质量源于设计(QbD)中文版
第一章：质量源于设计：基本概念概述
1.1简介
质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。
虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。
QbD的两个关键组成部分：
1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。这些是分子的属性，可
能会影响其安全性和有效性；
2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品
质量的输出。
本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。
1.2 关键的质量属性
QbD的出发点是对分子本身的良好理解。由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，
仅举几例。由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。对潜在生物制药开发的早期研究阶段进行研究，可能需要在动物研究中评估各种形式的特定生物分子。这些研究的结果有助于“设计”具有所需质量属性的生物分子，从而安全且高效。
由于CQA可影响分子的安全性和临床疗效，因此在动物研究，毒理学研究和早期人类临床试验中收集的数据成为定义CQA的起点。基于临床试验的安全性和功效读数，便可开始定义分子的产物概况。假设如果分子的CAS与临床前和临床试验中使用的相似，那么安全性和有效性也是可比的。此外，来自类似分子的临床试验的历史数据也可以作为CQA的有用的参考。通过生物测定评估体外生物活性，反映作用机制，可以很好地评估各种产品属性如何潜在地影响分子的体内活性。通过进行应激研究可以改变分子，从而诱导更高水平的聚集；氧化，脱酰胺和糖基化模式也可以变化。然后可以通过各种生物测定来评估分子结构变化对生物活性的影响。这项研究被称为结构- 活动关系。体外活性的评估通常是确定CQA的相对简单的方法。然而，体外评估只能提供对分子活性潜在变化的理解，并且这种活性变化与患者疗效影响之间的相关性通常不清楚。在动物研究中进一步评估分子以评估清除率，功效和安全性通常是分子在人体试验中行为的良好指标，并且是理解CQA的更好工具。有关CQA确定的其他详细信息，请参阅第4章。
1.3 设计空间概述
第二章：生物技术产品质量的设计考虑因素
2.1 介绍
2002年8月，美国食品和药物管理局（美国食品和药物管理局）宣布了一
项重要的新举措，即二十一世纪的现行药品生产质量管理规范（CGMPs）。该
计划旨在加强药品生产和产品质量并使其现代化。具体的重点领域包括促进行
业采用基于风险的方法，技术进步和现代质量管理技术。作为该计划的一部分，FDA将采用最先进的制药科学来制定审查，合规和检查政策，并将在质量体系
方法下协调这些活动。
与二十一世纪的CGMPs同时进行，，一个改善药物制造的系统（过程分
析技术（PAT））正在被CDER药物科学办公室咨询委员会和FDA科学委员会所讨论。
过程分析技术是一种通过及时测量（即在加工过程中）原始和过程中材料
和过程的关键质量和性能属性来设计，分析和控制制造的系统，目的是确保最
终产品质量。2004年，FDA发布了PAT指南，描述了用于设计，数据采集和
分析，过程分析仪和控制器，持续改进和知识管理工具的多变量工具。
即使不使用这些特定工具，制药制造的系统方法也可能是有益的。虽然
PAT可以提供更大的灵活性，但是如果没有材料属性的实时分析并且没有与过
程控制的实时链接，制造仍然可以得到改善。术语质量设计（QbD）是用于描
述系统药物制造的更一般的方法。正如珍妮特·伍德科克博士所描述的那样，
推动所有这些制造计划的理想国家是一个最有效，灵活灵便的制药行业，能够
可靠地生产高质量的药品而无需广泛的监管监督。
在过去几年中，在推进小分子这些举措方面取得了重大进展，包括提交
QbD的试点计划。然而，生物技术产品是药物开发渠道中不断增长的一部分。
重要的是要考虑如何为更复杂的产品（如生物技术产品）接近“理想状态”。
质量源于设计的原则应适用于所有药品，包括生物技术产品。
2.2 质量源于设计
质量设计被定义为一种系统的开发方法，从预定义的目标开始，强调基于
合理的科学和质量风险管理的产品和过程理解和过程控制。Moheb Nasr博士在
图表中总结了QbD。药物开发的系统方法应从期望的临床表现开始，然后转向
产品设计。然后，所需的产品属性应该推动流程设计，流程设计应该推动策略
以确保流程性能。这种系统方法可以是迭代的，因此循环设计如图2.1所示。
内圈与药品制造的许多其他具体措施相互作用，例如规格，关键工艺参数等。
这个QbD圈可以分为两个主要的半圆，产品知识和过程理解。用于实现QbD
制造的关键工具是连接这两个半圆的定义方式。
国际人用药品注册技术要求协调会议（ICH）利用设计空间的概念弥合了这一差距。设计空间是输入变量（例如，材料属性）和过程参数的多维组合和交互，已经证明可以保证质量。这是设计空间的科学定义。设计空间也有一个监管定义。设计空间内的移动不被视为需要监管部门批准的变更。但是，设计空间内的变更确实需要赞助商的质量体系监督。设计空间由申请人提出，并受监管评估和批准。设计空间可能将过程性能与诸如规模和设备之类的变量联系起来。因此，设计空间是一种非常灵活的工具，可将过程特征和过程中的材料属性与产品质量联系起来JanetWoodcock博士最近对产品质量进行了定义，“良好的药品质量代表了未能达到理想临床属性的可接受的低风险。”如图2.1顶部所示，QbD从所需的临床表现开始。
2.3 相关产品属性
在ICH Q8，ICH Q8（R1）的附件草案中，目标产品概况被描述为质量设计的起点。目标产品概况基于期望的临床表现。描述了目标产品概况的许多考虑因素，包括剂型，强度，释放特性和药品质量特征（例如，无菌，纯度）。所有这些都是生物技术产品的考虑因素；但是，这些复杂产品的重点因素可能存在差异。
尽管已经开发了口服施用的酶和新型剂型如吸入式胰岛素，但目前许多蛋白质产品还是肠胃外递送的。即使对于肠胃外剂型，关于制剂（例如，液体与冻干）和用药途径（例如，肌肉内，皮下或静脉内）也存在重要的考虑因素。输送系统的选择，例如预装注射器，也很重要。对于复杂的和简单的药物，在药物产品剂型，强度和给药途径的决定中应仔细考虑所需的药理学，目标患者
群体和疾病状态。
对于生物技术产品，制造过程中使用的复杂工艺，原材料和生物基材可能
会产生大量与工艺相关的杂质。这些杂质可能会影响产品性能，超出直接毒性。杂质可能影响活性药物成分的属性，例如钨部分的蛋白质聚集。污染蛋白酶也
可能影响蛋白质产品的稳定性。一些杂质可以充当佐剂，因此可能具有改变蛋
白质免疫原性的潜力。已经提出这些杂质在促红细胞生成素免疫原性中起作用，尽管也提出了其他可能的原因。
复杂产品的产品质量特征包括各种产品变体，包括产品相关物质和产品相
关杂质。蛋白质的三维结构对受体相互作用很重要。折叠的变化可以改变受体
结合和/或信号传导。蛋白质多聚化可以改变受体阻断至受体活化。异常折叠的
蛋白质可能通过聚集，新表位的产生和/或抗原呈递细胞的摄取改变而影响免疫
原性。蛋白质折叠依赖于低能量相互作用，例如氢键。因此，微小的环境变化
可能会影响蛋白质结构并产生结构变异。加工或保质期间的环境漂移可能与其
他杂质如痕量蛋白酶和冲击降解相互作用。
除了高级结构的变体之外，蛋白质可以具有许多翻译后修饰。生物技术产
品通常是异质混合物，具有许多具有不同修饰组的变体。尽管许多翻译后修饰
可能不会影响产品性能，但其他修饰可能会改变药代动力学，活性或安全性
（例如，免疫原性）。在图2.2a中，显示了单克隆抗体的示意图，其具有潜在
的翻译后修饰的子集，例如N-末端焦谷氨酰胺，氧化，脱酰胺，糖基化，C-末
端赖氨酸和糖基化。这些修饰之一，即氧化位点，在决策树中考虑了对性能的
潜在影响。可以为每个修改分配这样的决策树。还可以针对特定的安全性问题（例如免疫原性）构建决策树。理想地，概率或风险等级可以应用于这些决策
树中的每一个中的各种可能性。
例如，免疫原性很难根据属性进行预测，但免疫原性的影响可以根据临床风险进行评估。风险评估，无论是不确定的还是安全，都具有挑战性，需要使用许多信息来源，如先前知识，相关产品或平台数据，产品变体的体外和体内生物特征，以及临床数据。在许多情况下，没有任何一个信息来源可以进行有意义的风险评估。但是，多种信息来源的整合可能有助于对风险进行有用的评
估。矩阵方法可以提供信息，评估在整个开发过程中不同点产生的产品批次，以便在各种研究中产生生物影响。这些信息可以为拟议的行动机制和结构- 功能关系提供信心。这些数据可以围绕行动模型的机制进行整合，并可能使用贝叶斯统计方法。
对于与相关产品具有显着序列同源性的产品，属性影响的平台方法可能非常有用。单克隆抗体可能为此提供机会，但是在任何推断中都需要考虑靶标的性质，患者群体，疾病状态以及效应子功能的作用。证明产物属性在体内快速修饰（例如，特定残基的脱酰胺或氧化）的研究可以允许在产品保质期内提高该属性的水平。与相关内源分子的比较也可以提供信息。产品变体的临床研究将提供产品属性和临床表现之间最强的联系。在本书中，给出了使用变异药代动力学的定时样品中变体的结构表征的实例。此外，在标准临床开发期间，可以在制造后的不同时间使用许多不同的批次。使用多变量统计分析来评估产品属性和临床研究可能是有益的。
许多潜在的策略可以加深对复杂产品属性对摄入后的临床表现的理解。属性可以相互作用，并且多变量属性空间可能比这些属性的单变量范围更有用。但是，复杂产品可能具有数千种可能的属性状态。即使使用所有这些策略，大量的属性及其之间的相互作用也无法完全评估。因此，将需要利用先前知识结合其他方法进行风险评估。复杂产品的一个重要考虑因素是，基于假设所忽略的属性越多，没有错过关键属性或属性的相互作用不确定性就越大。在将属性定义为不重要时，需要考虑这种更大的不确定性。对于复杂的产品，作用机制和生物表征可能有助于理解产品属性的重要性。
我们已经讨论了为复杂产品的许多属性分配风险和重要性。出于监管目的，需要明确区分属性的方法。指南草案将关键质量属性（CQA）定义为物理，化学，生物或微生物特性或特征，这些属性应在适当的限度，范围或分布范围内，以确保所需的产品质量。该CQA定义与过程无关，也不考虑控制系统；aCQA 仅定义为产品的属性或特征。其他建议包括属性重要性的中间级别，类似于参数重要性的中间级别或关键参数。对于关于属性重要性具有更大不确定性的复杂产品，非关键和关键之间的中间属性类别可能是有价值的。可以使用各种属性风险类别最好地实现潜在属性风险与适当控制策略的链接。如上所述，可以通过风险评估来分配属性重要性。CQA不一定需要通过最终产品测试（经典规范）来控制，但是在任何上游CQA控制方法中都应考虑生物技术产品属性对环境条件的敏感性。
使用上述方法评估产品属性可能需要很大的努力。然而，将产品属性与临床性能联系起来所获得的知识可以用于其他产品，并可以促进新产品的发现和设计。在提交营销申请时，无需填写此信息。随着产品大众对产品的了解，CQA可能会发展。并非所有赞助商都可以在批准之前对其所有产品进行广泛的风险评估。从历史上看，赞助商已使用临床研究批次中的属性范围来确保临床表现。在某些情况下，这种方法可能仍然适用，但可能会限制灵活性。
2.4 生产过程
在图 2.3中，描述了典型生物技术制造过程的示意图。上游过程开始于产生产物的细胞基质的扩增，并继续通过最终的生产细胞培养物来收获未纯化的散装产品。下游工艺步骤包括初始纯化（例如色谱法），修饰（例如缀合）和导致原料药物质的最终精制步骤。然后进行药物物质的填充和/或冻干。生物技术产品的许多重要属性受到上游制造业的影响。用于制造该产品的细胞是受许
多变量影响的微型工厂，包括培养基组成，通气，代谢物，剪切力和细胞密度的细微差别。这些因素的差异可以影响多种产品结构属性，包括糖基化，氧化，细胞蛋白水解加工等。在上游制造期间产生许多具有挑战性的过程杂质，例如宿主细胞蛋白质，DNA和培养基组分。系统生物学方法克隆选择或改变，细胞代谢和生物合成以及更好定义的培养基组分，生物反应器流体动力学的改进模型，更复杂的监测（例如，超出pH和溶解的O2），以及多变量统计分析可以提高相关的理解通过这些复杂的流程步骤。系统生物学方法克隆选择或改变，细胞代谢和生物合成以及更好定义的培养基组分，生物反应器流体动力学的改进模型，更复杂的监测（例如，超出pH和溶解的O2），以及多变量统计分析可以提高相关的理解通过这些复杂的流程步骤。将过程参数链接到重要产品属性的改进过程理解可以允许更好地设计上游过程。改进的工艺理解还可以允许广泛的设计空间和规模，设备等变化的机会，而无需事先获得FDA批准。虽然上游处理有许多潜在的机会，但在理解这些复杂的流程步骤方面仍存在许多挑战。生物技术产品的下游处理可以为生成大型设计空间提供更多直接机会。为了说明下游单元操作的方法，将考虑假设的柱纯化步骤。将设计空间方法的使用与图 2.4中更传统的工艺限制进行了比较。虽然制造一直有操作参数的范围，但它们通常是单变量的。色谱柱的pH和蛋白质负载用作示例参数。这些参数与质量的联系是经验性的，通常基于临床试验材料制造过程中使用的有限范围。复杂的生物制品已经通过其制造工艺来定义; 这个过程就是产品。制造过程的变化通常需要临床试验来维持过程特征和产品质量之间的经验联系。到20世纪90年代中期，在没有新的安全性和功效研究的情况下，特定的一组特征良好的生物制品可利用生物化学可比性来允许一些制造变化。然而，制造临床或待上市材料中使用的参数范围通常是有限的，并且不会探索范围的全部范围，从而导致可接受的产品质量。小规模研究可用于支持更广泛的参数范围。到20世纪90年代中期，在没有新的安全性和功效研究的情况下，特定的一组特征良好的生物制品可利用生物化学可比性来允许一些制造变化。然而，用于制造临床或待上市材料的参数范围通常是有限的，并且不能探索范围的全部范围，从而导致可接受的产品质量。小规模研究可用于支持更广泛的参数范围。但是，需要证明缩小模型的有效性，并且所使用的色谱柱性能测量应与产品性能相关联。尽管小规模研究可以扩展单变量范围，但它们不能解释参数之间的相互作用。小规模的多变量实验可以为可能相互作用的参数定义更有意义的空间。可以使用实验设计（DOE）方法通过有效数量的实验来生成这样的空间。与单变量小规模实验一样，应描述缩小规模的有效性以及测量响应与产品性能的关联。除了这些考虑因素之外，DOE方法中使用的建模也应该是合理的。生成多维设计空间的一个重要优点如图 2.5所示。经验导出的制造过程是静态的，具有锁定参数（图 2.5a）。由于无法补偿，过程输入的任何变化都会转移到产品中。在动态过程中，可以使用有关输入或输出可变性的信息来调整过程（图 2.5b）。该信息可以是实时的或基于离线测试。然后可以补偿可变输入参数。除了过程监控外，动态制造系统还需要灵活设置过程参数或设计空间。为了进行流程调整，设计空间还需要预测空间内的移动将如何影响产品属性。使用图 2.4c所示的设计空间补偿可变性的简单示例如下。上游工艺产品的产量高于预期，需要根据蛋白质负荷限制丢弃材料。但是，调整pH值可以支持设计空间左上角的蛋白质负荷较高。这将有助于利用上游过程的可变性。可以为一个单元操作生成设计空间，如上面的色谱示例所做的那样，或者整个过程。在整个过程中，
如图 2.3所示，最终产品质量属性可以推动最终制造步骤的设计，最后一步的过程输入可以驱动前一步骤的输出。这种单元操作方法可以继续上游，直到它定义了细胞库样品瓶初始解冻时可接受的输入和输出。
2.5 开发设计空间
在上一节中，提出了一个假设的色谱设计空间。图 2.6描述了开发这种设计空间的一些初始步骤。首先要确定制造步骤需要实现的输出，这一点很重要。这些将是在研究色谱步骤中评估的响应。这需要建立最终产品必须满足的CQA。
浅谈城市生态公园的审美与文化
浅谈城市生态公园的审美与文化 ——以孝感槐荫公园为例 摘要：“在生活条件迅速变化的社会中，能保持与自然和祖辈遗留下来的历史遗迹密切接触，才是适合人类生活的环境”。中国传统文化的博大精深与当代生态环境意识的崛起，天人合一的创想与当今和谐社会的建设给城市景观设计带来新的构思——生态景观。以下我以孝感槐荫公园为例，从孝感地域特色出发，探索生态、文化与园林景观的关系，对生态景观的审美与文化进行分析。 关键词：生态设计景观设计人文文化地域文化 风景资源具有的独特环境特征和生态功能，蕴涵着无形的文脉和人类漫长时间跨度内形成的历史轨迹，更是风景资源内孕育着改善人类生存环境的生态能，我们对风景资源要倍加珍惜。 一．生态设计 城市建设中，既有生态问题，也有文态问题，还有生态与文态相结合的问题。所谓生态，主要是讲人与环境的关系---这当然很重要，但在讲究生态时，要全面考虑园林网络系统对市民工作和生活环境质量的提高。不能只讲生态，而很少讲文态；也不应相反，即只抓文态，不管生态，而要把两者融会贯通，巧妙地结合起来。 任何与生态过程相协调，尽量使其对环境的破坏影响达到最小的设计都称为生态设计。这种协调意味着设计尊重（提高或保持）物种多样性，减少对资源的破坏，有助于改善人居环境及生态系统。首先，设计应重点考虑地域性。地域性包含了传统乡土文化、土地资源等要素。无论是自然生态资源还是人文资源，都是在长期的发展过程中而形成的，设计应重点考虑自然资源的不可再生性，开发利用的过程就是资源减少的过程，应在节约的前提下把已开发的项目做精，最大限度地发挥不可再生资源的效能。其次，设计应以顺应自然资源的循环为出发点，任何对自然资源的断章取义的设计手段都是对生态的破坏，设计应符合生态群落的自我调节功能。生态设计是使环境走向生态化并趋于可持续发展的必由之路。当然，生态设计要与景观设计相结合，才能创造宜人的人居与游憩环境。 中国园林景观师承中国传统文化“天人合一”的哲学理念。战国时的管子提出“人与天调然后天地之美生”的理念。传统文化在人与自然的关系上，推崇“人杰地灵”，“景物因人成胜”。这其中包含了人与自然的相互依存的辩证关系。画论所遵循的“外师造化，内发心源”，是以自然山水为创作模型。中国园林景观滋生于中国传统文化之中，亦是模仿自然山水景观或直接经营自然山水，其许多的美学思想就来源于画论。更由于白居易、文征明等诗人画家亲自参与造园活动，于园林中应用了大量的诗词歌赋，使中国园林带有浓厚的诗情画意色彩。中国古代哲学“儒、道、佛”尊崇自然、追求清净无为的思想使文人园林形成了特有的恬静淡雅的气质，即“意”的确立。中国园林注重情景交融，“情”即“意”，情由意生；“景”即“境”，景由境成。而“意境”正是中国传统园林的造园宗旨。 二．生态与人文文化的结合 城市建设中，既有生态问题，也有文态问题，还有生态与文态相结合的问题。所谓生态，主要是讲人与环境的关系---这当然很重要，但在讲究生态时，要全面考虑园林网络系统对
浅谈企业留住人才的策略
CHRP论文选登——浅谈企业留住人才的策略 2011-02-14 15:46 来源: 作者：网友评论 0 条浏览次数 48 作者：邵晓娜 随着全球经济化的到来，特别是中国加入ＷＴＯ，为我国企业的发展创造了诸多的发展良机。然而，在发展的过程中，企业面临着一个共同的困境，那就是国内企业的人才流动率居高不下，尤其是优秀人才的流动率更是高得惊人。根据有关资料显示，目前国内一些民营企业中高级人才的流失率高达５０％～６０％，而据专家测算，正常的人才流动率应该控制在１５％以下。人才流失造成了企业人力资源成本的极大浪费，企业竞争力严重下降，经济效益滞步不前，严重制约着企业的发展。如何防止人才流失，为企业的发展留住人才，已成为众多国内企业必须面对和解决的首要问题。 一、企业优秀人才流失的主要原因分析： 管理界有一个著名的原理就是８０２０原则，它是指企业８０％的财富是由２０％的员工创造的。这２０％的员工就是企业的核心竞争力。由于市场竞争日趋激烈，企业界普遍意识到优秀人才对企业的发展起着至关重要的作用，于是，企业之间的人才争夺战愈演愈烈。根据国内一些专门机构的分析，认为造成企业人才流失的原因是多方面的，有来自经济大环境的原因，企业的原因和来自个人的原因。但其中最主要的还是企业内部本身的原因所造成。 1、企业对员工职业发展规划不明确是中小企业优秀人才流失的重要原因 优秀的员工一般都有自己明确的职业发展规划。他们正是通过职业规划来实现个人的目标。目前，许多中小企业本身就没有制定长远的战略发展规划，更不用说为员工制定职业发展规划、创造合适的环境。这势必造成优秀人才无法充分发挥自身优势，个人的发展空间受到极大的限制，他们根本看不到光明的未来。因此，为了谋求更大的发展，他们只好一走了之。 2、企业管理者本身素质不高也会导致优秀员工的外流 由于管理人员的性格特点、行为方式、领导风格和工作能力等方面的原因造成人才流失的现象是普遍存在的。其表现在以下方面：①企业管理者本身文化水平不高，管理素质低下，同那些水平高、理论强的优秀员工自然会产生沟通的障碍，不畅的沟通必然会导致员工的流失。②管理者性格古怪，反复无常，对下属不公，不尊重下属，自私，心胸狭窄，报复心强，不以身作则，缺乏威信，任人唯亲，对“异己”打击报复，好大喜功，将错误推给下属，居高临下等都会对优秀员工的态度产生根本性的影响，从而导致优秀员工流失。 3、不合理的薪酬制度也会引发优秀员工的频频“跳槽” 根据亚当斯的公平理论，一个人在自己因工作或做出成绩而取得报酬后，并不会仅仅关心所得报酬的绝对量，而且还会通过相对于投入的报酬水平与相关人
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第一章：质量源于设计：基本概念概述 1.1简介 质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。 虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。 QbD的两个关键组成部分： 1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。这些是分子的属性，可 能会影响其安全性和有效性； 2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品 质量的输出。 本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。 1.2 关键的质量属性 QbD的出发点是对分子本身的良好理解。由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，
产品设计开发中的质量控制要点
产品设计开发中的质量控制要点(9000体系) 随着科学技术的发展，社会对产品质量的要求越来越高，而高质量的产品源于设计开发的质量，可以说，设计存在缺陷，即使后续工作非常努力，也制造不出高质量的产品，甚至还会给后续工作(备料、加工、检验、装配、调试…)带来误动作，危害甚加。因此，从事产品设计和开发单位的最高管理层都十分重视设计和开发的质量。但是仅仅在形式上予以重视是远远不够的。为此，应掌握提高设计质量的途径和方法，抓住质量控制的要点，一抓到底，才能真正见到成效。 二.设计和开发过程中的质量控制点 为了实现产品的高质量，加强设计和开发的控制无疑是头等重要的工作。设计和开发的质量控制点有许多个方面：对设计和开发进行策划，控制设计和开发的输入和输出，开展设计评审、设计验证、设计确认工作，对设计和开发的更改加以控制，对新产品试进行控制等。这些主要的质量控制点还可以扩展到更多的质量控制小点，进一步细化质量管理工作。 三.主要质量控制点及其控制方法 1 .确定设计和开发阶段，控制阶段的转移 设计和开发工作应按照产品研制工作程序来进行，该程序大致将开发过程分为论证阶段、方案阶段、工程研制阶段、设计定型和生产定型五大阶段。如再进一步细分的话，可分为初期论证，确定任务，实施方案论证，专题研究，技术设计，生产制造，分系统联调试验，整机联调试验，交付等阶段。各产品应根据本产品的特点来确定设计和开发阶段。原则上前一阶段不结束，不能进入下一阶段。为此，应规定各阶段结束的标志，并检查考核该标志的实现情况。如技术设计阶段结束的标志是完成全套设计图纸，但考核时不能一张张图纸去核对，因此可查整件汇总表和外购件汇总表是否归档。再如，分系统联调阶段不结束，不能进入整机联调阶段。某单位曾有一个产品，分系统未验收就进入了整机联调阶段，结果调试了几个月，调不出性能来，最后不得不重新进行分系统联调，经验收合格，整机性能很快调出来。这一例子足以证明阶段控制的重要性。 2 .设计开发的输入要清楚、明确 设计开发输入是开展设计开发工作的依据，对产品来说，可以是合同、技术协议等。对产品下属分系统来说，可以是产品总体方案、总体向分系统提出的任务书等。没有正式书面的设计输入，不能正式开展设计工作，只能做一些设计的设想，搜集一些资料，做一些准备。笔者在产品管理过程中曾遇到某产品需开发一种新软件，但开发人员始终未得到明确的设计输入，他们每完成一步，又会有新的要求提来，以至开发工作进行了多年而未果。不但影响了承制方的信誉，还直接影响承制方的效益，教训相当惨重。 设计开发输入要求既然是设计开发人员的工作依据，就应与设计开发人员沟通，以使得这些要求得到真正落实。有的设计输入也不尽合理，设计开发人员会
质量源于设计
QbD（质量源于设计）理念在制药领域中愈受重视 近年来，QbD（质量源于设计）理念在整个制药领域中的重要性越来越高，美国制药行业在实施QbD上取得了不少进展，有些新药的申报已按照QbD执行。而总体上来说，QbD还处于早期发展阶段。 21世纪初，美国推出了“QbD（质量源于设计）”。质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。 在10月23~24日召开的"2012生物制药工程论坛"上，来自企业界和学术界的嘉宾们就QbD 在生物制药行业中的实施分享了自己的观点和实际经验。上海赛金生物医药公司副总经理董健提到，QbD的要素是将产品特性与临床表现相联系的重要表现，其中包括质量风险管理、平台、设计空间、和过程分析技术。他列举了在单克隆抗体生产细胞培养和抗体纯化中实施QbD的例子，通过DoE（实验设计）和一定的设计空间，合理优化试验方案，最终使产品开发的风险降低到最小，提高了产品开发的效率。华东理工大学生物工程学院谭文松教授在报告中也多次提到开发生物制药工艺过程中，要引入质量源于设计的理念，需要充分考虑过程的复杂性，在工艺条件，生物反应过程和过程结果三者之间找到对应的规律，要从分子尺度到反应器尺度对工艺过程进行分析与探讨，最终保证产品的产量、质量和效率。北京天广实生物技术有限公司副总经理叶培在介绍公司无血清培养基开发项目中提到，在开发高质量的抗体生产工艺过程中，要在每一个环节考虑到工艺对最终产品的影响以保证药物质量。FDA是QbD概念最积极的倡导者和推动者。FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。对按照QbD概念开发的药品，FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通，并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的"弹性监管"。这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解，这增加了FDA的信心，也有利于申报项目获得批准。 目前，QbD还处于早期发展阶段。在国际上，QbD在化学制药领域已经进入实施阶段，但在生物制药方面的应用刚刚开始。大公司比如Pfizer使用QbD提升了新产品和现有产品的工艺能力和灵活性，已经获得了良性的回报。对于大部分小公司，QbD还处于学习阶段，而且由于受时间和资源限制，短期内实施难度比较大。 随着制药技术的发展和监管部门的压力，未来的药物工艺开发和新药申报都将具有一定程度上的质量源于设计的成分。如果我国制药企业早日依照QbD原则进行新药和已上市产品的工艺研究，可以更加科学地保证药品质量、降低监管风险，使药品开发、生产和监管更好的、可持续地满足人民群众对药品安全性、有效性和新药的需求。而鉴于QbD理念推出不久，体系还需要通过理论研究和实践进行完善，这也为我国制药行业监管、开发生产体系跨越式发展、参与规则制定方面提供了很好的机会。
设计产品质量管理制度
目录 序号内容页次一工程设计项目质量管理制度--------------------- 1 二各级设计人员的岗位质责--------------------- 4 三对合作设计项目质量评审管理办法--------------------- 9 四对设计室设计项目质量评审管理办法--------------------- 11 五对审图意见回复单管理规定--------------------- 15 六设计文件更改管理制度--------------------- 16 附件一《关于图纸修改的统一规定》--------------------- 18 附件二《关于设计变更的统一规定》--------------------- 20 七设计文件质量评定管理规定--------------------- 21 八设计文件资料归档管理制度--------------------- 23 九设计质量抽查管理办法--------------------- 26 十设计工作程序（未完成）--------------------- 28 一、工程设计项目质量管理制度 1.总则 1.1 为提高我院的设计管理水平和设计产品质量，强化对国家和地 方颁布的各项法令、法规、设计规X、规程、标准、强制性条文及条款等实施的执行力度，规X各阶段对设计产品质量运行机制的管理，使设计、校审至产品输出的设计过程形成规X化的管理。特制定本规定。 1.2 本规定适用于各级设计人员对各阶段完成设计产品质量的评审
要求。 2.设计管理流程 2.1 院经营部负责组织各相关职能部门和院技术委员会，对拟建工 程设计项目的可行性进行技术评估。 2.2.院技术委员会对拟建工程实施的可行性做出技术评估结论。2. 3.签定涵盖设计项目工程编号的设计合同。 2.4.院经营部下达工程设计项目任务书。 2.5.组建设计项目组，确定工程设计项目负责人人选。 2.6.项目启动介绍会。 2.7.项目负责人组织编写工程设计统一技术措施和设计进度计划。 2.8.总工办负责实施对设计项目各阶段设计进度计划的动态检查和 调剂。（特别提示：设计中若有设计项目延误或需要紧急放行及提前分段出图之要求的，项目负责人应在事前的进度计划中做好防备预案，并及时调整设计进度计划表，同时应填写设计项目延误或紧急放行的申请，经设计负责人签字后，总工办将依调整后的进度计划，对该设计项目适度予以提前放行）。 2.9.设计人对设计项目各阶段的设计文本和设计图纸内容完成设计 自校。 2.10.通过对校（审）意见卡内容的修改，完成设计签属后，总工办 盖章发图，项目负责人交建设方送审图公司审图。 2.11.项目负责人组织相关专业对审图公司意见进行修改和回复。
浅谈质量源于设计
浅谈“质量源于设计” 12月初去北京学习了四天，有感于国外先进的药物研发流程与设计理念，在此笔者谈谈对“质量源于设计”的理解与认识。 在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。近几年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识。总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。 QbD的起源 早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。 而面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事
件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。 2005年美国制药业开始谈论QbD。辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。2006年FDA正式启动了QbD。事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。 QbD的定义 FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。 具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括（Tar －get Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。
产品设计在质量管理中的重要作用
页眉 产品设计在质量管理中的重要作用 为了使我国家具产品在21 世纪能在国际市场上占有一席之地，在产品的质量管理过程中，除了考虑选取优质材料、高精度加工之外，还必须充分认识到设计的重要性。 1 设计对产品的最终质量具有决定作用 1.1 设计决定了产品的“先天质量” 产品质量的优劣，能否使顾客满意首先取决于产品的设计开发过程，搞好产品的设计和开发是实现产品更新换代，提高产品质量水平的前提。同时，产品设计质量不仅会影响产品本身，还会直接影响到生产秩序，并直接关系到产品的市场竞争力。设计直接决定了生产计划的制定，原材料的采购，工艺制作的难易，调机次数的多少，设备的种类和加工精度，质量等级的高低等。低劣的设计可能导致产品难以生产。例如，原材料可能难以得到，难以达到要求的规范或者制造过程难以实现。可以想象，一个产品在设计时就不具备优良的品质，即使使用世界上最先进的生产工艺和生产管理手段，也难以达到期望的质量。 1.2 设计是评价产品质量和企业传播质量的最佳概念要使一件产品脱颖而出的关键在于产品与用户的使用目的、技术和个性的相适应，以及产品所具有的视觉传达质量、产品的销售环境和生产厂家的形象质量。而这一切都是设计创造的。事实上，在产品和传播中，没有设计的概念是不可能保证质量的。这就使设计以一种实际的形式成了确定和传达企业目标的工具，将企业的目标形象化并传达出去。 1.3 设计是最重要的预防措施 产品设计中的预防是最有效的措施。在设计过程中，发现质量缺陷越早，付出的代价越小；发现的越晚，回头修改带来的损失就越大，如表 1 所示。 1.4 设计是决定产品成本的主导因素 据统计，产品成本的70%-80% 取决于产品设计阶段，可以说，产品的成本在设计和开发过程中就大体上确定了。所以在产品设计过程中设法降低成本具有决定性意义。设计方案的简单与复杂、结构的工艺性、标准化、通用化、系列化水平、能耗、材料消耗及利用率等都直接影响产品成本。 2 影响家具产品设计质量的因素广义的设计是指产品正式投产前的全部开发研制过程。一种新产品从开始提出设计要求直到投产使用，包括调查研究、制定方案、产品设计、试制、试验、鉴定以及制造、装配、销售、使用和维修等过程。狭义的设计只是上述设计过程中的一个阶段，即图纸设计阶段，工作进行到这个阶段的终点，就可认为设计工作完成了。实际上，上述各设计阶段是一个完整的过程，互相之间有着密切的联系。由此可见，设计质量应是包括产品投产前的市场调查、研制开发、设计等各个环节的质量总和，设计过程中任何一个环节的质量问题都可能影响到产品的设计质量，进而影响最终的产品质量。 因此，对家具产品设计质量产生主要影响的因素可归纳如下几个方面： 2.1 市场研究质量即确定设计目标时所依据信息的可靠性和准确程度。通过市场调查将大量信息资料进行分析汇总，提炼成为设计的主要依据，其准确性直接影响设计质量。 2.2 概念质量 即设计构思质量，它表明产品的预期特性对市场需要的适应程度。构思产品使设计目标完善化，努力使预期的质量特性适用于市场的实际需要。 2.3 设计过程管理质量即设计过程本身的工作管理对于产品质量保证程度。它对后续生产过程有着直接的影响，是实现设计质量核心价值的基础。 页眉
质量源于设计的试题
质量源于设计（用药安全的全程监护-研发-生产-流通-临床）的 试题 1、二甘醇在体内氧化代谢为草酸和二羟基乙氧基乙酸，草酸分子中由两个羧基直接相连， 具有强烈的毒性是（单项选择） A肝毒性B肺毒性C肾毒性D耳毒性 2、静脉滴注每1g万古霉素应至少加入溶剂的体积是（单项选择） A.50ml(20mg/ml) B.100ml(10mg/ml) C.200ml(5mg/ml) D.1000ml(1mg/ml) 3、于围术期应用可致严重出血反应(低凝血酶原血症)的抗菌药物是（单项选择） A.头孢哌酮 B.万古霉素 C.克林霉素 D.阿米卡星 4、他汀类与贝丁酸类调节血脂药联合应用时建议最佳的给药方案是（单项选择） A晨起服用贝丁酸类药而晚上服用他汀类药B晨起服用他汀类药而 晚上服用贝丁酸类药C晨起一起服用贝丁酸类药和他汀类药D晚 上一起服用贝丁酸类药和他汀类药 5、追述“反应停”事件的教训，沙利度胺具手性，具极强胚胎毒素和致畸作用的旋光体 是（单项选择） A右旋(R)-(+)-异构体B左旋的(S)-(-)-异构体C消旋 体D助剂 6、由应用加替沙星所致的严重不良反应是（单项选择） A.血糖异常(高血糖或低血糖) B.低凝血酶原血症 C.医院获 得性肺炎 D.尖端扭转型室性心律失常 7、口服抗凝血药华法林真正起抗血栓形成的最大效应时间为（单项选择）
A.1天 B.2天 C.4天 D.6天 8、氟喹诺酮类抗菌药物的光敏反应和光毒性受结构C8-位取代基的影响,在此位为氟取代 的具有较高光毒性的药品是 （单项选择） A.左氧氟沙星 B.格帕沙星 C.莫西沙星 D.司帕沙星 9、头孢菌素类药在结构中含有甲硫四氮唑集团，可致肠道菌群改变，长期应用(10天以 上)宜适当补充 （单项选择） A.维生素C B.维生素D C.维生素E D.维生素K 10、二甘醇在体内氧化代谢为草酸和二羟基乙氧基乙酸，草酸分子中由两个羧基直接相连， 其酸性强同时具有毒性，可以导致的器官损伤是 （单项选择） A.肝衰竭 B.肾衰竭 C.肺衰竭 D.心力衰竭
品质源于设计
品质源于设计，是制造出来的，不是检验出来的 关于产品设计开发与品质的关系，当今企业和管理界已达成共识。随着科技的进步和社会生活水平的提高，人们对产品的品质追求也达到了更高标准。目前为止，产品的品质已经是决定产品命运的关键要素。 简要讲，质量的发展经历了3个阶段： 1、质量是检验出来的； 2、质量是制造出来的； 3、质量是设计出来的。 现在，大多数人都认为产品的质量不是检验出来的，是制造出来的。但是，没能认识到，产品质量首先是靠设计出来的。没有好的设计，制造能力再强，也是无能为力的，也无法生产出高质量的产品。 设计实际上是用文件或者数据、资料把顾客的要求转化为摸得着的，看得到的实物产品或智力型的软件；有着良好视觉和听觉效果的CD或电影。产品的要素，包括产品的原、辅材料、包装物等“采购”的要求，以及产品实现过程中如何“制造”的要求，还有判定合格与否的准则和方法，也就是“检验”、“验证”和“确认”的要求。 我们对于企业的认知应该是 动态的，因为企业生产的所有要 素都处于变动和变化中，生产中 的要素不是一成不变的，而是处 于动态的变化中。每个生产工厂 的流程都可能存在不符合现状的 品质控制流程，要把发生品质问题的流程进行改善，才能控制品质。 现实一点对待企业的现状，没有不良是不可能的；怎样把不良降低到最低是我们要考虑的事情。原材料、包装材料、设备、作业过程、作业方法都可能导致产品不良，要对现场的数据进行整理分析，找出发生不良的过程，再区分责任部门，进行改善就比较容易了。这期间许多问题都需要同各个部门，供应商，技术、开发部门进行很好的沟通才可以做到。 所以品质问题的解决不是相互推卸责任，而是要共同行动才 可以。
质量是设计出来的
演讲稿 各位领导、同事： 大家下午好！ 今天我演讲的题目是：产品质量是设计出来的 作为一名工程师设计人员，从设计的角度认识产品质量，我认为设计是产品质量的源头，产品质量是设计出来的。注意！我同样不否定：产品质量是制造出来的，产品质量是检验出来的等等，任何否定的说法都是错误的！ 首先质量的定义是：一组固有的特性，满足要求的程度。 固有的特性，要满足要求，比如衣服要保暖、靓丽、合体、版型、轻重等等，每种特性都满足一种或多种要求。 另外工程设计的定义是运用科学知识和方法有目标的创造产品的构思并形成技术文件及技术图样的过程。 统计数据表明：产品的设计开发成本虽然仅占总成本的10%—15%，但决定了总成本的70%—80%。鉴于产品设计阶段对最终产品质量和成本重要作用，人们越来越清楚的认识到：好的产品质量是设计出来的。在当今高速发展的全球经济中，越来越多由于设计导致的产品质量问题被一一曝光。 前段时间，美国海军遇到了一件头疼事请——被寄予厚望的近海作战舰因为设计存在缺陷，未能通过相关技术测试。 为完成近海海域多种作战任务，美国海军让洛克希德·马丁公司和通用动力公司分别设计了“自由”号和“独立”号两艘样舰，其中“自由”号于2009年11月8日正式下水。 可是，日前美国国防部声称：无论是洛克希德·马丁公司的战舰——一种钢铁的单体船设计，还是通用动力公司提供的船体为铝制的三体船设计，都无法“在残酷的作战环境中生存下去”。 花费数亿美元制造的近海作战舰无法通过技术测试，造成这种尴尬局面的重要原因之一是：设计存在致命的缺陷。就“自由”号来说，该舰最初设计用铝材制造上层，中途又改成用钢，结果造成了超重。同时，该舰没有采用传统的螺旋桨推进器，而是采用了水喷式推进器，让水喷式推进器在舰体超重情况下工作，
质量与设计研发的关系
质量与设计研发的关系 所谓产品质量，它是产品本质、效力和纯度的统一，它体现在产品生命周期中的每个环节（我把它定义为产品价值链），设计本身也有质量问题，但今天讨论的是设计本身之外的质量问题，即因为设计质量本身的问题而影响了日后产品价值链的价值水平，研发管理（含设计）活动中所体现的质量问题则是营销体系得以有效运转的保障。 质量源于设计，“质量不是品管检查出来的而是生产出来的”。这是在企业中经常发生的现象也是管理者教训生产与品质之间矛盾的定理。质量真的是生产出来的吗？我以为不尽然，它的确解决了现场管理中的理论矛盾，针对特定的环境它是有一定道理的但不是问题的本质，如果我们的企业管理者的思维仅仅局限在这里，那只会出现恶劣循环救火队的模式，站在企业发展角度是不允许的。 我们知道产业、企业和产品价值链上的每个环节都是质量问题的集中体现，这些环节中的各种质量要素单独来理解是无法保障质量的：比如产业价值链上的商业模式、战略规划等质量要素，比如企业价值链上的各职能质量要素，再比如产品价值链上的材料、颜色、结构、配件、工艺、标准、流程等质量要素。这些要素只有通过设计的手段才能整合统一。产业质量要素只有进行模式的设计和发展规划的策划与设计、企业只有在战略分解的上面分解来创新设计内部的管理模式，产品只有在理解企业经营目标和定位上设计整合各种设计质量要素。本文仅对产品价值链上的设计质量问题进行探讨分析，即质量源于产品的设计而不是生产或品管的好坏。 质量源于设计。通过对产品价值链的分析大家明白了产品质量要素是多方面的，在生产工序环节往往体现的某种单一问题，比如在现场发现某个产品家具产品表面有气孔，怎么补救都无法彻底解决。往往我们会责怪油漆工没打磨好基材就上色。再比如经常发现开错料问题等，难到问题就是操作者的问题？！其实就是产品设计师工艺工程师等没有做好测试和预设计，或者没有明确的操作标准指导等。所以“质量不是生产出来的而是设计出来的”有了理论逻辑的基础：材料质量--结构质量--图纸质量--颜色质量--工艺质量--造型质量--产品标准质量等设计要素，而每个设计要素都可牵涉到企业职能工作质量的问题，比如材料质量就会涉及采购员和供应商工作质量问题等。如果我们的产品设计工程师们能真正根据企业定位和现实的要求进行系统设计产品的工作，我想怎么会常出现更改图纸的现象，而有些是低级的图纸质量问题，比如经常因为标注单位不统一和数据问题而搞的生产团团转！我想是应该整理整顿和重新定义产品质量源头的问题了。 曾经在书上看到一个关于日企生产现场的例子，一个工长在车间巡查时发现一个员工把一个器件安错了位置，工长马上叫来了设计研发员，并说明情况，设计人员马上承认是自己设计有误，并
设计产品质量管理制度
目录 序号内容页次 一工程设计项目质量管理制度--------------------- 1 二各级设计人员的岗位质责--------------------- 4 三对合作设计项目质量评审管理办法--------------------- 9 四对设计室设计项目质量评审管理办法--------------------- 11 五对审图意见回复单管理规定--------------------- 15 六设计文件更改管理制度--------------------- 16 附件一《关于图纸修改的统一规定》--------------------- 18 附件二《关于设计变更的统一规定》--------------------- 20 七设计文件质量评定管理规定--------------------- 21 八设计文件资料归档管理制度--------------------- 23 九设计质量抽查管理办法--------------------- 26 十设计工作程序（未完成）--------------------- 28
一、工程设计项目质量管理制度 1.总则 1.1 为提高我院的设计管理水平和设计产品质量，强化对国家和地 方颁布的各项法令、法规、设计规范、规程、标准、强制性条文及条款等实施的执行力度，规范各阶段对设计产品质量运行机制的管理，使设计、校审至产品输出的设计过程形成规范化的链接管理。特制定本规定。 1.2 本规定适用于各级设计人员对各阶段完成设计产品质量的评 审要求。 2.设计管理流程 2.1 院经营部负责组织各相关职能部门和院技术委员会，对拟建工 程设计项目的可行性进行技术评估。 2.2.院技术委员会对拟建工程实施的可行性做出技术评估结论。 2.3.签定涵盖设计项目工程编号的设计合同。 2.4.院经营部下达工程设计项目任务书。 2.5.组建设计项目组，确定工程设计项目负责人人选。 2.6.项目启动介绍会。 2.7.项目负责人组织编写工程设计统一技术措施和设计进度计划。 2.8.总工办负责实施对设计项目各阶段设计进度计划的动态检查 和调剂。（特别提示：设计中若有设计项目延误或需要紧急放行及提前分段出图之要求的，项目负责人应在事前的进度计划
质量源于设计ICH Q8
质量源于设计 一、概述 近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。 根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。 1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。 2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式
有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。 3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。 其实，这三种模式的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。 二、QbD：质量源于设计 早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。但是面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。
产品质量设计
产品质量设计 所谓产品质量设计，就是在产品设计中提出质量要求，确定产品的质量水平（或质量等级），选择主要的性能参数，规定多种性能参数经济合理的容差，或制定公差标准和其他技术条件。无论新产品的研制，还是老产品的改进，都要经过质量设计这个过程。产品设计过程的质量管理，关键就是要搞好质量设计。 产品质量设计的任务 产品质量设计的具体任务主要有以下三项： 第一，保证产品的功能质量，要求所设计的新产品达到技术上规定的功能目标； 第二，保证产品的价值质量，即质量成本，要使产品的生产技术准备费用、制造费用和使用费用最低，使产品在价格上有较强的市场竞争能力； 第三，保证产品的图纸（或配方）质量，要能够正确反映设计思想和用以指导生产的技术要求。避免因图纸（或配方）设计不周而造成产品质量低劣和其他各种损失。 统计资料表明，产品成本的70%一90%是由设计决定的。而设计工作费用所占成本的比例要比制造费用所占成本的比例少得多，通常只占20%。如果采用科学的设计，则可使产品成本降低25%一40%。因此，为了使产品的技术水平高、工艺性能好，成本低，大力加强产品设计过程的质量管理，建立设计开发全过程的质量保证体系，确保产品的设计质量是非常重要的。 2产品质量设计的步骤 在进行产品质量设计时，一般采用以下步骤： （1）研究用户对产品质量的要求。 （2）制定产品质量水平方案。 （3）编制产品设计书，其内容包括产品性能和技术上代用特性及其目标值，研究实现目标值的方法，同时概算出产品成本。 （4）制定产品补充的技术条件，确定应采取的技术措施。 （5）编写产品试验规程。包括机电产品的耐久性试验、环境试验、加速试验与应用试验等。 （6）编写产品使用说明书和维修说明书。保证产品到用户手中以后能正确使用，真正发挥产品质量应有的作用。 （7）编制产品的检查规程。具体规定产品在生产过程中应进行控制和监督的有关质量
浅谈提高小学数学课堂教学的“有效性”
浅谈提高小学数学课堂教学的“有效性” 学数学课程标准指出，数学教学的基本出发点是促进学生全面、持续、和谐地发展。要在有限的教学时间里让学生得到充分发展。因此，如何提高课堂教学的“有效性”，在当前课程改革中必须引起我们的足够重视。 教学的有效性包括三种含义：有效果，指对教学活动结果与预期教学目标的吻合程度的评价，教学效果是指每一节课的教学质量；有效率，教学效率=有效教学时间/实际教学时间×100%，就是指单位时间内所完成的教学工作量；有效益，指教学活动的收益、教学活动价值的实现。 如何提高课堂教学的“有效性”呢？结合当前的课改，反思我们的做法和效果，越加感到对新理念、新课标、新教材、新教法应该有个科学的、理性的、切实的理解。 一、实施有效提问，提高课堂教学有效性 “提问得好即教得好”。这种看法不无道理。我们知道，课堂教学提问艺术是教师教学的重要手段和教学活动的有机组成部分。有效的提问具有增进师生交流、集中学生注意、激发学习兴趣、启迪学生思维、锻炼学生表达能力、提供教学反馈信息等教育功能。优秀教师的课堂教学往往波澜起伏、有声有色，令学生入情入境、欲罢不能，其中的一个重要原因，就是他们那精采迭出的提问艺术发挥了不容忽视的作用。因此，我们认为有效的提问能提高课堂教学的有效性提问是课堂教学中重要的反馈方式之一，如何驾驭这种技能，是一种比较复杂的教学技能，提问运用得好，对检查学生、促进思维、巩固知识、运用知识、实现教学目标起到十分重要的作用。 1、首先，应注意课堂提问的基本要求： ①创造良好的课堂教学气氛，教师态度和蔼，对学生回答问题要持发展的眼光看待，多鼓励，在课堂上要能满足学生的补偿心理。②要注意趣味性，激发求知欲。③多备问题，明确重点。 2、其次，设计好提问的技巧： ①导入性提问，目的是为了了解学生对有关知识的掌握情况，为学习新课做好准备。②探究性提问，目的在于攻克疑难，获取新知，完成知识的迁移。如教学“较复杂的分数乘法应用题”可这样设计提问：100米铁丝剪去1/10后，还剩多少米？实际上是求100的几分之几？首先应求出什么条件？为什么用“1-7/100”，“1”表示什么？连续提问，层层深入，学生的思维也就层层递进。 ③巩固性提问，如“百分数的意义”可利用如下提问：29/100和29%的意义各是什么？1吨的1%为什么不等于“1%吨”呢？百分数中为什么允许分子大于分母，分子是小数，求合格率不能超过百分之百？通过分析经较，加深了理解，认清了百分数与分数的区别。④总结性提问，是一堂课“回归”。 3、怎样设计一堂课的提问，使之合理、恰当，能激发学生积极思维，培养学生能力，设问点的选择有很大作用。 ①在新旧知识衔接过渡处提问；②在新旧知识产生矛盾冲突处提问；③在新旧知识转化处提问；④在题目的变通处提问；⑤在教学重点处提问；⑥在知识的联系处提问。这里以③为例设计的一组提问如下：①圆柱体的表面积由哪几部分组成？②其两个底面是什么形状？③其侧面开后，会得到一个什么样的图形？④这个长方形的长和宽与圆柱的哪个部分有关？⑤能否通过演示说明？从而引导学生将新知识转化为已学过的知识，得出计算圆柱侧面积、表面积的公式。
质量源于设计
质量源于设计 近几年，中药质量安全频繁出现问题。2006年的鱼腥草注射剂致女童死亡事故、2009年的双黄连注射液事故、2012年的毒胶囊事件，以及中药饮片掺假等，已严重影响到公众安全。为了提高药品检验员的业务素质，陕西省药检所在十一月中旬举办了中药质量检验技术培训，我幸运的参加了这次培训，并从中获益匪浅。 首先，我认识到一个新的理念：质量源于设计（Quality by Design ，QbD）。其次，业务水平的提高，培训期间老师们讲述了药材的鉴别，检验过程中应注意的细节以及检验仪器的操作方法，让我对实验有了更深层次的认识。 在GMP 实施之前，人们的理念是“检验控制质量”。简单来说就是在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放出厂。但是对生产过程没有强制规定（这时候原辅药是不用检测的），最后的成品检测符合中国药典就行了，所以但是仅凭药典上的质量要求是不能确保质量要求的。这种理念还有一个劣势就是检验仅是一种事后行为。一旦检验不合格，所说可以避免劣质产品流入市场，但会给企业造成较大损失。因此，产品的质量是检测出来的这句话己经不能适合中国目前的质量体系。随着GMP 的实施，以及对药品生产质量管理的深入研究，人们的理念更新为“生产控制质量”，对生产过程有了要求，这时对厂房，设备，人员，物料等作出强制规定（这时原辅料，才需检测），将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品质量。这就比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”有了很大进步。但是生产控制质量并不能解决所有问题，如该药品在研发阶段的生产工艺没有经重逢的优化，筛选，验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。 中国的GMP源于ICH内的Q7。ICH是一整套文件，Q7只是ICH中质量的10指南的第7个。其中，ICH中的Q8指的就是质量源于设计。这里的设计是指工艺的设计、质量控制的设计、处方的设计等等。总的来说：一切药品的研究过程，就是药品的设计过程。从研究内容来说：包括工艺的选择、工艺参数的筛选、原辅料、试剂的质量控制、工艺过程控制、产品的质量控制等等。从研发过程来说：包括实验室研究、中试研究、产业化研究。从药品的宏观来说就是产品的安全性和有效性研究和保证。其实质控过程本身就是设计的一部分，所以整个药品的研究过程中的分析承担的工作本身就是设计的一部分。所有的一切研究是一个有机的整体。检测的方法和手段应该归结为药品生产的组成部分。 质量源于设计，强调的是设计。突出的是研发过程。一个优秀的工艺，应该是通过设计的工艺过程一定能够得到合格的产品。整个生产过程是不存在瑕疵。对管理者来说，只要按照设计的程序进行药品生产，最终的产品就是合格的。 但是站在企业角度上讲：1. 一个项目QbD 的实施需让企业投入大量的人力、物力和财力。这些是企业不愿意做的。2. QbD 虽前期投入大，但从长远来看，QbD 的实施有利于企业节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。实施QbD 后不合格产品少了、罚款没了、投诉少了，这些是企业愿意看到的。3. 生产工艺的灵活性、质量管理的高水准，以及药品质量的高性能，为企业的市场竞争力增加砝码，为后续产品的开发增添指导性，为进一步开拓国际市场奠定夯实的基础，这些都也是企业愿意做的。 国家的药品安全十二五规划的指导思想是全面提高药品标准。主要任务是实施国家药品