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多发性骨髓瘤的发病机制及治疗研究进展_曹丽霞

收稿日期:2009-11-03;修回日期:2010-01-10

基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(200711020917)作者简介:曹丽霞(1981-),女,蒙古族,内蒙古医学院附属医院血液科医师。通迅作者:韩艳秋,主任医师,医学博士,硕士研究生导师,Ｅ-ｍａｉｌ:ｑｙｈ1016@ｓｉｎａ.ｃｏｍ内蒙古医学院附属医院血液科,010050

多发性骨髓瘤的发病机制及治疗研究进展

曹丽霞,　韩艳秋

＊

(内蒙古医学院附属医院血液科,内蒙古呼和浩特010050)

摘　要:多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ,ＭＭ)是一种恶性增殖性疾病,其发病机制尚未完全明确,近年来基于对骨髓瘤细胞遗传学、分子生物学以及骨髓微环境的研究,研发出针对骨髓微环境以及信号通路为主的靶向治疗药物如沙利度胺、蛋白酶体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂等,这些新药的使用明显改善ＭＭ病人生存质量。本文对骨髓瘤的发病机制以及治疗新进展进行综述。

关键词:多发性骨髓瘤;发病机制;治疗进展

中图分类号:Ｒ551.3 文献标识码:Ａ文章编号:1004-2113(2010)02

-0159-05

ＴＨＥＰＡＴＨＯＧＥＮＥＳＩＳＡＮＤＴＲＥＡＴＭＥＮＴＰＲＯＧＲＥＳＳＩＯＮ

ＯＦＭＵＬＴＩＰＬＥＭＹＥＬＯＭＡ

ＣＡＯＬｉ-ｘｉａ,　ＨＡＮＹａｎ-ｑｉｕ

(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ,ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ,ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ,Ｈｏｈｈｏｔ010050Ｃｈｉｎａ)

Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ(ＭＭ)ｉｓａｍａｌｉｇｎａｎｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｈａｖｅｎ'ｔｂｅｅｎｃｏｍｐｅｌｅｔｌｙｃｌｅａｒｅｄｙｅｔ.Ｄｕｅｔｏｔｈｅｒｅａｒｃｈｏｆｍｙｅｌｏｍａｇｅｎｅｔｉｃｓ,ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｂｏｎｅｍａｒ-ｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｒｅｎｃｅｎｔｌｙｙｅａｒｓ。Ａｌｏｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｄｕｒｇｓｗｈｉｃｈａｉｍａｔｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｓｉｎｇａｌｐａｔｈｗａｙｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄ,ｓｕｃｈａｓｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ,ａｎｄｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｎｄｓｏｏｎ.ＴｈｅｓｅｄｒｕｇｓａｒｅｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｎＭＭｐａｔｅｉｎｔｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉ-ｚｅｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ.

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ;ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ;ｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ

多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ,ＭＭ)是一种

浆细胞克隆性增生性疾病,是来源于终末分化的Ｂ淋巴细胞的恶性肿瘤,其特征是骨髓被恶性浆细胞取代,骨质被破坏和异常免疫球蛋白大量生成,并通过多种机制产生临床症状与体征。此病多发于中老年人,目前主要治疗方法是化疗和干细胞移植,由于瘤细胞的增殖比例很低及多发药耐药的形成,骨髓瘤的临床治疗疗效仍不理想,近年来随着基因芯片和蛋白组学等生物技术的发展,对ＭＭ的

发病机制有了更加深入的认识,从而提出更侧重于

微环境和细胞因子网络的靶向治疗。1　多发性骨髓瘤的发病机制

1.1　ＭＭ的细胞遗传学1.1.1　ＭＭ的染色体数目和结构异常　越来越多的证据表明,染色体异常在ＭＭ的发病机制中具有重要意义。染色体数目的异常见于90%以上的ＭＭ病人,应用荧光原位杂交技术(ＦＩＳＨ)检测,超

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二倍体占61%～65%,最常见的染色体改变是+3(3号染色体三体)、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21;非超二倍体中最常见的是-8(8号染色体单体)、-13、-14、-16、-17、-22。从众多研究分析,14号染色体异常是ＭＭ最常见的结构异常,绝大多数是由于伙伴染色体与14号染色体交互易位造成,8号染色体上的ｃ-ｍｙｃ癌基因易位到

14ｑ32,形成特殊的标记染色体14ｑ+

,即免疫球蛋白重链基因(ＩｇＨ)所在位点,其断裂点在ＩｇＨ的Ｓ区,发生在ＶＤＪ重排之后,癌基因处于ＩｇＨ启动子或增强子的控制之下,表达失控。ＭＭ病人中约40%～50%发生1号染色体结构异常,易位是已知最常见的改变,约占1/2,没有固定的断裂点,出现频率较高的是1ｐ11～1ｐ21区;其次是末端缺失,见于1/3病例中,大多影响短臂。人们推测1号染色体异常在ＭＭ的发病中是继发的染色体改变,检测到1号染色体异常者常为进展期ＭＭ且对化疗抵抗。根据多年的实验研究和临床观察,13号染色

体异常特别是-13和13ｑ-,是ＭＭ预后不良的细

胞遗传学标志,占ＭＭ染色体异常的36%～44%。

由于13ｑ-的断裂点范围在13ｑ11～13ｑ14,Ｒｂ1基因恰好位于同一区域,有人推测可能与Ｒｂ基因改

变有关[1,2]

。1.1.2　ＭＭ遗传学异常的临床意义　ＭＭ遗传学异常对ＭＭ病人预后具有重要的意义,多数研究认为非整倍体核型在ＭＭ中具有独立预后意义,表现为亚二倍体病人预后差,超二倍体病人预后较好,其机制可能与“单倍基因功能不全”有关,即亚二倍体造成二至多个抑癌基因单倍性,最终导致恶性疾病表型,某些三倍体(+6,+9和+17)病人预后良好,似乎与超二倍体有关。在其他恶性肿瘤(如儿童白血病)中超二倍体病人预后也较好。有研究认为定位有抑癌基因(6ｑ25,9ｐ21,17ｑ13等)的特异染色体数目的增多,部分代偿了这类病人中的

ＤＮＡ损害,因此预后较好[3]

。1.1.3　ＭＭ的分子生物学发病机制　目前已发现在ＭＭ中存在多种癌基因和抑癌基因异常。原发的染色体易位导致癌基因表达异常,包括直接或间接使ｃｙｃｌｉｎＤ表达失调,而超二倍体可能通过目前不明的机制导致了ｃｙｃｌｉｎＤ1(少数情况下为ｃｙｃｌｉｎＤ2)的表达上调,ｃｙｃｌｉｎＤ的高表达使ＭＭ细胞对增殖刺激信号更为敏感,通过与骨髓基质细胞的相互作用得到选择性扩增,肿瘤的进展则与继发易位有关,主要累及ｃ-ｍｙｃ,ＭＭ病人存在ｃ-ｍｙｃ

基因重排、突变及ｍＲＮＡ水平升高,有研究发现伴

ｃ-ｍｙｃ基因高水平表达的ＭＭ浸润性强,疾病进

展快,预后差。另外Ｋ-或Ｎ-Ｒａｓ的突变激活、

ＦＧＦＲ3的突变以及ｐ53的缺失常见于疾病晚期,

可能参与了浆细胞进一步的恶性转化[3]

。1.2　细胞因子的作用

ＭＭ是发生在Ｂ细胞分化终末阶段即浆细胞阶段的肿瘤,一些细胞因子的异常可影响正常Ｂ细胞激活、发育和分化,对ＭＭ的发生、发展均起到关键性作用,其中以ＩＬ-6的过渡产生与ＭＭ的关系最为密切,已证实部分ＭＭ细胞可自分泌ＩＬ-6且表达ＩＬ-6的ＭＭ细胞恶性程度更高,增殖更快,并产生耐药性。根据ＭＭ瘤细胞增殖机制与ＩＬ-6的关系,可将瘤细胞增殖分三种类型,即自分泌、旁分泌和因子非依赖性。在ＭＭ与ＩＬ-6的关系研究中,研究发现ＭＭ病人骨髓微环境中基质细胞ＩＬ-6ｍＲＮＡ表达增高,病人血清中ＩＬ-6水平也随病情进程而升高,且在不同的病程之中ＭＭ对ＩＬ-6的反应性不一,进展期ＭＭ对ＩＬ-6的反

应性强,而非活动期弱[4]

。ＩＬ-6主要通过两条信号途径调节瘤细胞的功能状态,即依赖Ｒａｓ的ＭＡＰＫ通路和不依赖Ｒａｓ的ＳＴＡＴｓ通路。ＩＬ-6受体复合物通过ｇｐ130的胞浆区激活Ｊａｋ等酪氨酸激酶,然后分成两支:不依赖Ｒａｓ的通路由Ｊａｋ直接使ＳＴＡＴ家族中的ＳＴＡＴ3(即ＡＰＲＦ)快速磷酸化,并进入到细胞核中与ＤＮＡ结合,诱导靶基因的表达;依赖Ｒａｓ的ＭＡＰＫ通路由Ｊａｋ激活Ｒａｓ上游靶蛋白ＳＨＣ、Ｇｒｂ2和ＳＯＳ,再次依次激活转录因子ｃ-ｍｙｃ、ｃ-ｊｕｎ、ＡＰ-1家族、ＮＦ-ＩＬ-6等。ＩＬ-6通过上述信号转到通路将信号传至ＭＭ瘤细胞内,使ＭＭ瘤细胞逃避凋亡而疯狂增殖,①ＩＬ-6抑制Ｆａｓ介导的凋亡发生;②ＩＬ-6通过Ｂｃｌ-2蛋白和Ｂｃｌ-2同源蛋白抑制ＭＭ凋亡;③ＩＬ-6通过抑制ＪＮＫ/ｃ-ｊｕｎ而抑制凋亡的发生;④ＩＬ-6能

够阻止地塞米松介导的凋亡[5]

。ＶＥＧＦ是目前已知最强的内皮细胞选择性促血管生成因子,研究发现,ＭＭ细胞不仅表达ＶＥＧＦ而且表达其受体Ｆｌｔ-1和ＫＤＲ,通过自分泌和旁分泌机制促进自身和骨

髓基质细胞分泌ＩＬ-6和ＶＥＧＦ[6]

。ＶＥＧＦ可通过激活ＭＡＰＫ通路促进某些ＭＭ细胞株的细胞增殖,且ＶＥＧＦ受体阻滞剂可阻断这一过程。浆细胞和骨髓基质细胞(ＢＭＳＣｓ)均能分泌ＶＥＧＦ,而ＶＥＧＦ可使ＢＭＳＣｓ表达ＩＬ-6增加;ＩＬ-6可通过自分泌和旁分泌的方式促进ＭＭ细胞自身的增殖,抑制凋亡发生;同时又使ＭＭ细胞分泌ＶＥＧＦ增加。通过ＶＥＧＦ和ＩＬ-6之间相互促进作用,维持

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骨髓瘤细胞生长抑制其凋亡,在骨髓瘤的发生过程中起着重要的作用。ＴＮＦ-α虽不显著促进肿瘤细胞的生长和产生耐药,但可通过核因子κＢ(ＮＦ-κＢ)通路,调节一系列蛋白的表达,包括细胞因子、趋化因子、黏附因子和一些抗凋亡蛋白,具有较ＶＥＧＦ更强的促进骨髓基质细胞分泌ＩＬ-6的作用。另外,ＴＮＦ-α上调ＭＭ细胞和骨髓基质细胞表达细胞间黏附分子1(ＩＣＡＭ-1)和血管细胞黏附分子1(ＶＣＡＭ-1),促进ＭＭ细胞和基质细胞间的接触,使ＩＬ-6等细胞因子表达增加,并产黏附分子介导的细胞耐药[7]。其它的细胞因子,包括机制细胞衍生因子1α(ＳＤＦ-1α)、ＩＬ-1β、ＩＬ-10、肝细胞生长因子(ＨＧＦ)、巨噬细胞炎性蛋白1α(ＭＩＰ-1α)、ＩＬ-5、ＩＬ-21等,它们通过不同的机制或作用于不同的环节共同促进了ＭＭ的发生与发展。

1.3　骨髓微环境在ＭＭ发病机制中的作用

ＭＭ细胞可通过黏附分子与细胞外基质蛋白,即骨髓基质细胞黏附促进ＩＬ-6的旁分泌,而ＩＬ-6又可进一步促进和维持ＭＭ细胞的增殖和存活。Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ等[8]研究表明,在骨髓基质细胞存在的条件下,人ＭＭ细胞的存活不依赖ＩＬ-6/ｇｐ130/Ｓｔａｔ3信号通路。也已证实ＭＭ中黏附分子的异常表达参与了ＭＭ的发生与发展,其对ＭＭ发病机制的影响可以归纳为两个方面:一是促进骨髓瘤前体细胞的归巢;二是促进骨髓瘤细胞生长因子以及破骨细胞激活因子的产生。ＣＤ44、ＶＬＡ-4、ＶＬＡ-5、淋巴细胞功能相关抗原1(ＬＦＡ-1、ＣＤ11α)、神经细胞黏附分子(ＣＤ56)、ＩＣＭＡ-1、ｓｙｎｄｅｃａｎ-1 (ＣＤ138)、ＭＰＣ-1(ＣＤ11ｂ)等介导ＭＭ细胞的归巢。ＭＭ与基质蛋白结合(如通过ｓｙｎｄｅｃａｎ-1和ＶＬＡ-4分别与Ⅰ型胶原和纤连蛋白作用)以及和基质细胞黏附(ＭＭ细胞表面的ＶＬＡ-4与基质细胞的ＶＣＶＭ-1结合),对ＭＭ细胞的生长起着重要的调节作用。通过黏附,ｓｙｎｄｅｃａｎ-1可促进ＭＭ细胞的生长和生存,诱导基质金属蛋白酶(ＭＭＰ)-1的产生,促进骨的吸收和肿瘤的浸润。ＭＭ细胞和纤连蛋白的黏附可上调ｐ27和其它相关基因表达,介导细胞耐药。ＭＭ和基质细胞的黏附以及ＭＭ细胞本身分泌的ＴＮＦ-α、ＴＧＦ-β、ＶＥＧＦ共同促进了基质细胞ＮＦ-κＢ依赖的ＩＬ-6的转录和分泌[2]。

2　多发性骨髓瘤的治疗进展

目前主要的治疗方法是化疗和自体造血干细胞移植(ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐａｎｔａｔｉｏｎ,ＡＳＣＴ)。20世纪60年代,老年初治病人和一般选用美法仑和泼尼松(ＭＰ方案),总有效率为40～60%,完全缓解率(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｌｉｅｆ,ＣＲ)不到5%,中位生存期30ｍｏ,ＭＰ在常规剂量下毒副反应轻微,但对正常骨髓干细胞的毒性具有累加性,影响ＡＳＣＴ的疗效,因此只在不考虑ＡＳＣＴ的病人中应用,或于干细胞采集后给药。近年来,对于难治性和复发性ＭＭ多采用长春新碱(ＶＣＲ)、阿霉素(ＡＤＭ)和地塞米松(ＤＥＸ)等联合用药(ＶＡＤ方案),方案有效率达50%～80%,ＣＲ为5%～10%,考虑ＶＡＤ中ＡＤＭ及大剂量ＤＥＸ毒副作用明显,有学者采用各种改良方案,例如用聚乙二醇酯质体多柔比星代替ＡＤＭ,减少ＤＥＸ剂量,该方法因治疗方便且毒副作用较少,不影响疗效,已在临床广泛应用[9]。基于对ＭＭ的生物学及肿瘤发生学研究,提出了靶向治疗新方法。靶向治疗主要是针对骨髓微环境中ＭＭ细胞生长和生存的治疗方法,通过药物治疗,改变ＭＭ细胞与骨髓微环境的接触方式,使ＭＭ细胞无法在骨髓中生存而达到治疗ＭＭ的目的。

2.1　沙利度胺(Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ)及其衍生物

2.1.1　沙利度胺于20世纪50年代作为一种镇静剂进入欧洲市场,曾用于减轻孕妇妊娠呕吐,后因致畸作用退出市场,1999年Ｓｉｎｇｈａｌ等首次报道用沙利度胺治疗复发及难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效以来,研究发现沙利度胺主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用:(1)沙利度胺有抗新生血管生成的作用;(2)可调节细胞表面黏附因子及影响其相互间作用,进而改变瘤细胞的生存;(3)可影响瘤细胞和基质细胞的多种细胞因子的分泌及改变其生物活性;(4)作用于Ｔ细胞与ＮＫ细胞,增强宿主对骨髓瘤细胞的免疫杀伤作用。由于沙利度胺的抗肿瘤机制不同于糖皮质激素和化疗药物,所以沙利度胺与化疗药物合用可以增加疗效[10～11]。有关沙利度胺单药治疗ＭＭ的报道增多,但最佳剂量尚未确定,对于某些不能耐受大剂量(>400ｍｇ/ｄ)的病人,采用小剂量治疗亦可取得较好疗效[12]。Ｚｅ-ｍａｎｏｖａ等报道[13]采用50ｍｇ/ｄ仍有相当部分(21%)病人有效,并且对小剂量无反应的ＭＭ病人,增加剂量后仍无反应,而副作用却增加。

2.1.2　沙利度胺衍生物　可用于治疗ＭＭ的沙利度胺衍生物主要分为两类,一是磷酸二酯酶抑制剂,能够抑制肿瘤坏死因子-α(ＴＮＦ-α),对Ｔ细胞没有激活作用,属于选择性细胞因子抑制剂。二是非磷酸二酯酶抑制剂,能够明显激活Ｔ细胞,刺

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内蒙古医学院学报　2010年4月　第32卷　第2期

激ＩＬ-2以及ＩＮＦ-γ,属于免疫调节药物。美国Ｃｅｌｇｅｎｅ公司研发的免疫调节药物来那度胺(Ｌｅｎａ-ｌｉｄｏｍｉｄｅ,Ｒｅｖｉｍｉｄ)激活Ｔ细胞增殖的能力是沙利度胺的2000倍,而刺激ＩＬ-2和ＩＮＦ-γ分泌的能力是沙利度胺的50～100倍,且ＴＮＦ-α的抑制作用更强[14]

。来那度胺还可以克服ＭＭ细胞的耐药,来那度胺可以抑制20%～35%对美法仑、阿霉素和丝裂霉素耐药病人和50%对地塞米松耐药病人ＭＭ细胞的生长,来那度胺还可以增强地塞米松的抗ＭＭ作用。这些结果都提示了来那度胺治疗

耐药ＭＭ的临床前景[15～16]

。2.2　蛋白酶体抑制剂(Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ)

硼替佐米(Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ,ＰＳ-341)是ＦＤＡ于2003ａ批准用于治疗复发性难治性ＭＭ的蛋白酶体抑制剂,该药可以特异性抑制蛋白酶体26Ｓ亚基,减少Ｉ-κＢ降解,抑制ＮＦ-κＢ活性,抑制ＩＬ-6触发的ＭＡＰＫ生长信号,从而抑制ＭＭ细胞的增生,组织ＭＭ细胞与骨髓基质细胞(ＢＭＳＣ)的粘联,诱导其凋亡,避免因ＮＦ-κＢ激活产生的耐药性,对抗ＩＬ-6的保护作用,阻止骨髓血管的新

生,加强ＤＥＸ的疗效[17,18]

。单药硼替佐米治疗初发ＭＭ,缓解率大约为40%,而硼替佐米+美法仑+泼尼松(ＶＭＰ)、硼替佐米+地塞米松(Ｖｅｌ+ＤＥＸ)、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(ＶＴＤ)以及其他以硼替佐米为基础的联合方案获得的缓解率都会显著增高,大约为70%～90%。Ⅲ期临床

研究[19]

:全球、随机、比较ＶＭＰ(ｎ=337)和ＭＰ(ｎ=331)方案,入选病人为初治的有症状ＭＭ病人,且由于年龄(≥65岁)或合并疾病而不适用ＨＤＴ-ＡＳＣＴ方案,二组≥ＰＲ的缓解率分别为71%和35%(ＣＲ率分别为30%和4%),中位缓解时间分别为19.9ｍｏ和13.1ｍｏ,而二者中达到病人的缓解时间分别为24ｍｏ和12.8ｍｏ。ＶＭＰ与ＭＰ方案的毒副作用发生率相似,病人耐受性良好。第二代蛋白酶体抑制剂正在进行临床试验研究,预计其对肿瘤细胞的作用远远高于硼替佐米,而其副作用则低于硼替佐米。2.3　三氧化二砷(Ａｓ2Ｏ3)

20世纪90年代初我国公开在国际上报道了Ａｓ2Ｏ3治疗初发、复发和难治性急性早幼粒细胞白血病(ＡＰＬ)获得成功。对该药的研究发现,Ａｓ2Ｏ3能够通过对信号转导途径的影响引发多种改变而诱导肿瘤细胞凋亡,如激发Ｃａｓｐａｓｅ-9诱导细胞凋亡,能够显著加强淋巴因子激活杀伤细胞(ＬＡＫ)介导的杀伤作用,上调ＣＤ38和ＣＤ54两个

参与细胞相互作用分子的表达,抑制ＩＬ-6和

ＶＥＧＦ产生,从而阻断与基质细胞黏附的肿瘤细胞增殖,通过增强ＤＥＸ的凋亡诱导作用并克服ＩＬ-6

的抗凋亡作用[20～21]

。2.4法尼基转移酶抑制剂(Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｉｎｈｉｂ-ｉｔｏｒｓ,ＦＴＩ)

ＦＴＩ可将法尼基基因转移至Ｒａｓ基因,使Ｒａｓ基因定位于细胞膜上而发挥作用。约有30%～50%的ＭＭ病人存在Ｒａｓ基因的突发激活,ＦＴＩ可阻断Ｒａｓ蛋白修饰活化,研究表明具有抑制肿瘤生长的作用、同时对正常细胞无明显毒性。临床研究结果显示,抑制剂(Ｒ115777)单独治疗已接受过治疗的ＭＭ病人额,64%病情稳定,且药物耐受性好,

不良反应少[22～23]

。2.5　免疫治疗与分子生物学治疗

细胞因子疗法应用重组基因工程技术,使得临床上大量应用细胞因子治疗肿瘤成为可能,而当前应用较广泛的治疗ＭＭ的细胞因子是白介素-2(ＩＬ-2)、α-干扰素(ＩＦＮ-α)和ＩＦＮ-γ。ＩＦＮ-α为多功能的细胞因子,有抗病毒和抗肿瘤细胞增殖活性以及调节人体免疫功能的作用,且有研究表明ＩＦＮ-α对治疗伴有微小残留病的ＭＭ病人更有效,最近已被应用到多发性骨髓瘤的治疗,尤其在诱导缓解后或自体造血干细胞移植后维

持治疗[24]

。ＩＬ-2是宿主抗肿瘤免疫最重要的细胞因子,在细胞因子网络的调节中起关键作用,主要作用有刺激Ｔ细胞增殖分化、诱导产生细胞毒性Ｔ细胞、促进ＮＫ细胞数目增加,刺激Ｂ细胞增殖分化、诱导Ｔ细胞分泌ＩＦＮ-α和ＩＦＮ-γ、产生移植物抗肿瘤效应、激活产生ＬＡＫ细胞,通过ＭＨＣ非限制性方式溶解许多体内、体外的肿瘤细胞[25]。

总之,对ＭＭ的发病机制的研究近几年取得了很大进展,对其更深入的研究不仅对于解释ＭＭ的生物学特性具有重大意义,而且为研究新的以生物学为基础的治疗方法提供思路和方法。靶向与ＭＭ细胞及其赖于生长和生存的骨髓微环境的治疗,如沙利度胺及其类似物、蛋白酶体抑制剂硼替佐米已经揭开了ＭＭ治疗的新篇章,且随着支持治疗的提高如双磷酸盐制剂、促红细胞生成素的应用以及骨固定术和人工椎体植入术的发展也在一定程度上提高了病人生活治疗和预后。我们相信,随着研究的不断深入,对ＭＭ发病机制的认识将会更为全面和彻底,治疗方法也将更为有效和特异,以达到从根本上改善病人预后。

162·ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＮｅｉＭｏｎｇｏｌ　Ａｐｒ.2010　Ｖｏｌ.32　Ｎｏ.2

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(责任编辑:额尔德木图)

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内蒙古医学院学报　2010年4月　第32卷　第2期

多发性骨髓瘤骨病诊疗指南

多发性骨髓瘤骨病诊治指南多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。一、多发性骨髓瘤骨病概述多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。二、多发性骨髓瘤骨病临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。通信作者：马军，Email：mjun@https://www.wendangku.net/doc/c55852244.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.wendangku.net/doc/c55852244.html,

2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗(完整版)

2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版）我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。多发性骨髓瘤首次复发时，

评估要关注以下五点这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。 1评估病史：该共识推荐三联方案病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。

多发性骨髓瘤的诊治进展

多发性骨髓瘤的诊治进展摘要】多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，早年由于诊断技术的落后及患者临床表现不典型导致该病的误诊率及漏诊率居高不下，近年来随着各种新的诊疗技术的开展，多发性骨髓瘤的检出率较前有明显提高，误诊率及漏诊率减少。本文旨在对多发性骨髓瘤临床表现、诊断标准的变迁以及多种综合治疗方法作一综述。【关键词】多发性骨髓瘤；单克隆免疫球蛋白；造血干细胞；移植；硼替佐米；沙利度胺【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）21-0011-03 【Abstract】Multiple myeloma is a kind of malignant plasma cells disease,early because of the lag of diagnostic technique and clinical manifestations of patients with atypical leads to high rate of misdiagnosis and missed diagnosis of the disease,in recent years with the development of the various new diagnostic techniques,the detection rate of multiple myeloma is obviously enhanced compared with the previous,the misdiagnosis rate and missed diagnosis.This paper aimed to multiple myeloma clinical manifestation,diagnostic criteria of change and a variety of comprehensive treatment method. 【Key words】Multiple myeloma;Monoclonal immunoglobulin;Hematopoietic stem cells;Transplant;Bortezomib;Thalidomide MM是恶性克隆性浆细胞疾病，常常伴有单克隆异常免疫球蛋白及其轻链片段（M蛋白）增多，从而引起贫血、骨质损害、肾功能不全以及反复肺部感染等临床症状。MM多发生在50～70岁之间的中老年人，男女比例接近[1]，也是继淋巴瘤后第二常见的血液系统恶性肿瘤，MM占所有恶性肿瘤1%，占血液系统恶性肿瘤10%[2]。目前中国发病率约为1/10万，欧美国家约为4/10万。本病病因及发病机制尚不清楚，可能与感染、电离辐射及遗传因素有关[3]。近年针对骨髓瘤细胞遗传学，分子生物学及骨髓微环境的研究正在日益增多。 1.临床表现 MM的临床症状是由于骨髓瘤细胞骨髓浸润、血或尿中产生M蛋白以及髓外侵犯共同的结果[4]，但这些症状大多数都是非典型的。（1）贫血：贫血是MM 最常见的临床表现。疾病早期可为轻度贫血，晚期几乎所有患者都会出现重度贫血。贫血可能与恶性浆细胞抑制正常造血组织；促红细胞生成素（EPO）分泌减少；多发性骨髓瘤的微环境更适合骨髓瘤细胞的增殖，从而抑制骨髓红系造血等[5]有关。（2）骨痛，骨质疏松，病理性骨折：骨痛部位主要是以腰背部最为常见，早期为轻度，间歇性，随着疾病的发展，疼痛多为剧烈，持续性的，负重，运动，呼吸后加重，休息或治疗后有所缓解。骨髓瘤细胞可引起骨质疏松，骨质含量减少，严重者可在疾病病程中出现病理性骨折，骨折碎片可压迫神经，轻者会有肢体末端麻木、大小便失禁等症状，重者还可出现截瘫[6]。有研究表明MM 的骨病是成骨细胞与破骨细胞活性失衡导致的[7]。（3）感染：反复感染目前也是导致患者死亡主要原因之一，是由于正常多克隆免疫球蛋白分泌减少，MM分泌的单克隆免疫球蛋白增多但缺乏免疫活性导致，感染部位以呼吸道最常见，其次为消化道和泌尿道。（4）肾功能不全：主要原因包括大量游离轻链在肾小管沉积，高血钙及高尿酸血症的尿酸结晶沉积等原因引起肾小管变性、坏死。出现肾功能不全，常常提示疾病已进展到晚期[8]。（5）高钙血症和高尿酸血症：由

2020年多发性骨髓瘤领域治疗进展

2020年多发性骨髓瘤领域治疗进展 2020年是非同寻常的一年，“新冠疫情”来袭，全民都积极参与到了这场战争中，对于一线医务工作者和广大患者来说，也是充满挑战的一年。这一年，在与病毒抗争之际，医务工作者还开展了“隔离病毒，不隔离学术，不隔离患教、医教”的系列活动。岁末年初之际，《肿瘤瞭望》特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，回首一年的历程，介绍我国多发性骨髓瘤现状及诊疗进展。多发性骨髓瘤（MM）是血液肿瘤中常见的恶性克隆性疾病，众所周知，恶性血液淋巴系统疾病主要包括白血病、淋巴瘤、MM、骨髓增生异常综合症（MDS）这四种疾病，约占恶性血液淋巴系统疾病的95%。 MM常发生于老年人，其在全球范围内的发病率约为十万分之六。由于欧美国家老年人口比例更高，故其发病率也略高。2018年的流行病学数据显示，我国MM的发病率约为十万分之三到十万分之二，仍然是排名第三位的淋巴系统恶性肿瘤（前两位：白血病、淋巴瘤）。从发病年龄上看，欧美国家平均发病年龄约为68岁，但我国MM的发病年龄相对较低，平均发病年龄约为56岁。预计2030年，我国60

岁以上老年人口比例约上升至整体人口的四分之一，可能那时我国MM发病率及发病年龄与欧美国家相似。病原因 MM的病因目前还不是很清楚，其发病机制主要是浆细胞恶性增殖造成的免疫球蛋白异常改变。近年来，随着免疫检查点抑制剂、分子靶向药物、CAR-T、化疗等药物的涌现及进展，MM已经逐渐演变为慢性病，管理模式也趋于慢性病全程管理。 MM患者往往因贫血、乏力、骨痛或者其他症状而就诊，十几年前我国MM误诊率较高，约60%～70%的患者被分配到肾内科、骨科或其他科室。为了提高MM的诊断和鉴别诊断能力，20年前我们就组织专家制定了《MM诊断和鉴别诊断及治疗的相关共识和指南》。近年来,随着我国MM诊断和鉴别诊能力的提高，MM误诊率明显下降。髓瘤的治疗及现状近十年来MM治疗进展飞速，第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米的出现，使骨髓瘤进入了靶向治疗时代。既往MM的主要治疗手段仅有化疗和自体干细胞移植。当时中国MM患者平均生存时间约为3年，近年来随着各种治疗技术和药物的创新、进步，以及MDT的发展，MM 的平均生存时间已经延长到8年，在发达国家，患者生存时间可能更长。回顾我国MM的治疗历史，自蛋白酶体抑制剂硼替佐米进入中国以后，抗血管生成的免疫调节剂来那度胺和沙利度胺也在中国大量应用，使MM患者的中位生存期大大延长。当前，VRD方案即硼替佐米、来那度胺和地塞米松的联合方案已成为了我国MM的标准治疗

多发性骨髓瘤的治疗方法有那些

多发性骨髓瘤的治疗方法有那些 *导读：多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），同时伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。…… 多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），同时伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。如不进行治疗，进展期MM患者的中位存活期仅为6个月。常规化疗的有效率为40% ～60%，完全缓解率低于5%，中位存活期不超过3年。约25%的患者能存活5年以上，存活10年的MM不到5%。多发性骨髓瘤的治疗方法有：一、化疗： 1、诱导治疗：美国国家综合癌症网络协会（NCCN）治疗指南推荐有美发仑与泼尼松（MP）方案、长春新碱联合阿霉素和地塞米松（VAD）方案、大剂量地塞米松、沙利度胺与地塞米松以及脂质体阿霉素联合长春新碱和地塞米松的DVD方案。应注意准备做自体造血干细胞移植的患者在采集前避免使用烷化剂。MP方案的有效率为60%，总生存期24～36个月。如患者年龄小于50岁，大剂量化（放）疗+干细胞移植可能是最佳选择，以VAD诱导，

继之作大剂量化疗和干细胞移植。如患者年龄在50～70岁，根据具体情况，争取大剂量化疗。 2、维持治疗：化疗一般持续到达最大反应后2个疗程，继续治疗并不能延长平台期。随后的治疗须根据年龄、一般状况和患者本人意愿选择。包括：观察、维持治疗，自体干细胞移植，异体造血干细胞移植。二、造血干细胞移植： 1、自体造血干细胞移植（ASCT）：ASCT的对象包括初始治疗有效或达平台期的患者；补救化疗有效或达平台期的患者作为临床试验的一部分可行移植。计划在疾病进展时移植的患者可在达到最大治疗效果时提前采集造血干细胞以备用。 2、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT可用于有人类白细胞抗原（HLA）相合供者的年轻MM患者。一般适用于下列情况：初治有效，作为临床试验中的一部分进行；复发后补救治疗有效，作为临床试验的一部分；自体移植后复发的患者。三、新型生物靶向性药物：新型生物靶向性药物有双磷酸盐类药物、反应停及其类似物、蛋白酶体抑制剂（万珂）、三氧化二砷以及血管生长因子抑制剂等。

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版）摘要多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。临床表现

MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目（表1[3]）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。二、诊断标准综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）

多发性骨髓瘤的_护理

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛，骨骼变形，病理骨折，贫血，出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害，高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下：一、感染由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。二、骨髓瘤骨病骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极影响患者的生存质量。也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。三、骨髓瘤肾病肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。

【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)

【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订) 作者：中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即'CRAB'症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准]，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。三、

分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。四、分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]进行分期(表4，表5)。鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中[7,8]。 MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中， Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主

多发性骨髓瘤住院诊疗规范

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多发性骨髓瘤患者住院管理规范 1．病史［A,I］注意骨痛、骨折出血、高钙血症、贫血、肾功能损害、感染、高粘滞综合征和髓外浆细胞瘤浸润、淀粉样变性的表现。化学物质(如苯、二甲苯等)、放射性物质接触史,病毒感染史,家族史(包括B淋巴细胞增殖性疾病） 2．体征 [Ａ,I] 生命体征：体温,脉搏，呼吸，血压骨骼症状：累及骨骼的局部压痛、骨骼局部肿块（浆细胞瘤）,病理性骨折,可合并截瘫出现神经及肌肉症状体征。感染:好发于呼吸道和皮肤、粘膜交界处,如肺部感染，牙龈炎，扁桃体炎、肛周炎和肛周脓肿（骨髓瘤患者由于免疫功能低下可以在没有症状患者中出现肺部特殊菌感染）。髓外浸润可出现胸腔积液。贫血：皮肤粘膜苍白。重度贫血患者伴有心率增快、二尖瓣收缩期出现功能性杂音。出血:较少见。合并血小板减少以及凝血因子异常的患者可出现出血,以粘膜出血多见。出现高粘滞患者眼底出血可与血小板水平不相符。合并淀粉样变性患者出血与血小板水平不相符，在皮肤出现特征性紫癜。肾功能损害:出现双下肢水肿，颜面水肿。淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等。周围神经损伤：出现感觉减退，针刺或麻木。 3．辅助检查血常规及白细胞分类[A,I]：最多见的是正细胞正色素性贫血,晚期患者出现血小板的下降,合并浆细胞白血病患者分类检查可见幼稚浆细胞在20%以上。

ABO及Rh血型，乙肝2,抗ＨCV,抗HIV,梅毒抗体[Ａ,I]:完善输血前准备，在骨髓瘤患者容易出现自身免疫性溶血性贫血,应常规筛查抗人球蛋白试验(Coomb’ｓ试验）生化肝肾功能及白蛋白、乳酸脱氢酶、血钙、血磷、尿酸,血及尿免疫球蛋白定量检查、血及尿单克隆免疫球蛋白免疫固定电泳（M蛋白鉴定,在单纯轻链型患者加作IｇD、IgE的免疫固定电泳)、β2微球蛋白、C反应蛋白、血钾、钠、钙、磷等离子,骨代谢、DIC全套,胸片,心电图，腹部B超［A,I]:全面评估患者状态,进行分型以及分期，准备下一步化疗自身抗体筛查［Ａ,I] 骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学（包括G显带以及间期原位荧光杂交）和分子学检查[A,Ｉ],进一步明确骨髓瘤诊断和分型，并进行预后判断。合并骨髓纤维化以及穿刺涂片无法确诊的患者可行骨髓活检。骨骼检查[A,I]：包括头颅、骨盆、腰椎、胸椎的平片检查。有髓外浆细胞瘤者可在相应部位进行ＭRＩ检查。 4．诊断与鉴别诊断参照20０8年中国多发性骨髓瘤诊治指南进行诊断及分型（一）诊断骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI) 血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值０．25mmol/Ｌ[1mg/dL］以上或>2.8 mmol/L［11.5mｇ/ｄL］肾功能损害血肌酐>176．8μmｏｌ/L[２ mg/dL] 贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值2 ０ｇ/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次/年) 1、诊断标准主要标准: ①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%,常伴有形态改变。

多发性骨髓瘤的诊断标准

多发性骨髓瘤的诊断标准 1、骨髓中浆细胞大于15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。 2、血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG大于35g/L；IgA大于20g/L；IgM大于15g/L；IgD大于2g/L；IgE大于2g/L；尿中单克隆免疫球蛋白（本周蛋白）大于1g/24h. 3、广泛骨质疏松和/或溶骨病变。符合第1和第2项即可诊断MM.符合上述所有三项者为进展性MM.诊断IgM型MM 时，要求符合上述所有三项并有其他MM相关临床表现。符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应注意除外骨髓转移癌，若有可能，应进一步鉴别属不合成亚型抑或合成而不分泌亚型。（1）多发性骨髓瘤的诊断需具备下列1项重要指标和1项次要指标，或者具备下列三项次要指标，但其中必须包含第1项和第2项次要指标，而且患者应有，的相关临床表现。（2）多发性骨髓瘤主要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：>30% 2）活检证实为浆细胞瘤。 3） M成分：血清IgG>35% g/L,IgA>20%g/L;尿本周蛋白>1g/24h. （3）多发性骨髓瘤次要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：10%--30% 2）M成分中存在但水平低于主要诊断指标。 3）有溶骨性病变。 4）正常免疫球蛋白减少（正常<50%）；IgG<6g/L;IgA<1g/L;IgM<0.5g/L. 多发性骨髓瘤化疗方案多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM），是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征。化疗不能治愈MM，也不能阻止意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）、孤立性浆细胞瘤的转化与发展，I期MM不能从早期治疗中获益，而长期化疗增加继发性白血病、MDS的发生率，还可导致免疫低下、脏器功能损害，因此当骨髓瘤进展至II期以上才进行化疗为基础的系统性治疗。系统治疗的目的是降低肿瘤负荷、缓解症状、达到稳定的平台期，方法多采用常规剂量化疗，配合双磷酸盐艸物。也可以选择大剂量化疗(HDT)±ASCT，此外，值得

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订) 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。一、临床表现 MM常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即"CRAB"症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病，具体指标详见诊断标准），以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。二、诊断标准、分型、分期（一）检测项目（表1）

对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成必需项目的检测[1]，有条件者可进行对诊断病情及判断预后具有重要价值的项目检测。（二）诊断标准综合参考WHO、美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南，诊断有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）和无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的标准见表2和表3。

（三）分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。每一种又可以根据轻链类型分为κ型和λ型。（四）分期按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系和国际分期体系（ISS）进行分期（表4，表5）

三、鉴别诊断 MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症（WM）、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细

胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征、反应性浆细胞增多症（RP）、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤（PBL）等。四、MM的预后判断 MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，这使得其疗效及预后方面差异极大。预后因素主要可以归为宿主因素和肿瘤特征两个大类，单一因素通常并不足以决定预后，需要多因素联合应用对患者进行分期和危险分层，尚有许多在探索中的其他预后因素。 MM预后分期各体系中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷；ISS主要用于判断预后；R-ISS是新修订的用于预后判断的分期系统，其中细胞遗传学以及乳酸脱氢酶是独立于ISS之外的预后因素，因此R-ISS具有更好的预后判断能力，对MM患者的预后区分更加清晰有效。此外，Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗（Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy，mSMART）分层系统也较为广泛使用，它是Mayo诊所最初在2007年提出，以细胞遗传学检测为基础，希望有助于治疗方式的选择，目前已更新至2013版（表6）。2014年IMWG共识中联合应用ISS和荧光原位杂交（FISH）结果对患者进行危险分层（表7）

多发性骨髓瘤发病机制及其与MIP―1α关系的研究进展

多发性骨髓瘤发病机制及其与MIP―1α关系的研究进展多发性骨髓瘤（MM）是一种来源于B细胞系常见的恶性血液疾病，在所有肿瘤中的发病率为1%，在血液肿瘤中占10%[1]。其特征是异常浆细胞在骨髓内恶性增殖，使人体发生骨髓功能衰竭和溶骨性破坏，还能生产出大量单克隆免疫球蛋白，出现本周蛋白尿，引起肾损害、免疫异常、出血、贫血、骨痛等症[2]。而多数MM患者都伴有高钙血症、骨质疏松、病理性骨折等病变，即多发性骨髓瘤骨病（MBD）。机体内骨骼系统是由破骨细胞（OC）和成骨细胞（OG）相互作用达到动态平衡维持的。成骨细胞、破骨细胞、MM细胞等可表达并分泌出成骨细胞抑制因子和破骨细胞活化因子，它们共同作用促使MBD发生。巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α不但具有活化破骨细胞功能，同时还能抑制成骨细胞。本文将对MBD的发病机制及其与MIP-1α的关系研究进展作一综述。 1 多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发病机制破骨细胞溶解吸收衰老的骨质，成骨细胞介导新骨的生成，这一过程形成了骨组织的新陈代谢。MBD是体内骨组织

新陈代谢障碍，骨溶解吸收增加，生成障碍所引发的病症。 1.1 骨破坏亢进 1.1.1 细胞核因子κB受体激活因子（RANK）/配基（RANKL）系统RANK主要表达在成熟破骨细胞和其前体细胞表面。RANKL是其唯一配对的受体，主要由OB、骨髓基质细胞、激活的T细胞等产生，是肿瘤坏死因子超家族成员之一。RANKL是破骨细胞刺激因子，并作用于成熟的破骨细胞。RANK和RANKL结合，破骨细胞表面的RANK活化，使破骨细胞的分化明显增快，OC激活增强，抑制凋亡作用增加，从而导致OC数量明显增多，功能增强。MM细胞机能由直接与骨髓基质细胞接触，诱导产生RANKL，也可以由MM细胞自身产生RANKL。实验研究证实：正常人骨髓浆细胞不表达RANKL或表达很弱，而MM患者RANKL的表达则很容易检测到。即常人的RANKL表达远远低于MM患者.而溶骨破坏程度与RANKL表达呈正相关关系。 1.1.2 保骨素（OPG） OPG由破骨细胞分泌，能够拮抗RANKL，通过阻止破骨细胞发育，阻止骨溶解吸收，起到保护骨组织的作用。MM 细胞能够大量产生syndecan-1分子，通过OPG肝素结合区，使OPG进入浆细胞，被溶酶体降解；还能直接作用于基质细胞，抑制OPG的产生。通过实验证明小鼠OPG的表达过度会引起成熟OC减少和严重骨硬化。相反，OPG不表达将引

[IMWG2014]新诊断多发性骨髓瘤诊治进展

[IMWG2014]新诊断多发性骨髓瘤诊治进展白血病：淋巴瘤2014-09-01发表评论分享 2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG)高峰论坛于2014年6月10日至11日在意大利米兰召开，来自世界各国的80余名知名专家齐聚一堂，讨论多发性骨髓瘤（MM)相关问题，现就新诊断MM治疗讨论意见作一介绍。2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG)高峰论坛于2014年6月10日至11日在意大利米兰召开，来自世界各国的80余名知名专家齐聚一堂，讨论多发性骨髓瘤（MM)相关问题，现就新诊断MM治疗讨论意见作一介绍。 1、无症状性骨髓瘤无症状性骨髓瘤（aMM)又称为冒烟性骨髓瘤（SMM)。由于不同的机构[世界卫生组织（WHO)、美国国家综合癌症网络(NCCN )、欧洲骨髓瘤网络（EMN)及IMWG]对MM定义的标准不同，给临床诊断造成困难，所以本次会议对SMM的诊断标准进行了修订，新标准定义为:IgG或IgA 30 g/L或24h尿轻链≥500mg，和（或）骨髓克隆性浆细胞≥10%，无相关的组织/器官损害。从新标准可以看出2点：（1)明确将IgA定义为30 g/L，而不是其他标准定义的20g/L或10g/L; (2)尿轻链的限制更严格了（以前的标准普遍定义为1000 mg/24 h 尿），是由于长期大量的轻链存在会造成继发的组织、器官损（比如淀粉样变性、轻链沉积病)，而这些损害往往很难恢复，所以为了提高关于轻链对组织/器官损害的认识，降低了MM 的标准。本次会议对浆细胞瘤伴少量M蛋白，和（或）骨髓存在少量克隆性浆细胞（低于上述标准）如何诊断没有达成共识。对于此种情况，要诊断为MM—定要慎重。由于SMM可能是一种进展非常缓慢的惰性疾病，临床上并不需要治疗。但是本病有进展为症状性MM的风险，5年进展的概率为50%。这意味着5年仍有近50%患者疾病稳定，不需要治疗。但是高危SMM2年进展的概率为50%，因此有必要识别出高危的SMM 患者。美国MayoClinic建议的危险分层标准为骨髓克隆性浆细胞（BMPC)≥10%、M蛋白≥3g/dl 和血清游离轻链（FLC)比<0.125或>8，有上述1至3个条件，5年进展为症状性MM的概率分别为25%、51%和76%。PETHEMA研究组根据异常浆细胞占总浆细胞百分比≥95 % 及免疫麻痹（正常免疫球蛋白下降!25 %)，而西班牙学者将BMPC≥10%及M 蛋白：IgG!3g/dl，IgA!2g/dl，尿本周蛋白>1g/24 h作为标准，有上述两因素中0、1及2个，5年进展为症状性MM的概率分别为4%、46%和72%。

多发性骨髓瘤维持治疗的最新进展

文章编号（Article ID）：1009－2137（2015）01－0250－05·综述·多发性骨髓瘤维持治疗的最新进展庄韵，沈群* 南京中医药大学第一临床医学院，江苏省中医院血液科，江苏南京210029 摘要多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种不可治愈的疾病，标准剂量化疗或大剂量化疗后行自体造血干细胞移植能诱导MM缓解，但存在复发的可能，因此对骨髓瘤的治疗以有效提高无复发或进展生存为终极目标。近几年来维持治疗在延长MM患者无进展生存率（progression free survival，PFS）和提高患者生活质量（Quality of Life，QoL）等方面取得了实质性进展的应用，尤其是沙利度胺、来那度胺以及硼替佐米的应用。本文综述MM维持治疗临床研究的成果。关键词多发性骨髓瘤；维持治疗；沙利度胺；来那度胺；硼替佐米中图分类号Ｒ733．3文献标识码A doi：10．7534/j．issn．1009-2137．2015．01．047 Latest Advances on the Maintenance Therapy of Multiple Myeloma ———Ｒeview ZHUANG Yun，SHEN Qun* Department of Hematoloy，Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，The First Clinical Medical College of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing210029，Jiangsu Province，China *Corresponding author：SHEN Qun，Professor，Tutor of Doctorial Postgraduate．E-mail：shenq@medmail．com．cn Abstract M ultiple myeloma（M M）is an uncurable disease．Chemotherapy w ith standard dose or autologous stem cell transplantation（auto-HSCT）after chemotherapy w ith high dose is able to induce remission，but relapse still exists．For this reason the ultimate goal of M M treatment is to improve relapse free survival（ＲFS）and progression free survival （PFS）efficiently．Ｒecently，maintenance therapy made substantial progress in improving progression-free survival and overall survival（OS）of patients w ith multiple myeloma，especially thalidomide，lenalidomide and bortezomib used in clinic．Here，the latest advances of clinical researches on maintenance therapy of M M are summarized briefly in this review． Key words multiple myeloma（M M）；maintenance therapy；thalidomide；lenalidomide；bortezomib J Exp Hematol2015；（1）：250－254 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种不可治愈的恶性浆细胞疾病。近几年沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物应用新概念使MM患者的缓解率有了很大提高，但微小残留病灶（MＲD）所致的复发仍不可避免。有研究显示一线治疗后疗效持续时间越长生存期越长［1］，因此维持治疗已成为提高MM临床疗效的重要手段之一。MM的维持治疗是指疾病缓解或稳定后，或疾病控制到最佳状态时采用长期性药物治疗，通过强化抑制骨髓瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等途径进一步清除MＲD，有望延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。干扰素和糖皮质激素在保持MM患者长期生存的作用方面不明确，大多学者不推荐作为一线维持治疗［2－3］，而是采用包括沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等单药或联合的治疗方案。本文重点综述了近年来MM维持治疗的最新临床研究进展。沙利度胺沙利度胺对于初诊和复发难治性多发性骨髓瘤（re-fractory and/or relapsed multiple myeloma，ＲＲMM）患者都有显著疗效，其抗骨髓瘤的机制主要包括调节免疫、抗血管新生、抑制细胞因子以及促进骨髓瘤细胞凋亡等，同时具有调节骨髓微环境的作用。在初次治疗后沙利度胺可用作维持治疗持续抑制骨髓瘤克隆，减少MＲD，从而延长患者的PFS，提高生活质量。此外，沙利度胺的作用还与CＲBN（cereblon）的表达有关［4］，HOVON-65/GMMG-HD4试验证实沙利基金项目：国家自然科学基金（81274139） *通讯作者：沈群，教授，博士生导师．E-mail：shenq@medmail．com．cn 2014－03－23收稿；2014－04－14接受 · 052 ·中国实验血液学杂志Journal of Experimental Hematology2015；23（1）：250－254