GMP第3讲-1-质量源于设计(QbD)-G2012

QbD

在

药品生

命周期

中的作用

QbD

药物研发系统的，多变量实验

生产工艺在设计空间内调整、验证；关注控制策略&粗放度

工艺控制利用PAT 进行反馈和实时预测

产品的质量标准基于预期的产品性能（安全性&有效性）控制策略

基于风险，控制向上游迁移药品生命周期

的管理

在设计空间内不断提高

浅谈城市生态公园的审美与文化

浅谈城市生态公园的审美与文化 ——以孝感槐荫公园为例 摘要：“在生活条件迅速变化的社会中，能保持与自然和祖辈遗留下来的历史遗迹密切接触，才是适合人类生活的环境”。中国传统文化的博大精深与当代生态环境意识的崛起，天人合一的创想与当今和谐社会的建设给城市景观设计带来新的构思——生态景观。以下我以孝感槐荫公园为例，从孝感地域特色出发，探索生态、文化与园林景观的关系，对生态景观的审美与文化进行分析。 关键词：生态设计景观设计人文文化地域文化 风景资源具有的独特环境特征和生态功能，蕴涵着无形的文脉和人类漫长时间跨度内形成的历史轨迹，更是风景资源内孕育着改善人类生存环境的生态能，我们对风景资源要倍加珍惜。 一．生态设计 城市建设中，既有生态问题，也有文态问题，还有生态与文态相结合的问题。所谓生态，主要是讲人与环境的关系---这当然很重要，但在讲究生态时，要全面考虑园林网络系统对市民工作和生活环境质量的提高。不能只讲生态，而很少讲文态；也不应相反，即只抓文态，不管生态，而要把两者融会贯通，巧妙地结合起来。 任何与生态过程相协调，尽量使其对环境的破坏影响达到最小的设计都称为生态设计。这种协调意味着设计尊重（提高或保持）物种多样性，减少对资源的破坏，有助于改善人居环境及生态系统。首先，设计应重点考虑地域性。地域性包含了传统乡土文化、土地资源等要素。无论是自然生态资源还是人文资源，都是在长期的发展过程中而形成的，设计应重点考虑自然资源的不可再生性，开发利用的过程就是资源减少的过程，应在节约的前提下把已开发的项目做精，最大限度地发挥不可再生资源的效能。其次，设计应以顺应自然资源的循环为出发点，任何对自然资源的断章取义的设计手段都是对生态的破坏，设计应符合生态群落的自我调节功能。生态设计是使环境走向生态化并趋于可持续发展的必由之路。当然，生态设计要与景观设计相结合，才能创造宜人的人居与游憩环境。 中国园林景观师承中国传统文化“天人合一”的哲学理念。战国时的管子提出“人与天调然后天地之美生”的理念。传统文化在人与自然的关系上，推崇“人杰地灵”，“景物因人成胜”。这其中包含了人与自然的相互依存的辩证关系。画论所遵循的“外师造化，内发心源”，是以自然山水为创作模型。中国园林景观滋生于中国传统文化之中，亦是模仿自然山水景观或直接经营自然山水，其许多的美学思想就来源于画论。更由于白居易、文征明等诗人画家亲自参与造园活动，于园林中应用了大量的诗词歌赋，使中国园林带有浓厚的诗情画意色彩。中国古代哲学“儒、道、佛”尊崇自然、追求清净无为的思想使文人园林形成了特有的恬静淡雅的气质，即“意”的确立。中国园林注重情景交融，“情”即“意”，情由意生；“景”即“境”，景由境成。而“意境”正是中国传统园林的造园宗旨。 二．生态与人文文化的结合 城市建设中，既有生态问题，也有文态问题，还有生态与文态相结合的问题。所谓生态，主要是讲人与环境的关系---这当然很重要，但在讲究生态时，要全面考虑园林网络系统对

浅谈企业留住人才的策略

CHRP论文选登——浅谈企业留住人才的策略 2011-02-14 15:46 来源: 作者：网友评论 0 条浏览次数 48 作者：邵晓娜 随着全球经济化的到来，特别是中国加入ＷＴＯ，为我国企业的发展创造了诸多的发展良机。然而，在发展的过程中，企业面临着一个共同的困境，那就是国内企业的人才流动率居高不下，尤其是优秀人才的流动率更是高得惊人。根据有关资料显示，目前国内一些民营企业中高级人才的流失率高达５０％～６０％，而据专家测算，正常的人才流动率应该控制在１５％以下。人才流失造成了企业人力资源成本的极大浪费，企业竞争力严重下降，经济效益滞步不前，严重制约着企业的发展。如何防止人才流失，为企业的发展留住人才，已成为众多国内企业必须面对和解决的首要问题。 一、企业优秀人才流失的主要原因分析： 管理界有一个著名的原理就是８０２０原则，它是指企业８０％的财富是由２０％的员工创造的。这２０％的员工就是企业的核心竞争力。由于市场竞争日趋激烈，企业界普遍意识到优秀人才对企业的发展起着至关重要的作用，于是，企业之间的人才争夺战愈演愈烈。根据国内一些专门机构的分析，认为造成企业人才流失的原因是多方面的，有来自经济大环境的原因，企业的原因和来自个人的原因。但其中最主要的还是企业内部本身的原因所造成。 1、企业对员工职业发展规划不明确是中小企业优秀人才流失的重要原因 优秀的员工一般都有自己明确的职业发展规划。他们正是通过职业规划来实现个人的目标。目前，许多中小企业本身就没有制定长远的战略发展规划，更不用说为员工制定职业发展规划、创造合适的环境。这势必造成优秀人才无法充分发挥自身优势，个人的发展空间受到极大的限制，他们根本看不到光明的未来。因此，为了谋求更大的发展，他们只好一走了之。 2、企业管理者本身素质不高也会导致优秀员工的外流 由于管理人员的性格特点、行为方式、领导风格和工作能力等方面的原因造成人才流失的现象是普遍存在的。其表现在以下方面：①企业管理者本身文化水平不高，管理素质低下，同那些水平高、理论强的优秀员工自然会产生沟通的障碍，不畅的沟通必然会导致员工的流失。②管理者性格古怪，反复无常，对下属不公，不尊重下属，自私，心胸狭窄，报复心强，不以身作则，缺乏威信，任人唯亲，对“异己”打击报复，好大喜功，将错误推给下属，居高临下等都会对优秀员工的态度产生根本性的影响，从而导致优秀员工流失。 3、不合理的薪酬制度也会引发优秀员工的频频“跳槽” 根据亚当斯的公平理论，一个人在自己因工作或做出成绩而取得报酬后，并不会仅仅关心所得报酬的绝对量，而且还会通过相对于投入的报酬水平与相关人

质量源于设计(QbD)中文版

第一章：质量源于设计：基本概念概述 1.1简介 质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。 虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。 QbD的两个关键组成部分： 1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。这些是分子的属性，可 能会影响其安全性和有效性； 2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品 质量的输出。 本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。 1.2 关键的质量属性 QbD的出发点是对分子本身的良好理解。由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，

质量源于设计

QbD（质量源于设计）理念在制药领域中愈受重视 近年来，QbD（质量源于设计）理念在整个制药领域中的重要性越来越高，美国制药行业在实施QbD上取得了不少进展，有些新药的申报已按照QbD执行。而总体上来说，QbD还处于早期发展阶段。 21世纪初，美国推出了“QbD（质量源于设计）”。质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。 在10月23~24日召开的"2012生物制药工程论坛"上，来自企业界和学术界的嘉宾们就QbD 在生物制药行业中的实施分享了自己的观点和实际经验。上海赛金生物医药公司副总经理董健提到，QbD的要素是将产品特性与临床表现相联系的重要表现，其中包括质量风险管理、平台、设计空间、和过程分析技术。他列举了在单克隆抗体生产细胞培养和抗体纯化中实施QbD的例子，通过DoE（实验设计）和一定的设计空间，合理优化试验方案，最终使产品开发的风险降低到最小，提高了产品开发的效率。华东理工大学生物工程学院谭文松教授在报告中也多次提到开发生物制药工艺过程中，要引入质量源于设计的理念，需要充分考虑过程的复杂性，在工艺条件，生物反应过程和过程结果三者之间找到对应的规律，要从分子尺度到反应器尺度对工艺过程进行分析与探讨，最终保证产品的产量、质量和效率。北京天广实生物技术有限公司副总经理叶培在介绍公司无血清培养基开发项目中提到，在开发高质量的抗体生产工艺过程中，要在每一个环节考虑到工艺对最终产品的影响以保证药物质量。FDA是QbD概念最积极的倡导者和推动者。FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。对按照QbD概念开发的药品，FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通，并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的"弹性监管"。这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解，这增加了FDA的信心，也有利于申报项目获得批准。 目前，QbD还处于早期发展阶段。在国际上，QbD在化学制药领域已经进入实施阶段，但在生物制药方面的应用刚刚开始。大公司比如Pfizer使用QbD提升了新产品和现有产品的工艺能力和灵活性，已经获得了良性的回报。对于大部分小公司，QbD还处于学习阶段，而且由于受时间和资源限制，短期内实施难度比较大。 随着制药技术的发展和监管部门的压力，未来的药物工艺开发和新药申报都将具有一定程度上的质量源于设计的成分。如果我国制药企业早日依照QbD原则进行新药和已上市产品的工艺研究，可以更加科学地保证药品质量、降低监管风险，使药品开发、生产和监管更好的、可持续地满足人民群众对药品安全性、有效性和新药的需求。而鉴于QbD理念推出不久，体系还需要通过理论研究和实践进行完善，这也为我国制药行业监管、开发生产体系跨越式发展、参与规则制定方面提供了很好的机会。

质量源于设计的试题

质量源于设计（用药安全的全程监护-研发-生产-流通-临床）的 试题 1、二甘醇在体内氧化代谢为草酸和二羟基乙氧基乙酸，草酸分子中由两个羧基直接相连， 具有强烈的毒性是（单项选择） A肝毒性B肺毒性C肾毒性D耳毒性 2、静脉滴注每1g万古霉素应至少加入溶剂的体积是（单项选择） A.50ml(20mg/ml) B.100ml(10mg/ml) C.200ml(5mg/ml) D.1000ml(1mg/ml) 3、于围术期应用可致严重出血反应(低凝血酶原血症)的抗菌药物是（单项选择） A.头孢哌酮 B.万古霉素 C.克林霉素 D.阿米卡星 4、他汀类与贝丁酸类调节血脂药联合应用时建议最佳的给药方案是（单项选择） A晨起服用贝丁酸类药而晚上服用他汀类药B晨起服用他汀类药而 晚上服用贝丁酸类药C晨起一起服用贝丁酸类药和他汀类药D晚 上一起服用贝丁酸类药和他汀类药 5、追述“反应停”事件的教训，沙利度胺具手性，具极强胚胎毒素和致畸作用的旋光体 是（单项选择） A右旋(R)-(+)-异构体B左旋的(S)-(-)-异构体C消旋 体D助剂 6、由应用加替沙星所致的严重不良反应是（单项选择） A.血糖异常(高血糖或低血糖) B.低凝血酶原血症 C.医院获 得性肺炎 D.尖端扭转型室性心律失常 7、口服抗凝血药华法林真正起抗血栓形成的最大效应时间为（单项选择）

A.1天 B.2天 C.4天 D.6天 8、氟喹诺酮类抗菌药物的光敏反应和光毒性受结构C8-位取代基的影响,在此位为氟取代 的具有较高光毒性的药品是 （单项选择） A.左氧氟沙星 B.格帕沙星 C.莫西沙星 D.司帕沙星 9、头孢菌素类药在结构中含有甲硫四氮唑集团，可致肠道菌群改变，长期应用(10天以 上)宜适当补充 （单项选择） A.维生素C B.维生素D C.维生素E D.维生素K 10、二甘醇在体内氧化代谢为草酸和二羟基乙氧基乙酸，草酸分子中由两个羧基直接相连， 其酸性强同时具有毒性，可以导致的器官损伤是 （单项选择） A.肝衰竭 B.肾衰竭 C.肺衰竭 D.心力衰竭

品质源于设计

品质源于设计，是制造出来的，不是检验出来的 关于产品设计开发与品质的关系，当今企业和管理界已达成共识。随着科技的进步和社会生活水平的提高，人们对产品的品质追求也达到了更高标准。目前为止，产品的品质已经是决定产品命运的关键要素。 简要讲，质量的发展经历了3个阶段： 1、质量是检验出来的； 2、质量是制造出来的； 3、质量是设计出来的。 现在，大多数人都认为产品的质量不是检验出来的，是制造出来的。但是，没能认识到，产品质量首先是靠设计出来的。没有好的设计，制造能力再强，也是无能为力的，也无法生产出高质量的产品。 设计实际上是用文件或者数据、资料把顾客的要求转化为摸得着的，看得到的实物产品或智力型的软件；有着良好视觉和听觉效果的CD或电影。产品的要素，包括产品的原、辅材料、包装物等“采购”的要求，以及产品实现过程中如何“制造”的要求，还有判定合格与否的准则和方法，也就是“检验”、“验证”和“确认”的要求。 我们对于企业的认知应该是 动态的，因为企业生产的所有要 素都处于变动和变化中，生产中 的要素不是一成不变的，而是处 于动态的变化中。每个生产工厂 的流程都可能存在不符合现状的 品质控制流程，要把发生品质问题的流程进行改善，才能控制品质。 现实一点对待企业的现状，没有不良是不可能的；怎样把不良降低到最低是我们要考虑的事情。原材料、包装材料、设备、作业过程、作业方法都可能导致产品不良，要对现场的数据进行整理分析，找出发生不良的过程，再区分责任部门，进行改善就比较容易了。这期间许多问题都需要同各个部门，供应商，技术、开发部门进行很好的沟通才可以做到。 所以品质问题的解决不是相互推卸责任，而是要共同行动才 可以。

质量源于设计ICH Q8

质量源于设计 一、概述 近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。 根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。 1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。 2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式

有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。 3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。 其实，这三种模式的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。 二、QbD：质量源于设计 早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。但是面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。

浅谈提高小学数学课堂教学的“有效性”

浅谈提高小学数学课堂教学的“有效性” 学数学课程标准指出，数学教学的基本出发点是促进学生全面、持续、和谐地发展。要在有限的教学时间里让学生得到充分发展。因此，如何提高课堂教学的“有效性”，在当前课程改革中必须引起我们的足够重视。 教学的有效性包括三种含义：有效果，指对教学活动结果与预期教学目标的吻合程度的评价，教学效果是指每一节课的教学质量；有效率，教学效率=有效教学时间/实际教学时间×100%，就是指单位时间内所完成的教学工作量；有效益，指教学活动的收益、教学活动价值的实现。 如何提高课堂教学的“有效性”呢？结合当前的课改，反思我们的做法和效果，越加感到对新理念、新课标、新教材、新教法应该有个科学的、理性的、切实的理解。 一、实施有效提问，提高课堂教学有效性 “提问得好即教得好”。这种看法不无道理。我们知道，课堂教学提问艺术是教师教学的重要手段和教学活动的有机组成部分。有效的提问具有增进师生交流、集中学生注意、激发学习兴趣、启迪学生思维、锻炼学生表达能力、提供教学反馈信息等教育功能。优秀教师的课堂教学往往波澜起伏、有声有色，令学生入情入境、欲罢不能，其中的一个重要原因，就是他们那精采迭出的提问艺术发挥了不容忽视的作用。因此，我们认为有效的提问能提高课堂教学的有效性提问是课堂教学中重要的反馈方式之一，如何驾驭这种技能，是一种比较复杂的教学技能，提问运用得好，对检查学生、促进思维、巩固知识、运用知识、实现教学目标起到十分重要的作用。 1、首先，应注意课堂提问的基本要求： ①创造良好的课堂教学气氛，教师态度和蔼，对学生回答问题要持发展的眼光看待，多鼓励，在课堂上要能满足学生的补偿心理。②要注意趣味性，激发求知欲。③多备问题，明确重点。 2、其次，设计好提问的技巧： ①导入性提问，目的是为了了解学生对有关知识的掌握情况，为学习新课做好准备。②探究性提问，目的在于攻克疑难，获取新知，完成知识的迁移。如教学“较复杂的分数乘法应用题”可这样设计提问：100米铁丝剪去1/10后，还剩多少米？实际上是求100的几分之几？首先应求出什么条件？为什么用“1-7/100”，“1”表示什么？连续提问，层层深入，学生的思维也就层层递进。 ③巩固性提问，如“百分数的意义”可利用如下提问：29/100和29%的意义各是什么？1吨的1%为什么不等于“1%吨”呢？百分数中为什么允许分子大于分母，分子是小数，求合格率不能超过百分之百？通过分析经较，加深了理解，认清了百分数与分数的区别。④总结性提问，是一堂课“回归”。 3、怎样设计一堂课的提问，使之合理、恰当，能激发学生积极思维，培养学生能力，设问点的选择有很大作用。 ①在新旧知识衔接过渡处提问；②在新旧知识产生矛盾冲突处提问；③在新旧知识转化处提问；④在题目的变通处提问；⑤在教学重点处提问；⑥在知识的联系处提问。这里以③为例设计的一组提问如下：①圆柱体的表面积由哪几部分组成？②其两个底面是什么形状？③其侧面开后，会得到一个什么样的图形？④这个长方形的长和宽与圆柱的哪个部分有关？⑤能否通过演示说明？从而引导学生将新知识转化为已学过的知识，得出计算圆柱侧面积、表面积的公式。

质量源于设计

质量源于设计 近几年，中药质量安全频繁出现问题。2006年的鱼腥草注射剂致女童死亡事故、2009年的双黄连注射液事故、2012年的毒胶囊事件，以及中药饮片掺假等，已严重影响到公众安全。为了提高药品检验员的业务素质，陕西省药检所在十一月中旬举办了中药质量检验技术培训，我幸运的参加了这次培训，并从中获益匪浅。 首先，我认识到一个新的理念：质量源于设计（Quality by Design ，QbD）。其次，业务水平的提高，培训期间老师们讲述了药材的鉴别，检验过程中应注意的细节以及检验仪器的操作方法，让我对实验有了更深层次的认识。 在GMP 实施之前，人们的理念是“检验控制质量”。简单来说就是在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放出厂。但是对生产过程没有强制规定（这时候原辅药是不用检测的），最后的成品检测符合中国药典就行了，所以但是仅凭药典上的质量要求是不能确保质量要求的。这种理念还有一个劣势就是检验仅是一种事后行为。一旦检验不合格，所说可以避免劣质产品流入市场，但会给企业造成较大损失。因此，产品的质量是检测出来的这句话己经不能适合中国目前的质量体系。随着GMP 的实施，以及对药品生产质量管理的深入研究，人们的理念更新为“生产控制质量”，对生产过程有了要求，这时对厂房，设备，人员，物料等作出强制规定（这时原辅料，才需检测），将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品质量。这就比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”有了很大进步。但是生产控制质量并不能解决所有问题，如该药品在研发阶段的生产工艺没有经重逢的优化，筛选，验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。 中国的GMP源于ICH内的Q7。ICH是一整套文件，Q7只是ICH中质量的10指南的第7个。其中，ICH中的Q8指的就是质量源于设计。这里的设计是指工艺的设计、质量控制的设计、处方的设计等等。总的来说：一切药品的研究过程，就是药品的设计过程。从研究内容来说：包括工艺的选择、工艺参数的筛选、原辅料、试剂的质量控制、工艺过程控制、产品的质量控制等等。从研发过程来说：包括实验室研究、中试研究、产业化研究。从药品的宏观来说就是产品的安全性和有效性研究和保证。其实质控过程本身就是设计的一部分，所以整个药品的研究过程中的分析承担的工作本身就是设计的一部分。所有的一切研究是一个有机的整体。检测的方法和手段应该归结为药品生产的组成部分。 质量源于设计，强调的是设计。突出的是研发过程。一个优秀的工艺，应该是通过设计的工艺过程一定能够得到合格的产品。整个生产过程是不存在瑕疵。对管理者来说，只要按照设计的程序进行药品生产，最终的产品就是合格的。 但是站在企业角度上讲：1. 一个项目QbD 的实施需让企业投入大量的人力、物力和财力。这些是企业不愿意做的。2. QbD 虽前期投入大，但从长远来看，QbD 的实施有利于企业节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。实施QbD 后不合格产品少了、罚款没了、投诉少了，这些是企业愿意看到的。3. 生产工艺的灵活性、质量管理的高水准，以及药品质量的高性能，为企业的市场竞争力增加砝码，为后续产品的开发增添指导性，为进一步开拓国际市场奠定夯实的基础，这些都也是企业愿意做的。 国家的药品安全十二五规划的指导思想是全面提高药品标准。主要任务是实施国家药品

质量源于设计：药品监督新理念

质量源于设计与中药质量控制 近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。 根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。 1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。 2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关

键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。 3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。 其实，这三种模式的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。 “制药的过程可以用一个函数来表示y＝f（x1、x2……xn），y代表生产出来的药品，x1、x2……代表生产过程中的多个因素，他们都会影响到产品的质量。”一位美国专家这样理解。然而，一直以来，x1，x2都是固定工艺下的单一数值，稍作更改就必须向FDA申 报。 2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念，要求企业在产品的设计和开发阶段就关注药品质量，把每一个x都研究清楚。日前，几位FDA官员来到北京大学，向中国制药企业讲解新的监管思路。 QbD：质量源于设计 QbD概念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）的Q8条款中，它的中文意思是质量源于设计。

质量源于设计(QbD)在设计处方中的运用-以多潘立酮片为例

摘要 研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在我国运用较广泛的仿制药，生产厂家很多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场，然而从各厂家的体外溶出度来看，不同厂家的溶出度存在差异。在国家即将进行的固体制剂一致性评价中，多潘立酮作为国家的基药品种也即将要开展一致性的质量研究，很多仿制药为达到体外溶出度一致的情况需要进行处方和工艺的改进。 研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICH Q8的QbD理念进行开发出一个稳定的多潘立酮片处方。 研究方法：本论文中先采用QbD的风险分析工具对产品的CQA进行初步分析，然后通过Minitab的DOE实验对API粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究，最后通过标准化效应的Pareto 图、标准化效应的正态图确认出对溶出有显著影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验方法通过标准化效应的Pareto图、标准化效应的正态图确认出对硬度有显著影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量；最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，确定了处方。为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比，相似因子大于50%或15分钟内溶出大于85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。 研究结论：以确定的处方制备多潘立酮片，模拟市售包装在60℃/RH75%的条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了30天的考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键质量指标无显著变化，适宜于商业化的生产。对该处方进行连续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。 关键词：多潘立酮；溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性

浅谈艺术音乐与科技

浅谈艺术音乐与科技 法国大文豪福楼拜说：“科学与艺术在山脚下分手，在山顶山重逢。”著名教育家蔡元培说过：“世之有道德者，无不有赖于科学和艺术。”艺术与科学都是源于自然，都是人类智慧对社会、对自然的反映。 艺术是开启人的心灵的重要途径，在培养学生审美感受能力、形象思维能力、创造表现能力中具有的独特功能，艺术在培养创新人才方面是任何学科都不能取代的。艺术既是高素质创新人才培养的发动机，也是是高素质创新人才培养的催化剂。艺术可以帮助更多的人发掘潜能，完善人格，拓宽人类在行为、社会和自然科学方面的知识，为人类开拓发挥想象力和创造力的空间，使其成为具有创新素质的人才。艺术在开拓创新思维的同时也使人具有强烈的社会责任感、敏锐观察的能力、综合实践的能力、多元文化的知识、团队协作的精神和终身学习的精神。 艺术对科学产生影响的同时，科技进步对艺术发展也有促进作用。科技的发展也为艺术提供新的表现方式，拓展了艺术的表现空间。早在公元前6世纪，毕达哥拉斯学派就把最新的科技运用到建筑和音乐中；古代埃及的金字塔是在当时数学、天文学、物理学高度发达的前提下建造的。随着现代高科技的发展，当代科技所创造的艺术正好是最能够体现科技魅力的载体，同时也是极佳的科技知识传播方式。将先进的科技手段应用于艺术的创作，可以将艺术表现得更加灵活，如3D电影、特效等。 音乐是通过有组织的声音所形成的艺术形象，表现人们的思想感情，反映社会现实生活，陶冶情趣，启迪智慧并具奇幻魅力的艺术，通过对音乐特殊作用的认识与了解，学会音乐思维的特殊方式与方法，从而去发掘和拓展人类潜在的创造天赋。著名科学家钱学森院士，在国家授予他“科学功臣”答谢会上说“我还要对我的爱人蒋英同志的感谢。蒋英是女高音歌唱家，而且是专门唱最深刻的德国古典艺术歌曲的。正是她给我介绍了这些音乐艺术，这些音乐艺术里包含的诗情画意，对于人生的深刻理解，使我学会了音乐艺术的广阔思维方法。或者说，正因为我受到了音乐的熏陶，所以才促使我避免机械唯物论，想问题能够更宽一点、活一点”。钱学森在空气动力学、航空工程、喷气推进、工程控制论等技术学科领域及推进我国火箭、导弹和航天事业的发展中作出了卓越的贡献。钱学森的伟大的科学成就与音乐对他的影响是密切相关的。 音乐是一种极具魅力的艺术表现形式，它的发展紧密地联系着许多学科门类。音乐是一种不可思议的、神秘的艺术表现形式，它时时诱惑着人们对它进行无尽的追索。因此，我们学习、掌握、运用它，对加强素质教育，培养和提高青年学生综合素质能力和创造思维能力，为社会主义建设培养更多高素质、复合型、创造性人才具有深远的意义。科林·罗斯在《快速学习》中提到：“音乐是通向记忆系统的洲际高速公路，音乐能在几分种内使你获得几星期冥思苦想的东西。”近几年来，音乐这门学科“丰富想象、开拓思维、陶冶情操、启迪智慧”的功效不仅被教育工作者认可，而且越来越成为社会的共识。生理学家认为，音乐对促进大脑左右半球的均衡发育、合理运用有明显的协调作用。 前苏联著名现代教育家苏霍姆林斯基强调：“在影响青年人心灵的因素中，音乐占据着重要地位。音乐是思维有力的源泉。没有音乐教育，就不可能有合乎要求的智力发展。”有人对世界上获得诺贝尔奖的著名科学家做了大量的研究，发现天才的重大特征不全是智商高，而是形象思维与创造能力强。有关研究资料表明，音乐声波的信息传输对大脑有一种奇特而崭新的刺激，激发人们的创造思维。世界上许多著名的科学家爱好音乐并受音乐启迪发现了生活中与大自然的规

浅谈质量源于设计

浅谈质量源于设计 12月初去北京学习了四天，有感于国外先进的药物研发流程与设计理念，在此笔者谈谈对“质量源于设计”的理解与认识。 在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。近几年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识。总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。 QbD的起源 早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。 而面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。 2005年美国制药业开始谈论QbD。辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。2006年FDA正式启动了QbD。事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。 QbD的定义 FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

质量管理之质量源于细节

质量源于细节、以质赢取市场 再次重温质量管理 搞好生产过程质量控制，是消除制造不良品隐患源头的根本”。 “质量是干出来的，不是检出来的”这是大家经常喊的，但现状却是：一旦出现了质量事故，大家第一印象都老实认为不是自己的事，而是品质管理部所管的事，出现一切质量问题都是品保的责任，都应该由品保部来负责处理与自己好像毫无任何关系。如果出了质量事故，在处理事故时挂上本人就觉着不服气，就会骂爹骂娘。有一大部分干部员工认为质量上有检验员把关与自己无关，都是干计件，不良品相互见了也当没看见，如果混过质检员多干多挣钱，如果管了自找麻烦；自检互检只是口头喊，地下该怎么干还是怎么干。还有一部分员工认为:产品缺陷一点点、尺寸超差一点点没问题，特采后仍然能入库计造工资，甚至有的主管及操作者，因为检验员对质量卡的严一些就觉着是与自己过不去，就与检验员发生口角，搞得红脖子涨脸。事故发生在内部大事化小，小事化了，发生在外部则找品保；致使质量隐患一再滋生，质量问题的一再发生；不能从根源上彻底根除;这样一来全员的质量意识淡薄了，粗制滥造的工作坏习惯养起来了，自检互检能力的严重下降了。因此见于以上质量管理中存在的问题，有待于各级主管及操作工急需彻底扭转当前异常局

面，使全员的质量意识、观念重新得到改变。那么搞好产品质量从何处入手呢？应从“人、机、料、法、环五个方面入手。 全面质量管理中讲到：“人员、机器、原料、方法、环境现场管理中，有五个方面是需要现场的各级主管注意的。也是工业制造企业管理中所讲的五要素。” “所谓人，就是指在现场的所有人员，包括主管、生产一线员工、司机‘搬运工等一切存在的人。现场中的人，车间各级主管应当注意什么呢？首先应当了解自己的下 属员工。” 人 1“.人是生产管理和质量管理中最大的难点，也是目前所有管理理论中讨论的重点，围绕这"人"的因素，各种不同的企业有不同的管理方法”。 2.“人的性格特点不一样，那么生产的进度，对待工作的态度，对产品质量的理解就不一样。有的人温和，做事慢，仔细，对待事情认真；有的人性格急躁，做事只讲效率，缺乏质量意识，但工作效率高；有的人内向，有了困难不讲给主管听，对新知识，新事物不易接受；有的人性格外向，做事积极主动，但是好动，喜欢在工作场所讲闲话。那么，作为他们的领导者，你就不能用同样的态度或方法去领导所有人。应当区别对待（公平的前提下），对

浅谈如何打造小学数学高效课堂

浅谈如何打造小学数学高效课堂高效课堂是每位教师不断追求的一个重要目标。怎样去做才能是课堂高效，这也是我们每位教师永恒的追求。笔者根据多年的教学实践，谈几点粗浅的看法: 一、备好每一节课是实施数学高效课堂的前提。要构建高效的课堂，充分用好三十五分钟的每一秒，充分的课前准备就显得非常重要了。教师如果没有备好课就上讲台，就如同一个没带武器上战场的士兵一样心慌。孔子曰:“工欲善其事，必先利其器。”备课不是单纯地写教案,而必须备教材、备学生，不仅要花功夫钻研教材、理解教材，仔细琢磨教学的重难点，更要了解学生的实际情况，根据学生的认知规律选择课堂教学的“切入点”，合理有序地设计教学活动。教育家苏霍姆林斯基也说过:“教育工作的实践使我们深信，每个学生的个性都是不同的，而要培养一代新人的任务，首先要了解每个学生的这种差异性。”因此追求高效课堂不仅要认真备好教案，更要了解学生，做到因人而教。数学高效课堂的“精讲多练”也为数学教师的备课提出了更为严格的要求，即如何进行有效的教学设计，让其在有限的时间内达到最佳的效果。另外，对于新课标教材，可以挖掘的东西很多。一册教材即使以前教过，再教一遍又能挖掘出不同的东西，得到不同的体会，获得新的收获。因此，数学教师要想把“高效课堂”这艘船开好，就必须扬好“备课”这片帆。 二、关注每一位学生是实施数学高效课堂的根本“一切为了每一位学生的充分发展”是新课程的最高宗旨和核心理念。课堂要面向全体学生，面向全体学生，才能大面积提高教学质量。一节课的教学设计再好，如果学生不能参与其中，那算不上是高效课堂。以前听过几次北京市特级教师吴正

宪老师的示范课，她的课给了我很大的感触，课堂上她关注班上每一位学生，让每一位学生都有发言的机会，课堂上她对学生恰如其分的评价，给了学生学习的信心与动力。回顾我们的课堂，也许回答问题的更多是中上层学生，所以中上层学生自然而然地受到教师更多的关注，而我们的学困生就变得无所事事，最多也就推一步走一步，教师如果不推他就不走了。课后，教师还要花更多的时间来辅导后进生。教师越逼得紧，学生越不想学，从而形成恶性循环。因此，要是数学课堂高效，教师应从关注每一位学生开始，承认其基础差异，让他们在参与中学习，在肯定中学习，在教师的鼓励中学习，从而获得学习的乐趣。 三、教师在课堂上的激情是实施数学高效课堂的灵魂小学教师不仅要有很好的师德修养，还要有丰富的情感世界。教师的情感态度，更会直接影响学生的情绪，教师在课堂上的激情和乐观态度能感染学生，能使学生的认知和心理获得最佳发展。只要我们教师以满腔热忱去激发学生的情感，以情感人，以情育人，就一定会收到意想不到的效果。 1、教师的激情来自于对事业的热爱，对学生的热爱。只有教师的爱生情，才能赢得学生的向师心，才能实现师生情感共鸣——这正是我们追求的理想课堂的最高境界。北京特级教师吴正宪是一个特别重感情的老师、在课堂上她不仅用数学的真谛来拨亮孩子们的心灵，更是用她对孩子们的爱心真情来感染她们。她的课，师生互动，知情交融。35分钟的课象磁铁那样把每个孩子的心紧紧地吸在一起，把时空有限的课堂变成人人参与，个个思考的无限空间。 2、教师的激情来自于全身心的投入。所谓全身心投入，就是教师走上了讲

质量源于设计在药品开发中的应用 习题二答案

习题二答案在文后 1、在以下哪个阶段开展QbD TRA： A、处方风险评价以后，确定处方之前 B、确定处方以后，开展小试/中试工艺开发时 C、工艺放大以后 D、商业化生产以后 2、列出3种常见的风险识别工具：__________、__________、________ A、头脑风暴，IPO图，Gemba，PDD B、头脑风暴，IPO图，Gemba C、风暴头脑，PO图，Gemba，PDD 3、根据__________、__________、__________评分将失败模式进行优先级排序 A、损失程度、发生频率和检测能力 B、严重程度、发生频率和检测能力 C、不严重程度、发生频率和检测功能 4、请判断以下表述是否正确：进行技术质量风险评估的主要目的是识别出根本原因，有效修复已经发生的问题 A、正确 B、错误 5、列出风险识别的6步骤：__________、__________、__________、__________、__________、______ A、风险的识别，风险的分析与评价，风险的降低/接受/回顾，参数的评价，开发控制策略，执行控制策略 B、风险的识别，风险的分析，风险的降低，参数的评价，开发控制策略，执行控制策略 C、风险的识别，风险的分析与评价，风险的回顾，参数的评价，开发控制策略，执行控制策略 6、以下哪项不属于风险识别工具 A、头脑风暴 B、 IPO图 C、Gemba D、FMEA E、机制图/风险图 7、在药品研发阶段进行的风险评价为__________，在生产工厂进行放大以及移交后进行的风险评价为（） A、QbD TRA，Operational TRA B、Operational TRA C、QbD TRA 8、以下哪项不属于Standard Work的范畴