血栓溶解，
参与血小板激活和聚集;神经系统：促递质释放（e.g 儿茶酚胺类)，
中枢性加压反应。
血管紧张素II的药理作用（2）
10
血管收缩(>NE 40 times)
→BP →外周血管阻力（TPR) ↑
对交感神经活性有易化作用
中枢AngII 促进交感冲动发放
促进外周去甲肾上腺素类递质释放和传递
AngII对心脏和血管的生理作用
AngII 对心率，心输出量影响小
压力感受器反射
心率
心输出量
11
Direct Vasoconstriction
Renal sympathetic tone
Renal blood flow
↓Renal excretory function ( Na+,K+)
↑Release of aldosterone from the
Adrenal Medulla
Water and sodium retention
Renin secretion
Renal blood flow
举例：AngII对血压和肾血流影响
12
RAS 与心血管疾病：
RAS与高血压
RAS与心力衰竭
RAS与心血管重构
13
RAS与高血压
高血压病人：
血浆肾素活性，RAS活性
血管收缩
AngI，AngII 醛固酮分泌
血容量
儿茶酚胺释放
BP
14
RAS与心力衰竭
15
心脏重构：
心肌细胞肥大与增生；左室扩大但室壁不增厚；心肌细胞间质合成增加；冠脉血管与内皮细胞增生.
血管重构:
重要的VSMC生长因子；VSMC增殖与肥大;管壁胞外间质组成改变.
RAS与心血管重构
16
17
GFR
Proteinuria
Aldosterone release
Glomerular sclerosis
Angiotensin-II plays a central role in
organ damage
A-II AT1
receptor
Atherosclerosis*
Vasoconstriction
Vascular hypertrophy
Endothelial dysfunction
LV hypertrophy
Fibrosis
Remodelling
Apoptosis
Stroke
DEATH
*Preclinical data
LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate
Hypertension
Heart failure
MI
Renal failure
17
影响RAS系统药物
ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor (血管紧张素I 转换酶抑制药）
ARB, angiotensin receptor blocker （血管紧张素受体阻断药）
DRI, direct renin inhibitor (肾素抑制药）
Β blockers
18
血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
1965-从巴西洞蛇蛇毒分离一种多肽类物质，可增强缓激肽作用，但抑制AngI →AngII 1977-根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型，在此模型启发指导下，研制ACEI
1981，卡托普利（Captopril）上市。
19
20
“Structure-based Drug Design”
ACEI 作用机制: 与ACE结合
卡托普利Captopril
巯基
20
ACEI 的药理作用
1.对血管作用：
扩血管作用：抑制局部RAS 扩张A 、V 降压
ACEI扩管同时不影响心率、心输出量→
抗血管重构作用：动脉顺应性
调血脂和保护血管内皮细胞作用：
调血脂：降CH、TG，抑制LDL氧化；
保护血管内皮：恢复内皮功能，抑制血小板聚集，氧自由基清除，对抗自由基损伤（－SH)
21
3.对肾脏的保护作用：
增加肾血流（舒张出球小动脉>入球小动脉）
明显减轻蛋白尿，与降压作用不平行
抑制肾小球间质细胞过度增生和细胞外基质蛋白积聚→防治肾小球硬化、糖尿病肾病
防治肾衰
2.对心脏的保护作用：
抑制和逆转心肌肥厚：长期用药
改善左室功能
改善冠脉循环、增加冠脉血流
22
ACEI的临床应用
治疗高血压:
单用或合用thiazides, CCBs, β-blocker
治疗慢性心功不全:高血压合并心衰为首选
防治动脉粥样硬化
防治心肌缺血,抗心肌梗死
其他：糖尿病肾病, 胰岛素依赖与非依赖性糖尿病,高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎禁用于双侧肾动脉阻塞和肾动脉硬化所致肾病！
23
24
RAS相关药物
24
不良反应：
干咳（～22%)、血管神经性水肿(罕见):与缓激肽蓄积有关；
首剂低血压（10%):口服吸收快，生物利用度高的ACEI多见
高血钾：AngII生成→醛固酮生成→排钾
(肾功能不全或合用保钾利尿药者易发生）
低血糖：增强对胰岛素的敏感性；
肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病变
（扩张出球小A>入球小A→肾小球滤过率降低→肾缺血）；
ACEI可致氮质血症。
含－SH化学结构的ACEI：恶心及腹泻等消化道反应
25
ACEI 代表药物-卡托普利（Captopril）
卡托普利,1970’s,活性药
含有－SH基，直接抑制ACE作用；
降压作用起效快（30min)；达峰快（1h）；持续时间8~12h；
口服吸收快；生物利用度75%,受食物影响(餐前服）；
血浆蛋白结合率30%,体内分布广（中枢、乳汁较少）；
从肾脏排泄
26
临床应用：
1.高血压：
2.CHF：
3.糖尿病性肾病：
4.预防心梗再发：改善心功及降低病死率。
27
不良反应：
除前述干咳等不良反应，还有：
青霉胺样反应（与含－SH基有关）：
皮疹、嗜酸粒细胞增高、味觉异常和丧失；中性粒细胞减少。
禁用于双侧肾动脉狭窄患者。
28
依那普利（Enalapril,1984）
长效（>24h)、高效、缓效(p.o. 4-6h)
口服易吸收，不受食物影响；
前体药：在肝酯酶作用下，代谢为有活性的enalaprilat; 主要经肾脏排泄；
用于高血压和CHF;
不良反应 29 Fosinopril,1991 前体药,口服吸收36%,70%~80%在肝脏代谢为fosinoprilat起效；达峰时间与起效时间约3~6h;t1/2约11.2h; 血浆蛋白结合率>95%; 肝肾双通道排泄,可用于肾功能减退者。 30 AT1 Ang II AT2 Ang I 血管紧张素原 肾素 ACE 缓激肽 NO，PGE2 非肾素酶 非ACE酶 31 ACEI的缺点： 抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受； AngII可通过非ACE途径生成,ACEI不能完全阻断AngII的生成； 长期应用ACEI,抑制AngII的生成,AT1受体敏感性增加, 出现醛固酮逃逸现象； 不能穿透血脑屏障。 32 33 血管紧张素II受体阻断药 Angiotension Receptor Blockers (ARBs) 与ACEI 相比，作用应更专一，更完全 药理作用与ACEI相似：阻滞AngII对心血管系统的作用，具有与ACEI相似的降压、改善心功能、逆转心血管肥厚、增殖的作用； 与ACEI相比，副作用减少： 不抑制ACE, 无bradykinin引起的干咳； 但反馈性增加肾素分泌 33 34 第一代：Saralasin 缺点:肽类，不能口服，作用短暂等； 第二代:Losartan (Cozaar,科素亚) 等； 前体药活性药，能口服； 对AT1R亲和力>>>AT2R ARBs 细胞色素P450 肝脏 34 35 血管紧张素II受体阻断药的特点： 不能耐受ACEI的病人,可改用ARBs,尚无法取代ACEI 保护心脏，减轻心脏重量，逆转LVH； 保护肾脏，降低蛋白尿； 对血糖、血脂均无影响，改善冠脉贮备，增加肾血流量； 不引起咳嗽.血管神经性水肿； 缺点：缺乏ACEI的缓激肽－NO途径的心血管保护作用；血中AngⅡ水平存在反馈性升高，并可能激活AT4,也不增敏胰岛素。 35 36 氯沙坦（Losartan) 口服易吸收，生物利用度33%,约14%药物在肝脏代谢为有活性的EXP3174；降压作用可持续24h。 两者共同作用于AT1受体，均不通过血脑屏障； 增加尿酸排泄，降低血尿酸→肾脏保护作用；可减轻利尿药应用后的高尿酸血症； 无ACEI的首剂低血压反应，不引起咳嗽。 36 37 Aldosterone Receptor Antagonist，ARA (醛固酮受体阻断药) “醛固酮逃逸”(escape phenomenon):长期使用ACEI或ARB, 导致醛固酮水平升高，降低上述药物的疗效。 多种因素如AngⅡ、血K+、ACEI、内皮素、NA促进醛固酮的分泌; 醛固酮增多导致水钠潴留，电解质紊乱； 醛固酮与其受体（mineralocorticoid receptor, MRs)结合,可导致心血管系统损害。 37 Aldosterone 38 Mineralocorticoid receptor （MR) 盐皮质激素受体 aldosterone-induced proteins 醛固酮诱导蛋白 39 40 醛固酮对心血管系统的影响 促心肌血管重构： 刺激蛋白质合成，促生长作用，使心肌纤维化，心功能不良、动脉硬度增加。 促血管收缩： 增加细胞内钙浓度，升血压，加强CA的作用 引起血管内皮功能损伤，促血栓： 调控plasminogen activator inhibitor-1(纤溶酶原激活物抑制剂1,PAI-1 )的表达 促血管炎症作用，参与动脉粥样硬化发生 致氧化应激损伤 40 41 依普利酮(eplerenone，Inspra) 选择性ARAs：相对于螺内酯 适用于慢性充血性心衰、高血压、心肌梗死，能降低发病率和病死率；逆转LVH; 改善肾功能；对糖代谢影响少；耐受性良好, 不良反应较少； ACEI和ARB控制不良的高血压，可加用ARAs 41 42 药理作用与机制----降压 利尿、排钠：其降压作用大部分源于此。 减少交感神经张力 调节血管张力：AT1表达上调，对AngII反应性增加 减轻动脉硬度 42 43 药理作用与机制----抗心衰 抑制心肌重构、延缓心衰恶化以及降低患者病死率。 对抗醛固酮所致水钠潴留：减轻心衰症状 对抗醛固酮所致心肌结构和电重构：减轻心肌纤维化、心肌肥厚、血管重塑和诱发心律失常 A breakthrough in the treatment of CHF ? 43 44 新型降压药物 从源头抑制RAS 作用机制： 结构与肾素底物类似，抑制RAS的第一个限速步骤 药理作用： 与肾素活性部位结合，抑制RAS激活 肾素抑制剂 (Direct Renin Inhibitors, DRI) 44 45 肾素抑制剂发展简史 -受体阻断药, 非选择性肾素抑制剂 第一代DRIs: 上世纪50年代开始研发 Enalkiren, zankiren, CGP38560A, and remikiren 亲和力低, 生物利用度差, t1/2短。 2007：Aliskiren (阿利吉伦） 亲和力高，效能高，弥补其口服生物利用度差的缺点(~2.5%) t1/2 ，20-45 hrs, 5-8 天达到稳态血药浓度。 45 46 临床应用 高血压 与ACEIs (ramipril)疗效类似, 与ARBs (losartan, irbesartan, valsartan)疗效类似 靶器官损害 The ALLAY trial (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy trial) : As effective as losartan The AVOID trial (Aliskiren in Evaluation of Proteinuria I Diabetes Trial)：Renoprotection The long-term ALTITUDE study (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints)。。。 2010年，美国FDA批准三重抗高血压新药——Amturnide （阿利吉伦、氨氯地平、氢氯噻嗪）上市，用于治疗高血压 46 影响RAS系统药物 ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor (血管紧张素I 转换酶抑制药） ARB, angiotensin receptor blocker （血管紧张素受体阻断药） DRI, direct renin inhibitor (肾素抑制药） Β blockers 47 48 Thanks! 48 肾素—血管紧张素系统抑制药 Inhibitors of Renin-Angiotensin System 中山大学中山医学院药理教研室 王冠蕾 wangglei@https://www.wendangku.net/doc/1419296243.html, 1 发展简史： 1898 芬兰，Robert, 肾组织粗提物--肾素（Renin）有增压作用1934 肾动脉狭窄高血压 1940-1958 Renin-Angiotensin System(RAS) ---Angiotensin I,II, Aldosterone --- Significance in the regulation of BP 1970 ’s 天然ACEI（teprotide）——降压作用 1981-----化学合成ACEI上市（卡托普利、依那普利）1995-----ARB上市(氯沙坦，Losartan) 2007 -----肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren ） 2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS) 一个核心，两个酶 Angiotensin II Renin ACE 3 4 Chymase( 糜酶) AngII and AngIII 刺激醛固酮生成作用相似 4 肾素释放的调节 交感（β1 AR）调节 致密斑调节 肾内压力感受器调节 5 肾素合成与释放调节： 1.交感神经机制：交感神经张力 由β1受体为介导的肾脏神经刺激分泌 2.肾内机制： 球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压 致密斑感受远曲小管NaCl 3. AngII 负反馈抑制肾素释放 4. 胞内机制：cAMP↑,促进肾素分泌 Ca2+↑,抑制肾素分泌 肾素释放 6 RAAS的组成与分布： 经典的RAAS:是指由肾脏肾小球旁细胞分泌的Renin将肝脏合成的Angiotensinogen,在血液中水解成AngI, 然后在肺循环经ACE转化为AngII,最后在血浆中生成AngIII等血管紧张素肽类，AngII 和AngIII作用其受体(AT)，参与调节血压、体液平衡。 循环RAAS和组织RAAS（局部RAAS). 组织RAAS存在于心脏、脑、肾脏、血管壁、脂肪和某些腺体内。 7 血管紧张素受体： 受体亚型AT1 AT2 结构7个跨膜区段的受体7个跨膜区段的受体 氨基酸数量359 363 信息转导偶联G蛋白 激活PLC，PLA2，PLD2 可能涉及蛋白酪氨 激活VDCC，抑制AC 酸磷酸酯酶 分布成人血管、肾脏、肾上腺、胚胎组织、脑 心脏、肝、脑生殖系统 选择性激动剂无CGP42112 选择性拮抗剂Losartan PD123319 8 血管紧张素II的药理作用（1） 收缩血管、加压、促生长和重构 血管功能：血管剧烈收缩，>NA 40倍 直接作用（AT1受体）， 间接作用（外周交感神经张力增高） 血管形态：促VSMC增殖,分化; 促血管重构（remodeling) ，血管顺应性，阻力 心脏：促NA释放→正性肌力和正性频率作用 促心肌细胞和间质纤维增生和肥大 促心脏重构（remodeling) 9 肾脏：收缩肾血管，增加肾交感神经张力， 醛固酮分泌 Na+重吸收，→水钠潴留 血栓形成：妨碍血栓溶解，药理学课件--8-1 影响RAAS系统药物-五年制20141113.ppt.Convertor