多发性骨髓瘤的免疫治疗进展

多发性骨髓瘤的免疫治疗进展

朱慧;李春蕊

【摘要】多发性骨髓瘤是血液科常见恶性肿瘤之一,往往出现多系统受累,患者生活质量及预后较差.近年来新药的出现及自体造血干细胞移植的应用虽然已经显著改善多发性骨髓瘤的预后.但复发/难治的多发性骨髓瘤目前仍然是困扰临床医生的难题,需要更多的治疗策略来进一步改善患者的生活质量和预后.免疫治疗的出现为多发性骨髓瘤患者带来了希望.单克隆抗体,包括elotuzumab、daratumumab、pembrolizumab等,进行大量的临床试验,结果显示单克隆抗体联合其他药物治疗多发性骨髓瘤的良好疗效.基因工程T细胞的过继免疫治疗,包括嵌合抗原受体T细胞技术和T细胞受体修饰的T细胞技术,显示多种不同靶点对于治疗多发性骨髓瘤的可能性,且不良反应轻微.树突状细胞疫苗通过增强细胞毒性T细胞而发挥抗多发性骨髓瘤作用,可与其他免疫调节药合用.这些免疫治疗在未来可能会给多发性骨髓瘤患者提供更多的治疗选择.

【期刊名称】《医药导报》

【年(卷),期】2018(037)010

【总页数】6页(P1160-1165)

【关键词】骨髓瘤,多发性;免疫治疗;单克隆抗体

【作者】朱慧;李春蕊

【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,武汉430030

【正文语种】中文

【中图分类】R979.1;R559

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，

占血液科恶性肿瘤10%以上。骨髓中浆细胞恶性增殖，导致造血功能不全及溶骨

性骨病，增殖的浆细胞过度分泌单克隆免疫球蛋白，引起相关肾脏、心脏等多系统损伤。由于多系统受累及治疗方法有限，早期MM的预后较差，中位生存期仅为3～5年。近10年来，随着新型治疗药物的研究进展及自体造血干细胞的开展，MM的预后得到明显改善，中位生存期目前可达6年[1]，但仍然是不可治愈的肿瘤之一。笔者综述MM相关的免疫治疗进展。

1 单克隆抗体

1.1 elotuzumab elotuzumab是人源化的针对信号淋巴细胞激活分子家族成员

7(SLAMF7)的IgG1的免疫刺激抗体。SLAMF7是一种细胞表面糖蛋白，又名

CS1、CD319等，在浆细胞、自然杀伤(nature kill，NK)细胞和活化的B细胞及

T细胞表面大量表达[2]。elotuzumab主要通过干扰骨髓瘤细胞粘附到骨髓基质、激活NK细胞及介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)起作用。

在2012年的Ⅰ期临床试验中，elotuzumab在进展的MM患者中显示良好的耐

受性，最常见的不良反应是Ⅰ或Ⅱ级的输液相关反应，但这次临床试验并没有观察到elotuzumab单一药物的临床反应[3]。由于elotuzumab与其他药物联合在临床前研究中观察到了令人鼓舞的疗效，LONIAL等[4]在Ⅰ期临床试验中，评估elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗复发难治MM的安全性和有效性，结

果elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗较来那度胺联合地塞米松总反应率(overall rate，OR)更高，OR为82%。综上所述，elotuzumab可能与来那度胺

发挥协同作用，elotuzumab激活NK细胞，增强其介导的ADCC作用，而来那

度胺增加NK细胞的数量和抗骨髓瘤细胞活性。在一项Ⅱ期临床试验中，elotuzumab联合来那度胺、地塞米松的总体有效率为84%，其中42% MM患

者获得非常好的部分缓解(very good partial response,VGPR)[5]。在一项Ⅲ期临床试验中，三药联合比来那度胺联合地塞米松治疗MM患者获得更高的OR，分

别为79%和66%[6]。

在临床前试验中，硼替佐米也被证明增强elotuzumab的疗效。在Ⅰ期临床试验中，elotuzumab联合硼替佐米在复发难治MM患者中，OR为48% [7]。在Ⅱ期临床试验中，elotuzumab联合硼替佐米、地塞米松比硼替佐米联合地塞米获得更好的OR，分别为66%和63%，无进展生存期(progression free survival，PFS)

更长，分别为9.7和6.9个月[8]。

1.2 daratumumab与其他靶向CD38的抗体 daratumumab是抗CD38的IgG

1k抗体，在2015年通过美国食品药品管理局(FDA)认证，用于治疗复发难治性MM。CD38在恶性浆细胞中高表达，但在正常淋巴细胞和浆细胞中表达较低；daratumumab通过ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用，细胞凋亡诱导和CD38

酶活性调节等作用介导细胞死亡[9]。2016年KREJCIK等[10]研究显示，daratumumab可能通过减少免疫抑制性细胞和增加细胞毒性T细胞和辅助性T

细胞而发挥免疫调节作用。

LOKHORST等[11]在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，给予患者不同剂量的daratumumab。当剂量达到24 mg·kg-1时，患者仍呈良好耐受性。治疗剂量为16 mg·kg-1的患者，OR为36%。中位PFS为5.6个月，12个月时总生存率(overall survival，OS)为77%。LONIAL等[12]研究中发现，daratumumab在对硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米均耐药的MM患者中部分缓解率21%。以上临床试验证明，daratumumab的治疗是安全的，最常见的不良反应是输液相关的不良反应，

如发热、咳嗽、恶心等，大部分出现在第一次输液中。

在体外试验中，daratumumab联合来那度胺显著增加骨髓瘤细胞的裂解[13]。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究中，联合使用daratumumab、来那度胺和地塞米松治疗复

发或难治性MM患者OR达到81%，包括严格完全缓解(stringent complete response,sCR)25%，完全缓解(complete response，CR)9%和VGPR28%。18个月时无进展比例(PFS)和总生存率(OS)分别为72%和90%[14]。在一项随机Ⅲ期临床试验中，daratumumab联合来那度胺和地塞米松比硼替佐米联合地塞米松

治疗复发难治MM患者OR更高，OR分别为82.9%和63.2%[15]。isatuximab是另一个针对CD38的单克隆抗体，与其他CD38抗体比较，它能更有效抑制CD38的酶活性。在I期临床试验中，isatuximab联合来那度胺、地塞

米松总缓解率为56%[16]。

1.3 针对程序性死亡受体1及其配体1轴(PD1/PDL1)的单克隆抗体针对程序性

PD1/PDL1的免疫检测点抑制剂认为是控制抗肿瘤免疫应答的有前途的药物。针

对PD-1和PD-L1的抗体阻止免疫抑制途径的激活，并且在各种类型的癌症中显

示出优异的临床活性[17]。pembrolizumab是一个高选择性的人源IgG4κ 免疫

球蛋白，可以阻断PD-1和其配体。在一项Ⅱ期临床试验中，pembrolizumab、

泊马度胺和地塞米松联合治疗复发难治MM，患者OR约60%，包括8%患者接

近CR，19%VGPR和33%PR[18]。nivolumab是另一种显示有效的PD-1-抗体。在Ⅰ期临床试验中，nivolumab作为单一药物给予MM患者27例，其中CR 1例，病情保持稳定17例[19]。

1.4 用于治疗骨髓瘤的双特异性抗体(bispecific monoclonal antibodies) 目前正

在研究当中。双特异性抗体由两个由柔性接头连接的单链可变片段(scFv)组成。一个scFv结合T细胞特异性抗原(通常是CD3)，而另一个结合肿瘤特异性抗原。这些结构和特异性允许双特异性抗体连接T细胞和肿瘤细胞，从而导致T细胞活化，

细胞因子产生和肿瘤细胞的细胞毒性。目前的研究中，CD3-CD19的双特异性抗体在复发难治的急性淋巴细胞白血病中CR为43%[20]。目前CD3-BCMA、

CD3-CD38、CD3-CD138的双特异性抗体正处于临床前研究阶段[21-22]。

1.5 其他单克隆抗体及免疫毒素抗CD40的单抗(lucatumumab)、抗CD138的免疫毒素(indatuximabravtansine)、抗CD56的免疫毒素(lorvotuzumab-mertansine)等目前报道对单个病例的反应，但由于其剂量限制毒性，限制它们作为单一药物的使用[23-24]。抗葡萄糖调节蛋白(GRP)78在骨髓瘤细胞中高表达，GRP78的IgM单克隆抗体(PAT-SM6)，在临床试验中显示药物的安全性，并且12例MM患者中4例病情保持稳定[25]。

2 基因工程T细胞的过继免疫治疗

2.1 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞技术 CAR是一种重组抗原受体，同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。根据CAR所处T细胞位置的不同，将CAR分为3部分：胞外区、跨膜区和胞内区。通过基因工程将识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(通常为CD3ζ或

FcεRIγ)”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过基因转染技术将其转染到受试者的T细胞内，使受试者T细胞表达肿瘤抗原受体，然后进行纯化和大规模扩增，最后将经多项指标监测合格的CAR-T细胞按预期剂量回输受试者体内。CAR-T细胞表面特异性受体与肿瘤细胞表面的抗原识别、结合后，经信号转导途径激活T细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。KOCHENDERFER等[26]报道利用CD19的CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病开始，CD19的CAR-T技术已经逐渐成熟，在急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞相关的淋巴瘤已取得明显成效。目前FDA 已经批准CD19的CAR-T技术用于急性淋巴细胞白血病的治疗。

在MM患者中，B细胞成熟抗原(BCMA)，CS1，CD38，CD138和CD56被认为

是CAR -T细胞治疗的可能靶抗原。BCMA是调节B细胞成熟和分化成浆细胞的跨膜蛋白，主要表达于浆母细胞和浆细胞。在一项临床试验中，12例MM患者在剂量递增临床试验中接受anti-BCMA CAR-T细胞治疗，观察到随着CAR-T细胞剂量的增加，疗效得到改善，在剂量最高的一组中(9×106个·kg-1)，1例患者观察到sCR[27]。但随着CAR-T细胞剂量的增加，患者出现不良反应也明显增强。GARFALL等[28]报道1例CD19的CAR-T技术用于治疗复发/难治的MM，最终获得CR。有趣的是，该例患者99.95%的肿瘤浆细胞并未表达CD19。一般认为CD19的CAR-T作用骨髓中干细胞，而不是直接作用肿瘤性浆细胞。CD19的CAR-T技术用于MM的疗效仍然需要更多试验去证实。

CS1被认为是CAR-T细胞的一个有希望的靶点，抗CS1的单抗lotuzumab已经在临床试验中联合其他药物显示其作用，目前anti-CS1的CAR-T技术也已经在小鼠上证明对MM、淀粉样变性可能有效[29-30]。最新研究证实，来那度胺能够增强anti-CS1的CAR-T技术抗骨髓瘤细胞的效应[31]。国际上一些anti-CS1的CAR-T技术的临床试验也正在开展。

在一项临床试验中，针对κ链的CAR-T技术被用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和MM的患者中，其中7例MM患者中有4例病情保持稳定2～17个月[32]。

Anti-CD38的CAR-T技术在体外试验中显示出对MM及急性髓系白血病患者采集细胞的抗肿瘤作用，有望下一步进入临床试验，用于治疗MM[33]。

以上是目前研究比较热门的MM患者CAR-T技术的研究进展，前期的试验证明不同靶点的CAR-T技术用于治疗MM的潜力，大量正在进行或即将开展临床试验值得期待。

2.2 T细胞受体(TCR)修饰的T细胞技术(TCR-engineered T技术) TCR表达于T 细胞表面，人体免疫系统中有一部分T细胞对癌细胞相关抗原(tumor associated

antigen，TAA)具有特异性识别能力。这类抗原包括CEA，Her-2，CD19，

gp100，MART-1，MAGA-A3，NY-ESO-1等。这些TAA在不同的癌症中都有

相对特殊性的表达。因天然产生的T细胞识别TAA的能力较弱，不能形成对癌细胞的有效攻击。因此，通过部分基因修改的方法来提高这些TCR对相应TAA的“亲和力”和战斗力，称为TCR- engineered T技术。

NY-ESO-1是睾丸癌抗原，在MM中有过量表达[34]。RAPOPORT等[35]报道，通过基因工程修改的T细胞大大增强识别抗原NY-ESO- 1和LAGE-1的能力，将此类T细胞用于20例MM患者，80%患者观察到临床反应，PFS达到19.1个月。最终疾病的进展与T细胞的消失及MM患者骨髓瘤细胞NY-ESO- 1表达的消失

有关。并且治疗过程中未出现严重不良反应，如细胞因子释放综合征等，显示了该疗法的安全性。

3 树突状细胞(dendritic cells，DC)疫苗

DC是人体重要的抗原提呈细胞。有研究表明，MM患者体内DC具有数量和功能上的缺陷。装载有多个骨髓瘤细胞抗原的DC可以将多个抗原提呈给DC表面的主要组织相容性复合体(MHC)分子，从而诱导T细胞对潜在TAA的杀伤作用。在前期的临床试验中，用骨髓瘤细胞裂解产物冲击的DC能诱导产生针对骨髓瘤细胞的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)[36]。

钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)是一类可在骨髓瘤细胞表达的TAA，利用KLH冲击DC细胞，并用MAGE3、存活蛋白或BCMA的mRNA进

行电穿孔，在MM患者进行自体干细胞移植后给予DC细胞疫苗，患者显示出强

烈的对抗KLH的T细胞反应[37]。

前期临床试验证明，装载有凋亡骨髓瘤细胞的自体DC细胞，能够在MM患者体

内产生强效抗骨髓瘤特异性的CTL应答[38]。在一项临床试验中，18例患者接受

不同剂量与骨髓瘤细胞融合的DC细胞疫苗，大部分患者病情处于稳定状态，有3

例患者在治疗后的12，25，41个月随访时病情仍然保持稳定[39]。在一项I期临床试验中，9例曾经接受过沙利度胺和硼替佐米治疗出现的复发难治MM患者接

受了10×106·L-1的DC细胞，1例患者获得微小的反应，5例患者疾病保持稳定，另外3例患者疾病发生进展[40]。在I期临床试验中，在24例MM患者进行自体造血干细胞移植后，接受了DC和患者体内骨髓瘤细胞融合细胞的治疗，观察到移植后患者的T细胞显著增加，最终有78%患者达到CR或VGPR[41]。

由以上临床试验可以看出，DC疫苗单独用于治疗MM仅能使部分患者病情保持

稳定。如何提高DC疫苗的疗效仍在不断研究当中。来那度胺是一种MM患者常

用的免疫调节药物，能够抑制Treg发育和PD-1表达，激活NK细胞和T细胞等[42]，来那度胺和DC疫苗的组合通过在小鼠骨髓瘤模型中抑制免疫抑制细胞和恢复效应细胞来协同作用增强抗肿瘤效应[43]。未来DC疫苗与免疫调节药物的联合应用可能进一步增强DC疫苗的疗效。

除了以上这些目前研究较为热门，且取得一定成效的MM免疫治疗，还有T细胞

激活、NK细胞激活等正在研究当中，仍待进一步证实。免疫抑制药的研究，如来那度胺、泊马度胺已经相对较为成熟，在临床上已经广泛应用并观察到相应的临床作用。

4 结束语

新药的出现及自体造血干细胞移植的运用已经显著改善MM的预后，但是治疗出

现的严重不良反应、复发难治MM的出现不可避免的要求有更多的治疗策略，以

进一步改善MM患者的生活质量和预后，免疫治疗的出现为MM患者带来了希望。随着研究的深入，越来越多的免疫治疗进入临床，将会为患者带来极大的获益，可以说免疫治疗的时代才刚刚开始。

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多发性骨髓瘤诊治研究进展

多发性骨髓瘤诊治研究进展 多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性疾病，近年来随着人们对此病认识的加深，误诊率明显减少，但是因其具有非典型的临床表现也很容易误诊，笔者就近些年对多发性骨髓瘤的诊断标准以及治疗方法作一综述，进一步指导临床，现报道如下。 标签：多发性骨髓瘤；造血干细胞 骨髓瘤即多发性骨髓瘤（MM），或称浆细胞肉瘤。属于造血系统肿瘤，是浆细胞异常过度增生所致的恶性肿瘤。MM占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%，总体来说目前还是难以治愈的疾病[1]。多发生于50～70岁的老年人，男女比例相当，随着老龄化的延长，MM发病率有逐年上升的趋势[2]。是异常浆细胞侵袭到骨髓及软组织当中，进而M球蛋白产生，从而导致骨骼损害、血液系统损害、肾功能以及免疫功能出现异常。本病的病因尚不完全清楚，可能与慢性感染或者炎症、病毒感染、电离辐射以及遗传因素有关[3]。有关多发性骨髓瘤的起源存在不同的假说，其中较为公认的是肿瘤前提细胞学说[4]，是骨髓中的前B细胞受到某种抗原的刺激，发生增殖、恶变，继而发生克隆性扩增，分化为恶性浆细胞，形成骨髓瘤。 1 临床表现 多发性骨髓瘤起病多徐缓，患者可有数月～10多年的无症状期。多发性骨髓瘤的临床表现较为复杂，主要由恶性增生的浆细胞、骨骼及髓外组织的浸润及M球蛋白增多所导致[5]。（1）骨痛，骨痛常是早期和主要症状，其中以腰骶部疼痛最常见，其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛，早期疼痛较轻，后期疼痛较为剧烈，活动和负重时加重，休息或治疗后减轻。（2）骨骼变形，引起弥漫性的骨质疏松，局限性骨质破坏，破坏处易引起病理性的骨折。（3）造血系统损害，中度贫血和血小板减少常见，可为首发症状。（4）可出现肾脏损害，易受到病毒感染以及出现高黏稠综合症和出血的倾向。 2 诊断标准 根据WHO制定的诊断标准，符合主要指标其中之一和次要其中之一即可诊断。主要指标包括：（1）浆细胞在骨髓中显著增多，大于30%。（2）取组织进行活检确诊。（3）单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现。次要指标：（1）浆细胞增多，在10%～30%。（2）血清中有单克隆免疫球蛋白，但蛋白量低于主要指标。（3）出现溶骨性病变。（4）正常免疫球蛋白水平降低，IgG小于6 g/L；IgA小于1 g/L；IgM小于0.5 g/L。其中骨髓穿刺活检是最主要的诊断依据[6]。刘健等[7]分析骨髓涂片与活检联合应用诊断MM的价值中，结果示骨髓活检与骨髓涂片诊断MM的敏感性分别为91.2%和71.6%，说明MM患者应同时进行骨髓涂片和活检，才能够充分评估MM的诊断与病情。

多发性骨髓瘤的治疗

多发性骨髓瘤(MUItiPie Myeloma, MM)是一种由浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的恶性肿瘤。其常见临床症状表现为骨髓瘤相关的器官功能损伤，即CRAB 症状：包括血钙增高(CalCiUmeIeVatiOn)、肾功能损害(Renal insufficiency)、贫血(Anemia)%骨病(Bonedisease),以及继发性淀粉样变性等。 多发性骨髓瘤是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%,多发于老年，目前仍无法治愈。我国多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高状态，且发病年龄呈年轻化趋势。根据最新发布的WHc)全球癌症统计报告，2018年中国新发多发性骨髓瘤患者20,066 例，年龄标化发病率(ASIR)约为10万分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累计发病人数44,643例。随着人口的不断增长，人口老龄化的加剧，2020年中国多发性骨髓瘤新发患者预计将达到21,286例。虽然目前我国多发性骨髓瘤诊治水平取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨，但多发性骨髓瘤仍属于非根治性疾病，大部分患者最终都会更发，其治疗仍然面临很大挑战。 多发性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，狂发和治疗难治性仍然是主要问题，这促使人们不断寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物。在过去十年左右的时间里,研究的重点己经从化疗等苛刻的系统性治疗转移到免疫治疗等更具针对性的靶向治疗。更具针对性的单克隆抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种有效对抗多发性骨髓瘤的创新靶向疗法进展迅速。 01、单克隆抗体 首批被批准用于多发性骨髓瘤患者的免疫疗法是单克隆抗体Daratumumab (达雷木单抗)和日OtUZUmab (埃罗妥珠单抗)。第三种单克隆抗体Isatuximab于2020年3月被批准用于复发性难治性多发性骨髓瘤。 Daratumumab是强生与Genmab合作开发的一•种人源化、抗CD38 IgGl单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP),以及FCY受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。有别于传统的靶向药物，Daratumumab是首个能直接针对多发性骨髓瘤细胞上CD38蛋白的单克隆抗体药物。 2015年11月，DaratUmUmab通过优先审评获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，被批准与来那度胺和地塞米松或者硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往曾接受至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。2019年7月5日，国家药品监督管理局(NMPA)有条件批准DaratUmUmab 进口注册申请，用于单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(多发性骨髓瘤) 成年患者,包括既往接受过一种蛋白能体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。2019年DaratUmUmab全球销售额达到29.92亿美元，同比增长48%。 Elotuzumab是百时美施贵宝(BMS)和艾伯维(AbbVie)共同开发的一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7 (它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞)的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加NK 细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力，提供了对癌症的双重攻击。该药单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的活性并不显著，但与其他抗肿瘤药物(如硼替佐米或来那度胺)联合应用时，抗骨髓瘤活性非常显著，改善了患者的响应率和临床预后。 Elotuzumab于2015年11月30日获FDA批准上市，与来那度胺(IenaIidomide)和地塞米松联用，治疗曾接受1至3次治疗的多发性骨髓瘤。2 Isatuximab是赛诺菲研发的一种IgGl嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡(凋亡)和免疫调节活性。CD38在多发性骨髓瘤细胞上呈高水平表达，是多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤中抗体治疗的

中国多发性骨髓瘤治疗方案指南(2023年修订)

中国多发性骨髓瘤治疗方案指南(2023年 修订) 中国多发性骨髓瘤治疗方案指南(2023年修订完整版) 简介： 本文档是为中国多发性骨髓瘤患者及其医疗团队提供的治疗方案指南。本指南基于2023年最新修订，旨在为患者提供准确、全面和更新的治疗信息。 概述： 多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤，主要影响骨髓内浆细胞的增殖和功能。本指南将提供多种治疗选择，旨在减轻患者症状、延缓疾病进展并提高生存率。 治疗方案： 1. 初次诊断： - 根据患者的病情和个体化特征，医疗团队可选择以下治疗方案： - 化疗：包括激素治疗、免疫调节剂、靶向药物等。

- 干细胞移植：可考虑自体干细胞移植作为高剂量化疗的辅助治疗。 2. 确认复发/进展： - 当多发性骨髓瘤出现复发或进展时，治疗方案应根据患者的病情和前期治疗应答来进行调整。 - 新的治疗方案可能包括： - 靶向治疗：针对特定基因突变的药物。 - 免疫治疗：包括刺激免疫反应和提高抗肿瘤免疫力。 - 继续化疗：根据患者情况调整治疗方案。 3. 支持性治疗： - 在整个治疗过程中，支持性治疗是非常重要的，旨在减轻治疗相关的副作用，提高生活质量。 - 支持性治疗包括： - 疼痛管理：提供有效的疼痛缓解措施。 - 骨密度管理：预防骨质疏松并减少骨折风险。 - 心理支持：提供患者与其家庭的心理援助和支持。 结论： 本指南旨在为中国多发性骨髓瘤患者及其医疗团队提供治疗方案指导。但鉴于患者情况各异，治疗方案应根据患者个体化特征和

医疗团队的专业判断进行调整。了解最新修订的治疗方案是保持患 者疾病管理的最佳方式。 参考文献： - 李大伟，等。中国多发性骨髓瘤诊疗指南。中华血液学杂志，2023；44(3)：191-203。 - 国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）。多发性骨髓瘤的诊断 和治疗建议。Journal of Clinical Oncology，2022；40(10)：987-1023。

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版） 摘要 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。 临床表现

MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。 诊断标准、分型、分期 一、诊断所需的检测项目（表1[3]） 对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准 综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。 （一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）

多发性骨髓瘤治疗方案

多发性骨髓瘤治疗方案 多发性骨髓瘤治疗方案 引言 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性浆细胞疾病，主要发生于骨髓，会导致骨髓浆细胞的异常增殖，并破坏正常骨髓的功能。多发性骨髓瘤的治疗方案通常根据患者的年龄、疾病进展情况和其他临床特征进行个体化制定，旨在控制疾病进展，延长患者的生存时间，并提高生活质量。 一线治疗方案 1. 化疗联合激素治疗 化疗联合激素治疗是多发性骨髓瘤的一线治疗方案之一，常用的方案包括VCD （Vincristine、Cyclophosphamide和Dexamethasone）、VMP（Bortezomib、Melphalan和Prednisone）、VRd（Bortezomib、Lenalidomide和Dexamethasone）等。这些方案通过联合应用化疗药物和激素，来抑制骨髓浆细胞的增殖和调控异常免疫反应，从而达到治疗的效果。 2. 增加干细胞移植治疗 对于年轻且患有高危多发性骨髓瘤的患者，除了进行化疗联合激素治疗外，还可以考虑增加干细胞移植治疗。干细胞移植是指通过采集患者的造血干细胞，经过处理后再输回患者体内，以替代损坏的骨髓细胞。干细胞移植可以重建患者的骨髓功能，并提高治疗效果。 二线治疗方案

当患者在一线治疗后出现疾病进展或无法耐受一线治疗时，需要考虑二线治疗方案。 1. 免疫调节剂 免疫调节剂是多发性骨髓瘤的二线治疗方案之一，常用的药物包括Lenalidomide和Pomalidomide。这些药物可以调节患者的免疫系统，增强免疫应答，对控制骨髓浆细 胞增殖起到积极的作用。 2. 靶向治疗药物 靶向治疗药物是指通过针对特定的分子靶点，来抑制或阻断癌细胞的生长和扩散。在 多发性骨髓瘤的二线治疗中，常用的靶向治疗药物包括Carfilzomib、Ixazomib等。这些药物具有较好的疗效，且相对较少的毒副作用。 3. 抗体药物 抗体药物是多发性骨髓瘤治疗的又一选择，常用的药物包括Daratumumab和Elotuzumab。这些药物通过与特定的分子靶点结合，来触发免疫系统对肿瘤细胞的杀 伤作用，从而起到治疗的效果。 维持治疗方案 对于多发性骨髓瘤患者，经过一线和二线治疗后，仍然有可能出现疾病复发或进展。 维持治疗的目的是延长患者的生存时间，并控制疾病的进展。 常用的维持治疗方案包括药物维持治疗和干细胞移植后维持治疗。在药物维持治疗中，常用的药物包括Lenalidomide、Bortezomib等。这些药物可以在一定程度上控制疾病的进展，延缓复发。

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年)

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年）诊断 1）新增骨髓检查：有条件的单位加做CD269等的抗体，建议临床研究时开 2）新增其他检查：怀疑淀粉样变性者，推荐“有条件可行心脏核磁共振检 ►诊断所需检测项目 •对诊断或预后分层有价值的项目中，怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者，需行超声心动图检查, 有条件可行心脏核磁共振检查O • CD269的检测内容 表1 AL型淀粉样变性器官受累的临床表现 临床衰现 外周性水肿、泡沫尿白磁白尿、骨病综合征、肾功能不全 心脏麻河气促、2S生野吸、阵发性夜心衰标志物或心肌援伤标志物升高 黑吸浮式峥脉密张、水肿、心电图：肢导联低电压,蜘导联R波递增不良,可出现各种类型的心律失常 心跄超声：左右心室壁增厚、室间SI增厚、左右心房犷大、舒张功能防低、射血分数仅锢 心航逅共廉：弥漫性心内殿下延迟强化，细胞外容积增加 3）把MGUS, SMM, aMM放在表格中，易于比较 4）新增高危SMM定义：SMM中符合以下3条中的2条及以上：血清单克隆M 蛋白220g/L；骨髓单克隆浆细胞比例三20%；受累/非受累血清游离轻链比N20 者 5）不分泌型MM诊断标准：骨髓浆细胞210% 6） aMM定义修改：去除“血清和/或尿出现单克隆M蛋白”

表2 MGUS、SMM和aMM诊断标准 诊断标准 MGUS 血清M蛋白＜30g∕L或24h尿轻链＜0.5g或骨髓单克隆浆细胞比例＜10%;且无SLiM CRAB SMM 血清M蛋白，30g儿或24h尿轻链20.5g或骨髓单克隆浆细胞比例210;且无SLiM CRAB aMMa 骨髓单克隆浆细胞比例210%b和/或组织活检证明为浆细胞瘤c；且有SLiMCRAB特征之一d 注：a由于克隆性浆细胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差异，有1%~2%的骨髓瘤患者M蛋白鉴定阴性，骨髓浆细胞 ＞10%,诊断为“不分泌型MM”，但M蛋白鉴定仍是判断浆细胞克隆性的重要方法，也是评估疗效的重要手段，应在（⅜本检查项目”中常规迸行。 7）增加新的类型“巨灶型MM”诊断定义：单处或多处骨破坏病灶，单发病 灶常伴周围软组织或淋巴结累及 8）新增少见类型MM 9）组织活检为单克隆浆细胞瘤是指骨相关或者髓外组织病灶的病理结果 ►罕见类型MM特点 QlgD型骨髓瘤：1%~8%,我国患者发病率略高于国外报道，具有发病年龄轻、起病重,合并随外浸润、肾功 能不全、淀粉样变性等临床特征，95%为IgDlamda型。常规免疫固定电泳鉴定为轻链型时需警惕IgD型，疗 效评估需要依赖IgD定量检测及血清游离轻链。 6∣gM型骨位瘤：占MM不到0.5%,中位年龄为65岁。临床症状与非IgM骨髓瘤类似，常伴高黏滞血症、获

造血干细胞移植对多发性骨髓瘤治疗最新进展-精选文档

造血干细胞移植对多发性骨髓瘤治疗最新进展 MM是临床上常见的一种血液系统恶性疾病，约占10～ 15%[1]，临床症状主要表现为贫血、骨痛、感染、病理性骨折等，并且还会伴有血沉速度增快，高钙血症等，WHO将MM归纳于B 细胞淋巴瘤，常见于中老年人，其平均发病年龄为70岁，但是，近年该病的发病年龄逐渐年轻化，并且发病率呈现逐渐上升的趋势，目前，临床上对于MM患者的治疗仍然是在不能完全治愈阶段，尤其在治疗难治性MM患者时，治疗现状更加困难，近年，临床上不断改进ASCT治疗技术，使患者得到更好的治疗，而临床研究结果也给MM患者的治疗带来了希望。临床上对于MM的治疗的发展，共三个阶段，包括传统化疗-造血干细胞移植-新药[2]。临床上采用传统化疗治疗MM，CR率 3.2非清髓异基因造血干细胞移植（NST） NST具有移植并发症发生率低，预处理轻度低的优点[11]，并且在将TRM降低的同时还能够保留GVT 效应，因此，在临床上使用前景非常好，临床上有大量实验研究证明，NST在MM患者的疗效上优于清髓性Allo-HSCT，但是该方法还是无法避免GVHD这一并发症的发生。有文献研究显示[12]，MM患者采用AHSCT治疗后再行NST，患者分子遗传学缓解稳定性较高，因此，AHSCT-NST可能成为另外一种治疗MM的理想手段之一。 4新药时代

临床上随着对各种移植方式的了解度逐渐深入，人们慢慢意识到Tandem ASCT、Allo-HSCT等移植方式，只对小部分MM患者有效，对于大多数MM患者只需要接受单次移植的治疗方式，就能够取得较好的效果，因此，临床上的研究热点又再次回到了ASCT[13]，而新药时代的发生，一度让ASCT的临床治疗地位受到一定的威胁，虽然如此，但是在新药时代ASCT的地位仍然不能够被取代。 5早期移植和晚期移植 在新时代的作用下，临床上通过3个随机实验对比在新药时代下，早期移植是否还存在必要性，其中一个实验证明，早期移植能够将患者PFS延长[14]，但是不会改善患者OS，此研究结果提示，虽然早期移植不能够针对所有的患者实施，但是综合而言，早期移植虽然不能够将患者OS增加，但是具有延迟患者PFS 的作用，能够在一定程度上改善患者的生活质量，而其余两个实验EMN2008-02、IFM/DFCI2009目前正在研究中[15]。由于目前临床上仍然没有研究证实患者在什么情况下，应该采用早期移植或者是晚期移植的标准，但是笔者认为，MM患者在初次治疗时，应该给予患者新药序贯移植的治疗方式。 6新药时代下双次移植的地位 双次移植在临床上是指患者接受第一次ASCT后再次进行异体或者自体移植，但是双次移植对于治疗MM能够取得显著的临床效果目前仍然是临床研究热点。临床上有研究显示，MM患者

多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状

多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）于1889年获得学界普遍承认。但是其治疗在最初100年却进展缓慢，从马法兰联合泼尼松（MP）方案到大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），患者的中位生存时间（median overall survival，mOS）仅2年左右。 20 世纪末至21 世纪初，沙利度胺、硼替佐米和来那度胺为代表的新药出现，带来了MM 治疗领域的第一次革命性进步，患者治疗疗效显著提高，mOS 延长至5～6年。2012年以后，MM治疗领域迎来了第二代新药浪潮。这些药物中有原作用机制药物的新一代剂型，有抗体类药物，有新型作用机制的靶向性药物，此外嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell immunother ⁃apy，CAR-T）等细胞治疗手段也进展迅速。上述新药给MM 患者带来了更多的治疗选择，更好的疗效，更优的安全性，为治愈带来曙光。本文将对近年来MM 领域新药研发及应用于治疗的情况进行综述。 1 原有作用机制药物的新一代剂型 1.1 第3代免疫调节剂泊马度胺 泊马度胺（pomalidomide，P）属于第3代免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMiDs），与来那度胺结构类似，可直接抗骨髓瘤和免疫调控肿瘤微环境，但作用更强。2013年2月美国食品药品监督管理局（FDA）、2013年8月欧洲药品管理局批准泊马度胺用于复发/难治性骨髓瘤。泊马度胺目前并未在国内上市，但是中国有多个泊马度胺仿制药正在开展临床试验。虽然单药应用疗效有限，但是IMiDs能够刺激T细胞增殖，诱导IL-2、IFN-

2020多发性骨髓瘤RRMM新型免疫治疗进展和2020骨髓瘤最新诊疗进展

2020多发性骨髓瘤RRMM新型免疫治疗进展和2020骨 髓瘤最新诊疗进展 首先对复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗现状进行概括，强调了治疗中患者早期达到完全缓解（CR）的重要性，获得CR患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）可显著延长。此外，许多大规模临床试验表明缓解深度与长期疗效密切相关，获得微小残留病（MRD）阴性或是当前治疗模式下新的治疗终点。 很多RRMM患者伴髓外病变，这些伴随外病变的MM患者有更差的OS 和PFS，所以清除髓外病变是目前治疗中的一大挑战。 目前，RRMM患者对抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的耐药情况不断出现，这些耐药患者的中位OS仅为6-11个月。所以RRMM 患者对新的药物的需求非常迫切。 一些新型免疫治疗方法的出现改善了RRMM治疗的现状。随后，梅教授详细介绍了CAR-T细胞治疗、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体在RRMM中的一些研究进展。 CAR-T细胞治疗

01 NCI 一项抗BCMA CAR-T（NCI）在RRMM患者中的剂量爬坡试验纳入了12例患者，结果显示高剂量抗BCMA CAR-T细胞对RRMM的疗效更优，最终以第四剂量（9×106CAR-T细胞/kg）作为最优剂量进行后续剂量扩展研究。2期扩展研究结果显示：ORR为81%，严格意义的完全缓解（sCR）率为12.5%，未出现4级以上毒性。 02 BB2121 美国的一项抗BCMA CAR-T（ide-cel，bb2121）在RRMM患者中1期研究共有36名患者入组，33名患者接受回输（单次输注150×106-450×106CAR-T细胞）。结果显示ORR为85%，CR率为45%，42%的患者出现了神经毒性。2期研究结果显示ORR为73.4%，具有剂量效应关系，安全性结果同1期研究。 03 LCAR-B38M LCAR-B38M为一种靶向BCMA、双表位的CAR-T细胞，西安交大附属第二医院的一项研究探索其用于RRMM的疗效和安全性。结果显示，ORR 为88%，CR率为74%，MRD阴性率为68%（如下图）。

多发性骨髓瘤治疗新秀：新型BCMACD3双特异性T细胞

多发性骨髓瘤治疗新秀：新型BCMACD3双特异性T细胞 多发性骨髓瘤（MM）是美国和欧洲第二大常见的血液恶性肿瘤。MM的特征在于骨髓中单克隆浆细胞的不受控制的增殖，导致单克隆免疫球蛋白的过度产生，造成免疫抑制、骨质溶解和末端器官损伤。过去十年，在研究者的努力下， MM患者的存活率已经有明显的改善，并且daratumumab和elotuzumab接连被批准，更是给了MM患者更多希望。尽管如此，更为有效的治疗仍是一大难题，特别是对目前疗法有耐药性的复发/难治性患者，更是雪上加霜。 可喜的是，近日，Leukemia 提前在线发布的文章《A novel BCMA/CD3 bispecific T-cell engager for the treatment of multiple myeloma induces selective lysis in vitro and in vivoOpen》指出研究者们开发了一种新型的BCMA/CD3双特异性T细胞（BITE）- BI 836909，并报道了其对MM的治疗影响。B细胞成熟抗原（BCMA）是一种高度分化的浆细胞选择性蛋白，在多发性骨髓瘤（MM）患者的恶性浆细胞中表达，是T细胞靶向治疗的理想靶标。BITE分子能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，并将T细胞的细胞溶解活性选择性地导向肿瘤细胞，最终导致肿瘤细胞凋亡。2014出现了第一个BiTE—Blinatumomab，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗费城染色体阴性的复发/难治性B细胞前体急性淋巴细胞性白血病。

BITE分子作用模式需要在病变细胞中选择性表达靶细胞抗原以使治疗窗口最大化，但是许多已知的MM抗原，包括一些基于抗体的治疗（例如，CD56，CD138，CD74等），不仅在骨髓瘤细胞中过表达，在正常细胞中也能寻到踪迹，从而无法成为T细胞靶向治疗的最佳靶点。而新型的BITE分子-BI 836909能够诱导BCMA阳性的MM细胞选择性裂解、T细胞活化、细胞因子释放和T细胞增殖;而BCMA阴性细胞不受其影响。BI 836909的活性不受骨髓基质细胞、可溶性BCMA、增殖诱导配体（APRIL）的影响。BI 836909能够有效选择性消耗BCMA阳性MM细胞，代表了一种治疗MM的新型免疫治疗方法。 BI 836909在体外、离体和体内试验中均能诱导BCMA阳性MM 细胞的高度选择性裂解。实验表明，BI 836909治疗时，新诊断和复发/难治性MM患者的T细胞均由BI 836909结合，并且结合后的细胞能够溶解MM细胞，该结果就支持了BI 836909在的临床评估。这表示临床前最佳治疗剂量的选择至关重要。迄今为止，两个附加BCMA靶向物质-抗BCMA嵌合抗原受体的T细胞（BCMA-CAR），和BCMA抗体药物偶联物（GSK2857916）已逐步走进临床实验。然而，BI 836909能否成为靶向BCMA治疗MM患者的最佳手段，仍然需要在临床试验中得到充分的评估。

高达70%的患者完全缓解！现货型CAR-NK疗法直击淋巴瘤、肺癌、结直肠癌的软肋！

高达70%的患者完全缓解！现货型CAR-NK疗法直击淋巴 瘤、肺癌、结直肠癌的软肋！ 2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析，其中CAR-T疗法又拔得头筹！ 截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞（NK）疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。其中CAR-NK治疗实体瘤成为当下备受关注的新热点。 CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。2020年，CAR-NK 免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。 2022年12月5日，国外知名生物制药公司Nkarta宣布其公司主打的CAR-NK细胞疗法NKX019，作为单剂治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤临床1期试验的最新积极数据。 NKX019是同种异体的即用型NK细胞疗法。其原理是从健康供体中获得外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR，制备成CAR-NK细胞。 NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 进行工程设计，用于增强肿瘤细胞靶向性，并采用专有的膜结合形式的白介素15 (IL-15)，在没有外源性细胞因子支持的情况下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和恶性B细胞的生物标志物，是B细胞癌症治疗的有效靶标。 此次公布的数据显示，在接受单剂每剂10亿与15亿CAR-NK细胞的10例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，完全缓解的患者有7例，完全缓解率高达70%，客观缓解率（ORR）高达80%

2023年CSCO指南多发性骨髓瘤治疗部分更新解读(全文)

2023年CSCO指南多发性骨髓瘤治疗部分更新解读（全文）2023年CSCO恶性血液病诊疗指南中MM治疗更新 对于适合移植的活动性骨髓瘤的诱导治疗，2023年CSCO恶性血液病诊疗指南有以下更新： 将硼替佐米+地塞米松、来那度胺+地塞米松这两种双药治疗的证据等级从1类降为2类。 基于UNITO-MM-01/FORTE试验1，卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRD）从2022年CSCO恶性血液病诊疗指南的2A类证据，升级到1类证据。 基于MASTER试验、GRIFFIN试验、CASSIOPEIA试验2-4，达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松（D-KRD）、达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松、达雷妥尤单抗+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松四药联合方案，从2022年CSCO恶性血液病诊疗指南中的2类证据，升级为2023年CSCO恶性血液病诊疗指南的1类证据。 在适合移植的活动性骨髓瘤诱导治疗时，KRD方案和D-KRD方案均被今年CSCO恶性血液病指南列为1类证据，卡非佐米疗效显著有目共睹。具体的恶性血液病指南证据级别变化如图1所示。

图1. 2023年CSCO恶性血液病诊疗指南对适合移植的活动性骨髓瘤的诱 导治疗更新 2023年CSCO造血干细胞移植指南中MM治疗更新 今年指南大会重磅发布《2023年CSCO造血干细胞移植指南》，首次将自体造血干细胞移植写入移植指南中，并对其在MM中的应用进行了详细推荐。 诱导治疗部分，I类推荐均为3药联合方案或4药联合方案，主要包含蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+地塞米松的基础上加或不加达雷妥尤单抗，也包含了硼替佐米+多柔比星+地塞米松，强调了多药联合治疗。其中，KRD、卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松（KCD）、D-KRD等列为I类推荐，其它I、II类推荐具体如图2所示。

两种方案治疗多发性骨髓瘤近期疗效分析

两种方案治疗多发性骨髓瘤近期疗效分析 艾国 【摘要】目的对比分析PCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)与VAD方案(长春新碱+表阿霉素+地塞米松)治疗以早期肾损伤为主的多发性骨髓瘤的近期疗效,以期提供最佳治疗方案.方法回顾性分析2012年12月至2016年3月于青海省人民医院血液科初次诊治为多发性骨髓瘤(以早期肾损伤为主)的180例患者的临床资料,根据治疗方案不同分为PCD组及VAD组,其中PCD组100例,VAD组80例,分析两组患者的治疗效果及毒副反应.结果 PCD组GFR[(98.12±8.88)mL/min]与VAD组[(78.98±9.650)mL/min]比较明显升高,PCD组Crcl>50 mL/min(60.00％)与VAD组(35.00％)比较明显增多,Crcl<30 mL/min(5.00％)与VAD组(18.00％)比较则明显减小,差异均有统计学意义(P<0.05).PCD组治疗后部分反应及以上有效率(50.00％)明显高于VAD组(12.50％),且差异具有统计学意义(P<0.05).PCD组毒性总反应率(55.00％)略高于VAD组(45.00％),但差异无统计学意义(P>0.05),但PCD组周围神经炎发生率(40.00％)明显高于VAD组(15.00％),而VAD组血细胞减少或缺乏率(30.00％)高于PCD组(5.00％),两者差异均具有统计学意义(P<0.05).结论 PCD方案治疗以早期肾损伤为主的多发性骨髓瘤的近期疗效明显优于VAD方案,但须注意控制剂量,谨防周围神经毒性的发生.%Objective To explore the clinical effects and side effects of PCD scheme (Bortezomib/Cyclophos-phamide/Dexamethasone) and VAD scheme (Vincristine/Epirubicin/Dexamethasone) for multiple myeloma with early kidney injury, and provide better treatments for them. Methods A total of 180 cases of multiple myeloma with early kidney injury first diagnosed in our hospital's Department of Hematology from December 2012 to March

多发性骨髓瘤vad方案

多发性骨髓瘤vad方案 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种涉及骨髓和骨头的肿瘤性疾病，它产生的骨髓细胞称为浆细胞。该疾病主要影响老年人，并且在男性中比女性更常见。VAD方案是治疗多发性骨髓瘤的标准结合化疗方案之一。 一、VAD方案的概述 VAD方案是由多种药物组成的复合治疗方案，包括长春新碱（Vincristine）、阿霉素（Adriamycin）和地塞米松（Dexamethasone）三种药物。这些化学药物被用于控制病情，减少症状并抑制浆细胞的增长。 二、VAD方案的基本原理 长春新碱、阿霉素和地塞米松的不同机制在VAD方案中提供了协同作用，从而增强其治疗效果。地塞米松是一种糖皮质激素类药物，可以抑制免疫反应和炎症过程，从而减轻与疾病相关的疼痛。而长春新碱和阿霉素则是针对浆细胞的细胞毒性药物，可以杀死异常的浆细胞，减少肿瘤的负担。 三、VAD方案的使用情况

VAD方案通常用于多发性骨髓瘤的初步治疗，当病情进展或出现复发时也可用作维持治疗。在治疗初期，VAD方案被广泛应用，因为它的治疗效果明显，在临床实践中已有证实。然而，对于不 同的患者，VAD方案的应用可能因年龄、健康状况和疾病分期等 因素而有所不同。 四、VAD方案的不良反应 VAD方案在治疗过程中可能会出现一些副作用和不良反应。其中最常见的包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、口腔溃疡和皮肤反应等。地塞米松等激素类药物的长期使用可能会导致其他健康问题，例如糖尿病、骨质疏松、肥胖、高血压和感染等。 五、VAD方案的优缺点 VAD方案具有诸多优点。首先，它可以对多发性骨髓瘤的治疗产生相对快速和可靠的效果。其次，经过击退病情之后，VAD方 案可用作维持治疗，提高患者的生存质量和生存期。但是，作为 一种强大的化疗方案，VAD方案仍然具有一些缺点，例如不良反 应较多，而且需要严密的医学监测和管理。 六、VAD方案的发展趋势

免疫治疗在治疗多发性骨髓瘤中的应用

免疫治疗在治疗多发性骨髓瘤中的应用 多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是一种恶性血液病，它会引起骨骼破坏、免疫系统功能紊乱等一系列严重的健康问题。过去几十年间，针对多发性骨髓瘤的诊断和治疗手段取得了长足的进步。其中，免疫治疗被广泛认为是一种有前途的治疗手段。本文将从免疫治疗的概念、分类以及在治疗多发性骨髓瘤中的应用等方面进行讨论。 一、免疫治疗的概念 免疫治疗（immunotherapy）是一种新型的治疗手段，它利用人体的免疫系统来对抗肿瘤细胞。免疫治疗的核心思想是通过促进免疫系统的活性来攻击癌细胞，这种方法相对于传统的放疗、化疗等方式更为安全和有效。 具体而言，免疫治疗可以分为以下几类： （1）单克隆抗体（monoclonal antibody）治疗：该治疗方法采用的是一种人造的抗体，这种抗体具有特异性，可以锁定到某一

种特定的癌细胞上。单克隆抗体治疗的优势在于它可以通过注射来直接攻击癌细胞，同时又不会对正常细胞造成损害。 （2）细胞免疫治疗：该治疗方法利用的是一种叫T细胞的白细胞，通过刺激人体的免疫系统来攻击肿瘤细胞。这种治疗方法有时也被称为CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy）。 （3）肿瘤疫苗治疗：该治疗方法是利用人造的抗原来刺激人体免疫系统来攻击癌细胞。在治疗前，医生需要先选择一些与患者肿瘤有关的特定抗原，然后把这些抗原注射到患者身体内。随着时间的推移，患者的免疫系统将会逐渐形成针对这些抗原的免疫反应，然后攻击肿瘤细胞。 二、免疫治疗在治疗多发性骨髓瘤中的应用相对较为广泛。其中，单克隆抗体治疗和细胞免疫治疗都是当前比较常用的免疫治疗方法。 （1）单克隆抗体治疗：目前，CD38单克隆抗体（monoclonal anti-CD38 antibody）被广泛认为是多发性骨髓瘤治疗领域中的一种有希望的新型药物。这种抗体可以和多发性骨髓瘤细胞表面的

2021年《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》解读(完整版)

2021年《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》 解读（完整版） 由EHA与ESMO共同发起的《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》于2021年2月在《HemaSphere》上正式发表。本次指南是在2017版本基础之上时隔4年的重大更新。 发病率和流行病学 多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，占所有癌症的1%-1.8%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，在欧洲发病率约为4.5-6.0/10万/年。尽管在过去20年里，MM患者的生存期有了显著改善，但与普通人群相比，仅10%-15%的患者可达到或超过预期生存期。 诊断和分期 本指南关于诊断和分期的内容参考了2017年ESMO发布的多发性骨髓瘤临床指南，包括MM的诊断、分期，以及进展性疾病、复发/难治性疾病定义等。诊断、反应评估、随访期间和MM复发的检查建议如下表所示。

抗骨髓瘤治疗应答标准最显著的进展之一是引入微小残留病灶（MRD）。在新诊断的MM （NDMM）和复发/难治性MM（RRMM）患者中，获得完全缓解（CR）的患者MRD阴性与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）延长相关。骨髓MRD阴性，定义为在1 000 000骨髓细胞（<10-6）内无肿瘤浆细胞，与更高的临界值（10-5）相比，PFS和OS结果更佳。在接受一线治疗的患者中，MRD被认为可作为PFS的替代终点。目前，通过MRD来驱动治疗决策正在研究中。该领域的几个III期研究结果即将阐明MRD在MM治疗决策中的作用。

一线治疗 01冒烟型骨髓瘤（SMM） 标危或中危的SMM患者不需要立即治疗。应按照国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南推荐开始治疗。关于高风险SMM，根据最新“20-20-20”原则，定义为：血清M蛋白≥2g/dl，血清FLC比>20，BMPC>20%。两项随机III期研究表明来那度胺可显著延长高危SMM 患者PFS。另外，几项关于达雷妥尤单抗（Dara）单药、Isatuximab 单药以及其它基于Rd治疗方案的II期研究都表现出可喜的结果。以上数据表明应鼓励高危SMM患者参加III期随机研究，以发现可提供OS获益的最佳方案。但目前为止，仍无任何方案获批SMM治疗。 02适合接受HDT和自体移植的NDMM患者 对于年龄<70岁、无合并症的身体强健的NDMM患者，推荐的治疗方法为诱导治疗后大剂量化疗（HDT）+自体造血干细胞移植（ASCT），然后来那度胺维持治疗。近期的两项III期研究比较了在三种新型药物联合诱导后使用/不使用ASCT治疗的效果，结果显示使用ASCT可显著改善PFS。 2.1 诱导治疗方案的选择 至少包括硼替佐米和地塞米松在内的三药联合是标准诱导治疗方案。

速递缓解率86%！多发性骨髓瘤新药获FDA批准，多线治疗风险降低45%！

速递缓解率86%！多发性骨髓瘤新药获FDA批准，多线治疗 风险降低45%！ 2021年3月31日，FDA批准了I satuximab-irfc（Sarclisa）联合卡非佐米（Carfilzomib，Kyprolis）与地塞米松的三联方案，用于治疗已经接受过1~3线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。 该批准基于Ⅲ期IKEMA试验的结果，该研究数据表明，与使用卡非佐米+地塞米松的二联方案相比，三联方案能够使患者疾病进展或死亡的风险降低45%，且患者的缓解率比较理想，在单药方案的基础上有了小幅度的提升。 整体缓解率86.6%，完全缓解率39.7%！ Ⅲ期IKEMA试验的结果显示，接受三联疗法的患者整体缓解率为86.6%，与二联疗法的82.9%相近；三联疗法的完全缓解率为39.7%，稍高于二联疗法的27.6%； 总生存期和无进展生存期的数据尚不成熟。 我们查阅了前期公开的研究数据，接受二联疗法治疗的患者中位无进展生存期为19.15个月，而接受三联疗法治疗的患者，至24个月时仍有超过70%的患者保持无进展生存。 多发性骨髓瘤：一种无法治愈的血液癌，患者负担沉重 多发性骨髓瘤，也被人称作“吃骨头”的癌症，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，约占全部血液系统肿瘤的10%。 这类癌症有一定的发病特点，倾向于发生于老年患者、男性患者。在欧美国家，多发性骨髓瘤的中位发病年龄为65岁，发病高峰在70~80岁，男女比例约为1.4:1；在我国，中位发病年龄为57岁，发病高峰在50~60岁（2018年前的统计数据）。 尽管有可用的治疗方法，但目前仍然没有任何确切方案能够将其治愈，复发的风险非常高，患者通常会背负沉重的治疗负担。而难治性多发骨髓瘤则是指，患者的疾病对于各类标准治疗方案不敏感或耐药。

多发性骨髓瘤市场分析：研发管线丰富5种新疗法竞技

多发性骨髓瘤市场分析：研发管线丰富5种新疗法竞技 ◆◆◆ 声明：本文为新浪医药原创文章，转载需经授权，不尊重原创的行为新浪医药保留追责权利。 多发性骨髓瘤（MM）是继非霍奇金淋巴瘤之后的第二大常见血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中的浆细胞异常增殖，引起正常造血功能受阻，导致血细胞计数低、溶骨性骨骼破坏、肾功能损害等。在过去的10年中，多款MM新药的上市改变了临床治疗，而正在开发的药物有望取得进一步进展。近日，《自然》杂志发表文章，回顾分析了MM药物市场的现状。 现有治疗方法 MM治疗的主要方法包括化疗、非化疗、皮质类固醇和干细胞移植（如果符合条件）。在过去的10年中，MM治疗方面取得了非凡的进展，这主要是归功于蛋白酶体抑制剂Velcade（万珂，通用名：bortezomib，硼替佐米；武田/强生）和免疫调节剂Revlimid （lenalidomide，来那度胺；新基）的上市。这两款药物是许多二药方案和三药方案的基础药物，出色的临床疗效支持批准其用于多种治疗环境。这两款药物可单独与地塞米松联合用药（分别为BD和Rd）或同时与地塞米松联合用药（VRd；“D”表示比“d”更高剂量的地塞米松）。 另有其他蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂也已获得批准治疗MM，例如Kyprolis（carfilzomib，卡菲佐米；安进/小野制药）和Ninlaro （ixazomib，伊沙佐米；武田）均被批准用于复发性或难治性（R/R）MM。这两种药物比Velcade具有更低的周围神经病变风险。第三代免疫调节剂Pomalyst/Imnovid（pomalidomide，泊马度胺；新基）被批准联合地塞米松（Pd）用于R/R MM。这3种药物也正在不断扩大的患者群体中进行研究。 还有两种针对细胞表面抗原的单克隆抗体也被批准用于治疗MM。Empliciti（elotuzumab，百时美施贵宝/艾伯维）靶向信号传导淋巴